新藥研發(fā)在腫瘤治療中的應(yīng)用腫瘤治療正迎來新藥研發(fā)的革命性時(shí)代。創(chuàng)新藥物正改變患者生存質(zhì)量和預(yù)后。本報(bào)告將探討腫瘤新藥研發(fā)的現(xiàn)狀、趨勢及未來發(fā)展方向。作者：腫瘤治療的現(xiàn)狀1890萬新發(fā)病例全球每年新增癌癥病例數(shù)量960萬死亡病例癌癥導(dǎo)致的年度死亡人數(shù)35%五年生存率部分晚期腫瘤五年生存率低于35%全球癌癥發(fā)病率持續(xù)攀升。傳統(tǒng)治療方法效果有限，副作用明顯。新藥研發(fā)為患者帶來更多希望，成為改變腫瘤治療格局的關(guān)鍵。腫瘤新藥研發(fā)的趨勢腫瘤藥物心血管藥物神經(jīng)系統(tǒng)藥物自身免疫藥物抗感染藥物其他藥物腫瘤領(lǐng)域占全球創(chuàng)新藥研發(fā)的40%。中國腫瘤新藥研發(fā)占比達(dá)39%。研發(fā)投入持續(xù)增加，預(yù)計(jì)到2025年超過2000億美元。腫瘤新藥研發(fā)的主要方向靶向治療針對(duì)特定分子靶點(diǎn)設(shè)計(jì)的藥物，精準(zhǔn)攻擊腫瘤細(xì)胞免疫治療激活人體免疫系統(tǒng)，識(shí)別并攻擊腫瘤細(xì)胞抗體偶聯(lián)藥物將抗體與細(xì)胞毒性藥物結(jié)合，精準(zhǔn)遞送至腫瘤部位基因和細(xì)胞療法修改基因或細(xì)胞，增強(qiáng)其抗腫瘤能力腫瘤新藥研發(fā)正朝著更精準(zhǔn)、更個(gè)體化的方向發(fā)展。多種創(chuàng)新療法協(xié)同推進(jìn)。靶向治療的breakthrough：以HER2為例11998年曲妥珠單抗(赫賽汀)獲批，首個(gè)HER2靶向藥物22013年帕妥珠單抗(帕捷特)和T-DM1(凱特瑞)獲批32020年T-DXd(安維汀)獲批，療效顯著提升42023年多款新型HER2靶向藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)HER2是乳腺癌重要靶點(diǎn)。靶向藥物顯著改善患者生存期。HER2陽性患者5年生存率從68%提高至90%以上。免疫治療的革命：PD-1/PD-L1抑制劑解除免疫抑制阻斷PD-1/PD-L1通路，重新激活T細(xì)胞對(duì)腫瘤的殺傷能力廣譜抗腫瘤活性對(duì)多種實(shí)體瘤和血液腫瘤均顯示臨床獲益聯(lián)合治療潛力與化療、靶向治療、放療等聯(lián)合使用，效果協(xié)同增強(qiáng)替雷利珠單抗等國產(chǎn)PD-1抑制劑價(jià)格更親民。免疫治療已覆蓋20多種腫瘤類型。部分患者可獲得長期持久的臨床獲益。抗體偶聯(lián)藥物（ADC）的崛起抗體識(shí)別特異性結(jié)合腫瘤表面抗原藥物遞送將細(xì)胞毒性藥物精準(zhǔn)送達(dá)腫瘤細(xì)胞內(nèi)化釋放在腫瘤細(xì)胞內(nèi)釋放藥物殺傷腫瘤強(qiáng)效殺死腫瘤細(xì)胞ADC藥物結(jié)合了抗體的靶向性和細(xì)胞毒性藥物的強(qiáng)效殺傷力。T-DXd在HER2低表達(dá)乳腺癌中展現(xiàn)突破性療效?；蚝图?xì)胞療法的前沿進(jìn)展CAR-T細(xì)胞療法將患者T細(xì)胞基因工程化，使其識(shí)別并攻擊腫瘤細(xì)胞。已在血液腫瘤中取得顯著效果。復(fù)發(fā)/難治性B細(xì)胞白血病完全緩解率可達(dá)90%。mRNA疫苗通過mRNA指導(dǎo)身體產(chǎn)生腫瘤抗原，激發(fā)免疫反應(yīng)。新冠疫苗成功為腫瘤疫苗提供了技術(shù)支持。黑色素瘤mRNA疫苗已進(jìn)入臨床三期。CRISPR基因編輯精準(zhǔn)編輯基因，增強(qiáng)免疫細(xì)胞功能或直接修復(fù)癌基因。首個(gè)CRISPR療法已獲FDA批準(zhǔn)?？蓪?shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤免疫微環(huán)境的精準(zhǔn)調(diào)控。熱門靶點(diǎn)概覽經(jīng)典靶點(diǎn)HER2-乳腺癌、胃癌EGFR-肺癌、結(jié)直腸癌PD-1/PD-L1-多種實(shí)體瘤CD19-血液腫瘤新興靶點(diǎn)TROP2-多種上皮來源腫瘤CD47-"別吃我"信號(hào)CLDN18.2-胃癌TIGIT-免疫檢查點(diǎn)靶點(diǎn)選擇策略腫瘤特異性表達(dá)關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)通路生物標(biāo)志物可測量安全窗口廣靶點(diǎn)選擇是新藥研發(fā)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。優(yōu)質(zhì)靶點(diǎn)需特異性高且在腫瘤中表達(dá)豐富。案例分析：奧希替尼的成功之路靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)針對(duì)EGFRT790M耐藥突變?cè)O(shè)計(jì)分子優(yōu)化高選擇性、強(qiáng)穿透血腦屏障臨床驗(yàn)證ORR71%，顯著延長PFS快速獲批2.5年從臨床到獲批上市奧希替尼已成為EGFR突變肺癌一線標(biāo)準(zhǔn)治療。中位無進(jìn)展生存期達(dá)18.9個(gè)月。大腦轉(zhuǎn)移患者也有良好療效，顯著改善生存質(zhì)量。案例分析：帕博利珠單抗的廣泛應(yīng)用帕博利珠單抗已獲批用于20多種適應(yīng)癥。成為首個(gè)獲批TMB高腫瘤泛癌種適應(yīng)癥的免疫治療藥物。聯(lián)合化療可提高多種腫瘤患者的生存獲益。顯著改變了腫瘤治療格局。新藥研發(fā)中的創(chuàng)新技術(shù)人工智能預(yù)測分子活性，發(fā)現(xiàn)新靶點(diǎn)，優(yōu)化化合物結(jié)構(gòu)高通量篩選同時(shí)評(píng)估數(shù)萬個(gè)化合物，加速先導(dǎo)物的發(fā)現(xiàn)計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)基于靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)，優(yōu)化藥物分子，提高特異性蛋白質(zhì)組學(xué)全面分析蛋白質(zhì)變化，發(fā)現(xiàn)新靶點(diǎn)和生物標(biāo)志物AI藥物設(shè)計(jì)已幫助發(fā)現(xiàn)多個(gè)臨床候選藥物。高通量篩選技術(shù)效率提高100倍。精準(zhǔn)醫(yī)療在腫瘤新藥研發(fā)中的作用個(gè)體化治療方案基于患者特異分子特征制定治療策略生物標(biāo)志物篩選預(yù)測藥物反應(yīng)，指導(dǎo)臨床決策3基因組測序全面分析腫瘤基因變異精準(zhǔn)醫(yī)療助力腫瘤患者找到最適合的治療方案。伴隨診斷技術(shù)快速發(fā)展。NGS技術(shù)已能在臨床上檢測500多個(gè)基因變異。臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的創(chuàng)新1適應(yīng)性設(shè)計(jì)根據(jù)中期結(jié)果實(shí)時(shí)調(diào)整試驗(yàn)方案，提高試驗(yàn)效率2籃子試驗(yàn)基于分子靶點(diǎn)而非腫瘤類型，一種藥物治療多種癌癥3傘形試驗(yàn)針對(duì)一種癌癥類型，根據(jù)分子分型使用不同藥物4真實(shí)世界研究收集臨床實(shí)踐中的數(shù)據(jù)，補(bǔ)充隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的證據(jù)創(chuàng)新試驗(yàn)設(shè)計(jì)大幅縮短藥物研發(fā)周期。幫助更多患者更早獲得創(chuàng)新藥物。模型引導(dǎo)的藥物開發(fā)（MIDD）數(shù)據(jù)生成臨床前和早期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)收集模型構(gòu)建建立PK/PD和疾病進(jìn)展模型模擬分析預(yù)測不同劑量和給藥方案的效果決策優(yōu)化確定最佳劑量和試驗(yàn)設(shè)計(jì)MIDD通過模型模擬預(yù)測藥物在人體內(nèi)的表現(xiàn)。減少臨床試驗(yàn)失敗率。某公司應(yīng)用MIDD將研發(fā)周期縮短2年，節(jié)省3000萬美元。多學(xué)科合作的重要性基礎(chǔ)與臨床結(jié)合基礎(chǔ)研究人員與臨床醫(yī)生緊密合作，加速研究成果轉(zhuǎn)化。促進(jìn)臨床問題驅(qū)動(dòng)的研究方向。產(chǎn)學(xué)研合作企業(yè)提供資源，學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)貢獻(xiàn)創(chuàng)新理念。共同推動(dòng)科研成果產(chǎn)業(yè)化。國際合作跨國合作克服單一機(jī)構(gòu)的局限性。整合全球資源，加速創(chuàng)新藥物研發(fā)進(jìn)程。新藥研發(fā)面臨的挑戰(zhàn)26億美元平均研發(fā)成本一款新藥從研發(fā)到上市的平均投入10-15年研發(fā)周期新藥開發(fā)的平均時(shí)間7.9%成功率從臨床一期到最終獲批的成功概率腫瘤新藥研發(fā)面臨巨大挑戰(zhàn)。耐藥性問題尤其突出。需創(chuàng)新研發(fā)模式，降低成本，提高成功率。藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)考量創(chuàng)新藥物定價(jià)高昂，患者負(fù)擔(dān)重。醫(yī)保準(zhǔn)入談判降價(jià)幅度可達(dá)70%以上。降低患者用藥負(fù)擔(dān)成為行業(yè)共識(shí)。監(jiān)管環(huán)境的變化加速審批通道優(yōu)先審評(píng)審批、突破性療法認(rèn)定、附條件批準(zhǔn)等機(jī)制加速創(chuàng)新藥物上市。近年來審批時(shí)間縮短50%以上。為未被滿足的臨床需求提供及時(shí)解決方案。全球監(jiān)管協(xié)調(diào)ICH框架下全球藥品監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)逐步統(tǒng)一。藥品研發(fā)全球同步開展成為趨勢。中國藥監(jiān)局已成為ICH管理委員會(huì)成員，接軌國際標(biāo)準(zhǔn)。中國腫瘤新藥研發(fā)的特點(diǎn)本土創(chuàng)新藥企崛起信達(dá)生物、百濟(jì)神州、恒瑞醫(yī)藥等企業(yè)成為新藥研發(fā)主力軍重點(diǎn)布局領(lǐng)域肺癌、肝癌、胃癌等高發(fā)腫瘤成為研發(fā)重點(diǎn)me-better策略在已驗(yàn)證靶點(diǎn)上開發(fā)具有差異化優(yōu)勢的藥物國際化布局中國藥企積極開展全球臨床試驗(yàn)，尋求海外市場準(zhǔn)入中國創(chuàng)新藥企業(yè)數(shù)量從2015年的不足300家增長至現(xiàn)在的上千家。未來展望：聯(lián)合治療策略免疫+靶向PD-1抑制劑聯(lián)合TKI，協(xié)同增效免疫+化療化療增強(qiáng)腫瘤免疫原性，提高免疫治療效果雙免疫聯(lián)合PD-1抑制劑聯(lián)合CTLA-4抑制劑，多點(diǎn)攻擊三聯(lián)療法免疫+靶向+化療，全方位抗腫瘤聯(lián)合治療是克服單藥耐藥性的重要策略。協(xié)同效應(yīng)可顯著提高治療效果。未來展望：新型給藥技術(shù)納米給藥系統(tǒng)提高藥物穩(wěn)定性和腫瘤靶向性，減少系統(tǒng)毒性靶向遞送技術(shù)利用腫瘤微環(huán)境特點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)藥物在腫瘤部位的選擇性釋放長效制劑延長藥物體內(nèi)半衰期，減少給藥頻次，提高患者依從性新型給藥技術(shù)可提高藥物治療窗口，減輕不良反應(yīng)。脂質(zhì)體包裹化療藥可降低心臟毒性。可控緩釋技術(shù)實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)時(shí)空釋藥。未來展望：腫瘤微環(huán)境的調(diào)控免疫抑制微環(huán)境腫瘤微環(huán)境常呈現(xiàn)免疫抑制狀態(tài)，含有調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、髓系源性抑制細(xì)胞等。低氧、酸性環(huán)境抑制免疫細(xì)胞功能。靶向這些因素可恢復(fù)抗腫瘤免疫反應(yīng)。微環(huán)境靶向策略IDO抑制劑、A2AR拮抗劑等藥物靶向免疫抑制因子。血管正?；呗愿纳扑幬镞f送。CAF靶向藥物破壞腫瘤基質(zhì)屏障，提高藥物滲透性。未來展望：液體活檢技術(shù)ctDNA檢測監(jiān)測腫瘤負(fù)荷變化和耐藥突變出現(xiàn)1CTC分析分析循環(huán)腫瘤細(xì)胞特性外泌體研究含有腫瘤特異性蛋白和RNA治療監(jiān)測實(shí)時(shí)評(píng)估治療效果和耐藥風(fēng)險(xiǎn)液體活檢實(shí)現(xiàn)無創(chuàng)、實(shí)時(shí)監(jiān)測腫瘤動(dòng)態(tài)變化?？稍缙诎l(fā)現(xiàn)微小殘留病灶。輔助精準(zhǔn)用藥決策，調(diào)整治療方案。未來展望：腫瘤代謝研究代謝重編程從有氧呼吸轉(zhuǎn)向糖酵解谷氨酰胺依賴性增加脂質(zhì)代謝異常氨基酸代謝變化代謝靶點(diǎn)LDHA-糖酵解關(guān)鍵酶GLS-谷氨酰胺酶IDH-異檸檬酸脫氫酶ACLY-ATP檸檬酸裂解酶臨床進(jìn)展IDH抑制劑已獲批用于白血病GLS抑制劑在臨床試驗(yàn)中代謝藥物聯(lián)合免疫治療代謝標(biāo)志物指導(dǎo)用藥腫瘤代謝研究為新藥研發(fā)提供新靶點(diǎn)。代謝抑制劑在多種腫瘤中顯示前景。倫理考量臨床試驗(yàn)平衡新藥風(fēng)險(xiǎn)與患者獲益，保障知情同意，特別關(guān)注弱勢群體基因編輯CRISPR等技術(shù)倫理邊界討論，防止非醫(yī)療目的應(yīng)用患者隱私基因組數(shù)據(jù)保護(hù)，避免基因歧視，尊重患者數(shù)據(jù)所有權(quán)全球公平確保創(chuàng)新藥物惠及發(fā)展中國家患者，降低全球癌癥治療不平等倫理考量是新藥研發(fā)中不可或缺的環(huán)節(jié)。需在創(chuàng)新與安全間尋求平衡。數(shù)據(jù)共享與開放創(chuàng)新大數(shù)據(jù)平臺(tái)大規(guī)模癌癥基因組學(xué)數(shù)據(jù)庫如TCGA、ICGC為研究者提供寶貴資源。整合臨床、基因組與蛋白組數(shù)據(jù)。開放式創(chuàng)新藥企與學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)建立預(yù)競爭性合作關(guān)系。共享早期研究成果，加速科研轉(zhuǎn)化。知識(shí)產(chǎn)權(quán)平衡平衡知識(shí)共享與專利保護(hù)。創(chuàng)新激勵(lì)機(jī)制確保持續(xù)投入新藥研發(fā)。人才培養(yǎng)與生態(tài)系統(tǒng)建設(shè)創(chuàng)新生態(tài)系統(tǒng)完善的創(chuàng)新藥物研發(fā)環(huán)境產(chǎn)學(xué)研協(xié)同打通基礎(chǔ)研究與產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化通道跨學(xué)科人才培養(yǎng)醫(yī)學(xué)、生物學(xué)、數(shù)據(jù)科學(xué)等多領(lǐng)域交叉人才是腫瘤新藥研發(fā)的核心資源?？鐚W(xué)科人才尤為稀缺和重要。建立完善的生物醫(yī)藥創(chuàng)新生態(tài)系統(tǒng)至關(guān)重要?？偨Y(jié)：腫瘤新藥研發(fā)的關(guān)鍵成功因素創(chuàng)新靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)并驗(yàn)證具有臨床價(jià)值的新靶點(diǎn)多學(xué)科協(xié)作整合生物學(xué)、化學(xué)、醫(yī)學(xué)、AI等領(lǐng)域?qū)I(yè)知識(shí)技術(shù)平臺(tái)建立高效的篩選、優(yōu)化和評(píng)價(jià)平臺(tái)臨床需求導(dǎo)向從未滿足的臨床需求出發(fā)