遺傳性腎病醫(yī)學(xué)生文獻(xiàn)學(xué)習(xí)常染色體顯性遺傳性多囊腎病autosomaldominantpolycystickidneydisease，ADPKDAlport綜合征01-02-目錄｜ContentsAlportsyndrome，AS01常染色體顯性遺傳性多囊腎病常染色體顯性遺傳性多囊腎病概述常染色體顯性遺傳性多囊腎?。╝utosomaldominantpolycystickidneydisease，ADPKD）是最常見(jiàn)的單基因遺傳性腎病，患病率為1/1000～1/400，以雙腎廣泛囊腫形成并進(jìn)行性增大為主要表現(xiàn)，最終導(dǎo)致腎衰竭。ADPKD是一種系統(tǒng)性疾病，除腎臟表現(xiàn)外，還可伴多種腎外表現(xiàn)，包括肝囊腫、顱內(nèi)動(dòng)脈瘤、心臟瓣膜異常等。常染色體顯性遺傳性多囊腎病病因和發(fā)病機(jī)制1.?分子遺傳學(xué)機(jī)制ADPKD多由位于染色體16p13.3的PKD1（占發(fā)病人數(shù)的85%）和位于染色體4q22-23的PKD2基因突變引起。PKD1和PKD2分別編碼多囊蛋白-1（ploycystin-1，PC1）和多囊蛋白-2（ploycystin-2，PC2），它們的基因突變可導(dǎo)致腎小管擴(kuò)張和囊腫形成。2.?纖毛致病學(xué)說(shuō)和“二次打擊”學(xué)說(shuō)

PC1和PC2蛋白均表達(dá)于腎小管上皮細(xì)胞初級(jí)纖毛，它們的結(jié)構(gòu)和功能異常引起小管上皮細(xì)胞異常增生、囊腔內(nèi)液體積聚及細(xì)胞外基質(zhì)重建，直至小管擴(kuò)張和囊腫形成。在感染、中毒等后天因素作用下，PKD雜合子正常等位基因發(fā)生體細(xì)胞突變，導(dǎo)致囊腫發(fā)生和進(jìn)展，被稱為“二次打擊”學(xué)說(shuō)單擊此處添加標(biāo)題常累及多個(gè)器官多為成年發(fā)病03表現(xiàn)差異較大0102臨床表現(xiàn)特點(diǎn)常染色體顯性遺傳性多囊腎病臨床表現(xiàn)常染色體顯性遺傳性多囊腎病臨床表現(xiàn)（一）

腎臟表現(xiàn)1.?腎囊腫

雙腎廣泛囊腫形成，隨病程進(jìn)展不斷增多、增大。部分病人出現(xiàn)腹部腫塊，質(zhì)硬，表面呈結(jié)節(jié)狀，隨呼吸移動(dòng)。2.?結(jié)石

約20%的病人合并腎結(jié)石，大多為尿酸和/或草酸鈣結(jié)石。3.?感染

是病人發(fā)熱的首要原因，主要表現(xiàn)為膀胱炎、腎盂腎炎、囊腫感染以及腎周膿腫。4.?囊腫出血和肉眼血尿

由囊壁血管破裂、結(jié)石、感染或癌變引起。約40%的病人在病程中現(xiàn)由囊壁血管破裂引起的肉眼血尿，并反復(fù)發(fā)作。常染色體顯性遺傳性多囊腎病臨床表現(xiàn)（一）

腎臟表現(xiàn)5.?疼痛

腰腹部疼痛見(jiàn)于約60%的病人，是最常見(jiàn)的早期癥狀之一。急性疼痛可由腎囊腫破裂出血、尿路梗阻或合并感染引起，慢性疼痛多由增大的腎臟或囊腫牽拉包膜、腎蒂或壓迫鄰近組織所致。6.?高血壓

是最常見(jiàn)的早期表現(xiàn)之一，見(jiàn)于約30%的兒童病人、約60%合并腎衰竭的病人，在終末期腎病病人中高達(dá)80%。7.?貧血

與其他病因引起的腎衰竭病人相比，ADPKD病人的貧血出現(xiàn)晚且程度輕。常染色體顯性遺傳性多囊腎病臨床表現(xiàn)（一）

腎臟表現(xiàn)8.?蛋白尿

一般為持續(xù)性蛋白尿，定量多＜1g/24h，是促進(jìn)腎功能惡化的重要危險(xiǎn)因素。9.?慢性腎衰竭

60歲以上的病人約50%進(jìn)入終末期腎病。常染色體顯性遺傳性多囊腎病臨床表現(xiàn)（二）

腎外表現(xiàn)1.?囊性病變

可累及肝、胰、脾、卵巢、蛛網(wǎng)膜及松果體等。其中肝囊腫發(fā)生率最高，但肝功能異常少見(jiàn)。2.?非囊性病變

包括心臟瓣膜異常、結(jié)腸憩室、顱內(nèi)動(dòng)脈瘤和腹壁疝等。顱內(nèi)動(dòng)脈瘤是最主要的早期死亡原因，少數(shù)病人存在血管痙攣性頭痛。約30%的病人可發(fā)生二尖瓣脫垂。常染色體顯性遺傳性多囊腎病診斷家族史臨床表現(xiàn)影像學(xué)檢查基因檢測(cè)常染色體顯性遺傳性多囊腎病診斷（一）ADPKD診斷標(biāo)準(zhǔn)分為主要診斷標(biāo)準(zhǔn)和次要診斷標(biāo)準(zhǔn)，只要同時(shí)符合主要診斷標(biāo)準(zhǔn)和任意一項(xiàng)次要診斷標(biāo)準(zhǔn)即可確診診斷標(biāo)準(zhǔn)主要診斷標(biāo)準(zhǔn)腎皮、髓質(zhì)布滿多個(gè)液性囊腫

明確的ADPKD家屬遺傳史次要診斷標(biāo)準(zhǔn)多囊肝

腎衰竭

心臟瓣膜異常

結(jié)腸憩室

顱內(nèi)動(dòng)脈瘤

腹壁疝

胰腺囊腫常染色體顯性遺傳性多囊腎病診斷（二）

診斷方法1.?家族史

病人常有明確的家族遺傳史，呈常染色體顯性遺傳特征子代發(fā)病率為約50%，男女均等。常染色體顯性遺傳性多囊腎病診斷（二）

診斷方法2.?影像學(xué)檢查

超聲、CT和MRI均可用于診斷。（1）超聲：是首選的診斷方法，經(jīng)濟(jì)且安全，判斷標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)下表

。彩超表現(xiàn)為腎內(nèi)數(shù)個(gè)大小不等的囊腫，囊壁間有花色血流。標(biāo)準(zhǔn)年齡/歲15～<4040～<60≥60診斷標(biāo)準(zhǔn)單/雙側(cè)腎囊腫≥3個(gè)每側(cè)腎囊腫≥2個(gè)每側(cè)腎囊腫≥4個(gè)排除標(biāo)準(zhǔn)無(wú)每側(cè)腎囊腫<2個(gè)每側(cè)腎囊腫<2個(gè)常染色體顯性遺傳性多囊腎病診斷（二）

診斷方法2.?影像學(xué)檢查

超聲、CT和MRI均可用于診斷。（2）CT：腎臟體積增大，雙腎廣泛大小不等的囊腫，CT值8～20Hu之間。（3）MRI：精確度高，判斷標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)表

。通過(guò)MRI方法計(jì)算囊腫與正常腎組織截面積比值，能客觀量化ADPKD的進(jìn)展速度。標(biāo)準(zhǔn)腎囊腫個(gè)數(shù)診斷標(biāo)準(zhǔn)腎囊腫總數(shù)≥10個(gè)排除標(biāo)準(zhǔn)腎囊腫總數(shù)＜5個(gè)以下情況可考慮基因檢測(cè)：①無(wú)明確家族遺傳史的散發(fā)病例；1④兒童疑似病人的早期診斷；4②影像學(xué)不典型或與其他囊性腎病鑒別困難時(shí)；2⑤家族史陽(yáng)性的活體腎臟捐獻(xiàn)者。5③生殖咨詢；3常染色體顯性遺傳性多囊腎病診斷（三）

基因檢測(cè)常染色體顯性遺傳性多囊腎病鑒別診斷1.?常染色體隱性遺傳多囊腎?。╝utosomalrecessivepolycystickidneydisease，ARPKD）

新生兒患病率約為1/26500，與單基因PKHD1基因突變有關(guān)。大多數(shù)病人出生時(shí)就患有腎衰竭或已進(jìn)入到終末期腎病，并伴有先天性肝纖維化和先天性肝內(nèi)膽管囊狀擴(kuò)張癥（Caroli?。?。2.?多囊性腎發(fā)育不良

是嬰兒最常見(jiàn)的囊腫性腎病，存活者多為單側(cè)病變，發(fā)育不良的一側(cè)腎臟廣泛囊腫形成，無(wú)泌尿功能。對(duì)側(cè)腎臟可無(wú)囊腫，常代償性肥大或因輸尿管梗阻而出現(xiàn)積水。常染色體顯性遺傳性多囊腎病鑒別診斷3.?單純性腎囊腫（simplyrenalcyst，SRC）

約50%的病人40歲以后發(fā)病，發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)而上升。一般無(wú)家族史，腎臟體積正常，典型腎囊腫為單腔，位于皮質(zhì)，囊腫周?chē)ǔo(wú)小囊腫分布，無(wú)肝囊腫等腎外表現(xiàn)，呈良性經(jīng)過(guò)。4.?獲得性腎囊腫（acquiredrenalcysticdisease，ARCD）

常見(jiàn)于血液透析持續(xù)10年以上的病人，無(wú)家族史一般無(wú)臨床癥狀，需警惕囊腫并發(fā)惡性腫瘤。5.?髓質(zhì)海綿腎（medullaryspongekidney，MSK）

因髓質(zhì)集合管擴(kuò)張形成腎囊腫，常伴鈣質(zhì)沉積和腎結(jié)石等尿路造影典型表現(xiàn)為腎盞前有刷狀條紋或小囊腫。常染色體顯性遺傳性多囊腎病治療治療原則一般治療控制并發(fā)癥藥物治療治療目標(biāo)：為延緩疾病進(jìn)展。常染色體顯性遺傳性多囊腎病治療（一）

一般治療

足量飲水，避免劇烈的接觸性運(yùn)動(dòng)。高血壓時(shí)應(yīng)低鹽飲食，腎衰竭時(shí)注意糾正水電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂。常染色體顯性遺傳性多囊腎病治療（二）

控制并發(fā)癥1.?高血壓

應(yīng)嚴(yán)格控制血壓，延緩疾病進(jìn)展，降壓藥物首選ACEI或ARB類藥物。2.?泌尿系統(tǒng)感染

選用敏感且易穿透囊壁的脂溶性抗生素，血或尿細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)可用于指導(dǎo)抗生素的選擇。3.?出血

囊腫破裂出血引起的血尿呈自限性，通常以臥床休息為主，無(wú)效的病人可行選擇性腎動(dòng)脈栓塞治療。4.?疼痛

急性疼痛針對(duì)病因進(jìn)行治療，慢性疼痛臥床休息并觀察，疼痛持續(xù)或較重者應(yīng)參照WHO的階梯止痛療法，仍不能緩解者可考慮囊腫穿刺抽液術(shù)或囊腫去頂減壓術(shù)。常染色體顯性遺傳性多囊腎病治療（二）

控制并發(fā)癥5.?終末期腎病

進(jìn)展至終末期腎病需行腎臟替代治療，包括腎移植、血液透析或腹膜透析。6.?多囊肝

大多無(wú)需治療。可根據(jù)病情選擇肝囊腫穿刺及硬化治療、囊腫去頂減壓術(shù)、部分肝切除術(shù)或肝移植術(shù)。7.?顱內(nèi)動(dòng)脈瘤

直徑＜7mm、無(wú)癥狀的動(dòng)脈瘤可暫緩處理直徑＞10mm的動(dòng)脈瘤或快速增大、有癥狀者應(yīng)采取介入或手術(shù)治療。常染色體顯性遺傳性多囊腎病治療（三）

藥物治療

選擇性血管升壓素V2

受體（vasopressinV2receptor，VPV2R）抑制劑托伐普坦（tolvaptan）可有效抑制ADPKD的囊腫生長(zhǎng)，已在臨床應(yīng)用于疾病進(jìn)展較快的成年病人。02Alport綜合征Alport綜合征概述Alport綜合征（Alportsyndrome，AS）是以血尿、蛋白尿和進(jìn)行性腎功能減退為主要臨床表現(xiàn)，伴或不伴感覺(jué)神經(jīng)性耳聾、眼部病變等腎外表現(xiàn)的一種遺傳性腎小球疾病。Alport綜合征病因和發(fā)病機(jī)制Alport綜合征是由編碼Ⅳ型膠原α3～α6鏈的基因

COL4A3～COL4A6

突變所致，COL4A6突變極少見(jiàn)。Alport綜合征遺傳方式見(jiàn)表，其中X連鎖遺傳AS（X-linkedAS，XLAS）最為常見(jiàn)，約占85%，10%～15%的病人為常染色體隱性遺傳AS（autosomalrecessiveAS，ARAS），常染色體顯性遺傳AS（autosomaldominantAS，ADAS）少見(jiàn)，近年來(lái)又發(fā)現(xiàn)了雙基因（digenic）變異的遺傳方式。Alport綜合征遺傳方式遺傳方式突變基因遺傳狀態(tài)X連鎖遺傳COL4A5；COL4A5合并COL4A6半合子(男性)

雜合子(女性)常染色體隱性遺傳COL4A3或COL4A4隱性(純合或復(fù)合雜合)常染色體顯性遺傳COL4A3或COL4A4顯性(雜合)雙基因遺傳COL4A3合并COL4A4；COL4A5合并COL4A3或COL4A4隱性(COL4A3和COL4A4反式突變)

顯性(COL4A3和COL4A4順式突變)

非孟德?tīng)柺竭z傳(COL4A5和COL4A3或COL4A4突變)Alport綜合征臨床表現(xiàn)（一）

腎臟表現(xiàn)1.?血尿

血尿是最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)，病人在兒童期即可表現(xiàn)為無(wú)癥狀、持續(xù)性鏡下血尿，上呼吸道感染后可出現(xiàn)肉眼血尿。X連鎖遺傳型男性、常染色體隱性遺傳型病人幾乎100%存在鏡下血尿，X連鎖遺傳型女性病人90%以上有鏡下血尿。Alport綜合征臨床表現(xiàn)（一）

腎臟表現(xiàn)2.?蛋白尿

X連鎖遺傳型男性、常染色體隱性遺傳型病人隨年齡增長(zhǎng)及血尿的持續(xù)遲早會(huì)出現(xiàn)蛋白尿，甚至發(fā)展為腎病綜合征。蛋白尿在X連鎖遺傳型女性、常染色體顯性遺傳型病人中也較為常見(jiàn)。Alport綜合征臨床表現(xiàn)（一）

腎臟表現(xiàn)3.?進(jìn)行性腎功能減退

X連鎖遺傳和雙基因遺傳型男性、常染色體隱性遺傳型病人發(fā)病早且病情重，其進(jìn)展速度存在家系差異，約50%在青春期發(fā)展為終末期腎病。X連鎖遺傳和雙基因遺傳型女性、常染色體顯性遺傳型病人則發(fā)病較晚，病情較輕，但仍有進(jìn)展至終末期腎病的風(fēng)險(xiǎn)。Alport綜合征臨床表現(xiàn)（二）

腎外表現(xiàn)1.?聽(tīng)力改變

表現(xiàn)為感覺(jué)神經(jīng)性耳聾，多為雙側(cè)受累，可不對(duì)稱。聽(tīng)力損傷從高頻范圍開(kāi)始，隨年齡增長(zhǎng)逐漸累及全音域，可通過(guò)純音測(cè)聽(tīng)而發(fā)現(xiàn)。2.?眼部病變較常見(jiàn)。包括前圓錐形晶狀體、黃斑周?chē)c(diǎn)狀和斑點(diǎn)狀視網(wǎng)膜病變及視網(wǎng)膜赤道部病變，一般不影響視力，但隨腎功能下降而進(jìn)展。3.?其他

Alport綜合征病人還可能出現(xiàn)彌漫性平滑肌瘤和心腦血管病變，如主動(dòng)脈擴(kuò)張、夾層或動(dòng)脈瘤，二尖瓣脫垂、室間隔畸形以及腦動(dòng)脈瘤等。Alport綜合征診斷臨床表現(xiàn)組織病理家系分析基因檢測(cè)Alport綜合征診斷（一）

組織病理檢查1.?腎活檢組織病理檢查

光鏡下腎小球多為輕微病變，隨病程進(jìn)展可出現(xiàn)節(jié)段或彌漫系膜細(xì)胞增生、局灶節(jié)段性腎小球硬化等病理改變。免疫熒光多為陰性。特征性病理改變?yōu)殡婄R下腎小球基底膜（GBM）彌漫增厚或厚薄不均且伴有致密層分裂。GBM致密層可增厚至1200nm（正常為100～350nm），并伴有不規(guī)則的內(nèi)、外輪廓線，可呈“籃網(wǎng)狀”改變。Alport綜合征診斷（一）

組織病理檢查2.?Ⅳ型膠原α鏈免疫熒光檢測(cè)

腎臟及皮膚組織Ⅳ型膠原α鏈免疫熒光檢測(cè)可用于診斷。正常情況下，Ⅳ型膠原α3、α4鏈在GBM、遠(yuǎn)端腎小管基底膜（dTBM）沉積，而Ⅳ型膠原α5鏈在GBM、鮑曼囊（BC）、dTBM、皮膚表皮基底膜（EBM）沉積，免疫熒光檢測(cè)呈連續(xù)線樣沉積。X連鎖遺傳型和常染色體隱性遺傳型病人Ⅳ型膠原α3～α5鏈沉積出現(xiàn)異常Alport綜合征病人Ⅳ型膠原α鏈免疫熒光檢測(cè)結(jié)果Ⅳ型膠原α鏈GBMBCdTBMEBMXLAS男性α?(Ⅳ)鏈陰性—陰性—α?(Ⅳ)鏈陰性—陰性—α?(Ⅳ)鏈陰性陰性陰性陰性XLAS女性α?(Ⅳ)鏈陽(yáng)性，不連續(xù)—陽(yáng)性，不連續(xù)—α?(Ⅳ)鏈陽(yáng)性，不連續(xù)—陽(yáng)性，不連續(xù)—α?(Ⅳ)鏈陽(yáng)性，不連續(xù)陽(yáng)性，不連續(xù)陽(yáng)性，不連續(xù)陽(yáng)性，不連續(xù)ARASα?(Ⅳ)