化妝品生產(chǎn)工藝驗(yàn)證指南前言本文件按照《化妝品監(jiān)督管理辦法》、《化妝品生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)監(jiān)督管理辦法》、《牙膏監(jiān)督管理辦法》及《化妝品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》、《化妝品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范檢查要點(diǎn)及判定原則》的規(guī)定起草。本文件由XX省藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)檢查中心（XX省疫苗檢查中心）起草，并由XX省藥品監(jiān)督管理局發(fā)布并組織實(shí)施。本文件主要起草人：呂思伊、許芳、周偉、胡遠(yuǎn)明、王宇帆、華渤文、孫洋洋、陳子璇。一、范圍本文件規(guī)定了XX省內(nèi)化妝品生產(chǎn)企業(yè)工藝驗(yàn)證的流程、驗(yàn)證方案、驗(yàn)證報(bào)告等要素要求，給出了相關(guān)樣表。本文件適用于一般液態(tài)單元、膏霜乳液?jiǎn)卧?、粉單元、氣霧劑及有機(jī)溶劑單元、蠟基單元、皂基單元化妝品及牙膏的工藝驗(yàn)證。其他單元化妝品生產(chǎn)企業(yè)參照?qǐng)?zhí)行。二、術(shù)語(yǔ)工藝驗(yàn)證：為證明工藝在設(shè)定參數(shù)范圍內(nèi)能持續(xù)穩(wěn)定地運(yùn)行并生產(chǎn)出符合預(yù)期用途產(chǎn)品的過(guò)程。關(guān)鍵工藝參數(shù)：發(fā)生變化會(huì)影響產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的工藝參數(shù)。收率：投入單位數(shù)量原料獲得的實(shí)際生產(chǎn)的產(chǎn)品產(chǎn)量與理論計(jì)算的產(chǎn)品產(chǎn)量的比值。物料平衡：產(chǎn)品或物料實(shí)際產(chǎn)量或?qū)嶋H用量及收集到的損耗之和與理論產(chǎn)量或理論用量之間的比較，并考慮可允許的偏差范圍。偏差：是指任何偏離生產(chǎn)工藝、物料平衡限度、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法、操作規(guī)程等的情況。偏差管理：是指對(duì)生產(chǎn)或檢驗(yàn)過(guò)程中出現(xiàn)的，或懷疑存在的可能會(huì)影響產(chǎn)品質(zhì)量的偏差的處理程序，一般應(yīng)包括偏差的報(bào)告、偏差的調(diào)查、偏差的處理。三、基本要素（一）一般要求工藝驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)證明一個(gè)生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求的產(chǎn)品。工藝驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)包括首次驗(yàn)證、影響產(chǎn)品質(zhì)量的重大變更后的驗(yàn)證、必要的再驗(yàn)證以及在產(chǎn)品生命周期中的持續(xù)工藝確認(rèn)，以確保工藝始終處于受控狀態(tài)。（二）驗(yàn)證生命周期第一階段

工藝設(shè)計(jì)，基于開(kāi)發(fā)和工藝放大過(guò)程中獲得的知識(shí)，定義商業(yè)化生產(chǎn)工藝。第二階段

工藝確認(rèn)，在該階段，對(duì)工藝設(shè)計(jì)進(jìn)行評(píng)估，以確認(rèn)該工藝是否有能力進(jìn)行可重現(xiàn)的商業(yè)化大生產(chǎn)。第三階段

持續(xù)工藝確認(rèn)，在日常生產(chǎn)中持續(xù)保證工藝處于受控狀態(tài)。（三）工藝驗(yàn)證1.第一階段

工藝設(shè)計(jì)1.1工藝設(shè)計(jì)階段，應(yīng)確定關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍，對(duì)關(guān)鍵工藝參數(shù)上（下）限進(jìn)行充分研究（可以根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果對(duì)后續(xù)批次的工藝參數(shù)進(jìn)行調(diào)整）。工藝確認(rèn)的關(guān)鍵工藝參數(shù)應(yīng)在經(jīng)過(guò)確定的范圍內(nèi)選定，不對(duì)關(guān)鍵工藝參數(shù)上（下）限進(jìn)行挑戰(zhàn)確認(rèn)。工藝設(shè)計(jì)階段的輸出包括：（1）生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì)：工藝描述（包括每個(gè)操作單元的工藝輸入、輸出、收率、半成品質(zhì)量控制和工藝參數(shù)（設(shè)定范圍和關(guān)鍵控制點(diǎn)）），工藝配方、原材料及規(guī)格，批記錄和來(lái)自實(shí)驗(yàn)室或中試生產(chǎn)規(guī)模的生產(chǎn)數(shù)據(jù)。（2）分析方法（包括產(chǎn)品、半成品和原材料）。（3）基于關(guān)鍵性和風(fēng)險(xiǎn)分析識(shí)別工藝參數(shù)。（4）工藝研究數(shù)據(jù)報(bào)告。（5）工藝控制策略：放行標(biāo)準(zhǔn)，半成品質(zhì)量控制與使用期限，工藝參數(shù)設(shè)定范圍和關(guān)鍵控制點(diǎn)，日常監(jiān)控要求（包括半成品取樣和檢驗(yàn)），半成品貯存和工藝步驟的時(shí)間限度，原材料/成分規(guī)格。（6）按工藝要求評(píng)價(jià)生產(chǎn)車間環(huán)境、生產(chǎn)設(shè)備、周轉(zhuǎn)容器狀態(tài)和清潔（消毒）狀態(tài)等，確保符合要求。（7）工藝設(shè)計(jì)報(bào)告。1.2.1關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍的設(shè)定應(yīng)當(dāng)有研究數(shù)據(jù)或相關(guān)的證據(jù)支持，工藝參數(shù)范圍設(shè)定的依據(jù)舉例如下：（1）小試測(cè)試數(shù)據(jù)或試產(chǎn)結(jié)果；（2）已有成熟配方的參數(shù)設(shè)定；（3）過(guò)往研發(fā)工作經(jīng)驗(yàn)總結(jié)；（4）文獻(xiàn)資料或研究數(shù)據(jù)；（5）供應(yīng)商提供的原料技術(shù)資料；（6）其他工藝參數(shù)設(shè)定的依據(jù)。1.2.2工藝設(shè)計(jì)階段參數(shù)、考察指標(biāo)的輸出，舉例如下：（1）一般液態(tài)單元（2）膏霜乳液?jiǎn)卧?）粉單元（4）蠟基單元（5）牙膏單元（6）氣霧劑及有機(jī)溶劑單元（注：本表僅供參考，企業(yè)可根據(jù)生產(chǎn)工藝、設(shè)備情況和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)自行設(shè)置工藝參數(shù)及考察指標(biāo)。）2.第二階段

工藝確認(rèn)2.1工藝驗(yàn)證前應(yīng)具備條件（1）在實(shí)施產(chǎn)品工藝驗(yàn)證前，應(yīng)研究并確定產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性、關(guān)鍵工藝參數(shù)以及合理的參數(shù)控制范圍，包括產(chǎn)品的合理收率范圍或物料平衡范圍。（2）用于工藝驗(yàn)證批次生產(chǎn)的關(guān)鍵物料應(yīng)由批準(zhǔn)的供應(yīng)商提供，否則需評(píng)估可能存在的風(fēng)險(xiǎn)。（3）廠房、設(shè)施和設(shè)備經(jīng)過(guò)確認(rèn)并符合要求，分析方法經(jīng)過(guò)驗(yàn)證或確認(rèn)。（4）生產(chǎn)操作人員應(yīng)當(dāng)參與工藝驗(yàn)證批次生產(chǎn)，并經(jīng)過(guò)適當(dāng)?shù)呐嘤?xùn)。2.2方案設(shè)計(jì)驗(yàn)證方案應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)審核和批準(zhǔn)，應(yīng)當(dāng)詳述關(guān)鍵要素和可接受標(biāo)準(zhǔn)，變更已批準(zhǔn)的驗(yàn)證方案，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行評(píng)估并采取相應(yīng)的控制措施。驗(yàn)證方案（詳見(jiàn)附件一）應(yīng)當(dāng)至少包括以下內(nèi)容：（1）工藝驗(yàn)證概述、目的和范圍；（2）職責(zé)；（3）驗(yàn)證依據(jù)；（4）驗(yàn)證計(jì)劃；（5）產(chǎn)品和工藝描述；（6）工藝驗(yàn)證先決條件確認(rèn)；（7）取樣計(jì)劃及評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)；（8）工藝驗(yàn)證執(zhí)行；（9）偏差和變更處理。2.3驗(yàn)證報(bào)告驗(yàn)證活動(dòng)結(jié)束后，應(yīng)及時(shí)匯總分析獲得的數(shù)據(jù)和結(jié)果，撰寫驗(yàn)證報(bào)告。企業(yè)應(yīng)在報(bào)告中對(duì)驗(yàn)證過(guò)程中出現(xiàn)的偏差進(jìn)行評(píng)估，必要時(shí)進(jìn)行徹底調(diào)查，并采取相應(yīng)的糾正預(yù)防措施，驗(yàn)證報(bào)告應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)書面審核、批準(zhǔn)。驗(yàn)證報(bào)告（詳見(jiàn)附件二）至少包括以下內(nèi)容：（1）對(duì)任何意外的觀察和方案中沒(méi)有規(guī)定的額外數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)估。（2）按照方案規(guī)定，總結(jié)所收集的數(shù)據(jù)，對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，是否顯示工藝符合方案建立的條件，是否被認(rèn)為處于受控狀態(tài)，詳述明確結(jié)論。（3）總結(jié)和討論所有生產(chǎn)中的不符合項(xiàng)，例如偏差、異常檢測(cè)結(jié)果或與工藝有效性有關(guān)的其他信息。3.第三階段

持續(xù)工藝確認(rèn)（1）在產(chǎn)品生命周期中，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行持續(xù)工藝確認(rèn)，對(duì)商業(yè)化生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行監(jiān)控和趨勢(shì)分析，以確保工藝和產(chǎn)品質(zhì)量始終處于受控狀態(tài)。（2）在產(chǎn)品生命周期中，考慮到對(duì)工藝的理解和工藝性能控制水平的變化，應(yīng)當(dāng)對(duì)持續(xù)工藝確認(rèn)的范圍和頻率進(jìn)行周期性的審核和調(diào)整。（3）持續(xù)工藝確認(rèn)應(yīng)當(dāng)按照批準(zhǔn)的文件進(jìn)行，并根據(jù)獲得的結(jié)果形成相應(yīng)的報(bào)告。必要時(shí)，應(yīng)當(dāng)使用統(tǒng)計(jì)工具進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，以確認(rèn)工藝處于受控狀態(tài)。（4）持續(xù)工藝確認(rèn)的結(jié)果可以用來(lái)支持產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析，確認(rèn)工藝處于受控狀態(tài)。當(dāng)趨勢(shì)出現(xiàn)漸進(jìn)性變化時(shí)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行評(píng)估并采取相應(yīng)的措施。四、引用文件[1]《化妝品監(jiān)督管理辦法》（中華人民共和國(guó)國(guó)務(wù)院令第727號(hào)）[2]《化妝品生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)監(jiān)督管理辦法》（2021年8月2日國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局令第46號(hào)公布）[3]國(guó)家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布《化妝品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的公告（2022年第1號(hào)）[4]國(guó)家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布《化妝品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范檢查