糖基化研究概述蛋白質(zhì)翻譯后修飾的關(guān)鍵方式影響蛋白質(zhì)功能與穩(wěn)定性目錄基礎(chǔ)知識糖基化簡介、類型及生物合成過程功能與疾病糖基化功能、與疾病關(guān)系研究與應(yīng)用糖基化簡介定義蛋白質(zhì)翻譯后修飾的重要方式分布廣泛存在于真核生物中意義影響蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能糖基化的重要性生物學(xué)過程參與細(xì)胞發(fā)育、分化和免疫應(yīng)答蛋白質(zhì)穩(wěn)定性增加溶解度和抗降解能力細(xì)胞識別促進(jìn)細(xì)胞間信號傳導(dǎo)糖基化的類型概覽C-糖基化罕見類型GPI錨定膜蛋白錨定O-糖基化多樣化結(jié)構(gòu)N-糖基化最常見類型N-糖基化定義糖鏈與天冬酰胺側(cè)鏈氨基連接位點(diǎn)特定序列：Asn-X-Ser/Thr類型高甘露糖型、復(fù)合型、混合型O-糖基化定義糖鏈與絲氨酸或蘇氨酸側(cè)鏈羥基連接多樣性無固定核心結(jié)構(gòu)常見類型黏蛋白型O-糖基化C-糖基化定義特點(diǎn)糖鏈與色氨酸殘基直接連接碳-碳鍵結(jié)合方式分布情況罕見糖基化類型在特定信號蛋白中發(fā)現(xiàn)糖基磷脂酰肌醇(GPI)錨定1定義通過GPI將蛋白質(zhì)錨定到細(xì)胞膜2結(jié)構(gòu)糖脂復(fù)合物3功能細(xì)胞表面蛋白定位N-糖基化的生物合成過程（1）內(nèi)質(zhì)網(wǎng)初始階段糖鏈在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)開始組裝多萜醇前體形成糖基連接到脂載體上寡糖轉(zhuǎn)移OST催化寡糖轉(zhuǎn)移至蛋白N-糖基化的生物合成過程（2）運(yùn)輸至高爾基體初步糖基化蛋白從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)運(yùn)輸修剪加工糖苷酶切除特定糖基延伸修飾糖基轉(zhuǎn)移酶添加新糖基成熟糖鏈形成形成復(fù)合型或混合型N-糖鏈O-糖基化的生物合成過程高爾基體直接添加糖基直接添加到蛋白質(zhì)上酶促反應(yīng)ppGalNAcTs家族酶催化核心結(jié)構(gòu)延伸后續(xù)糖基逐步添加糖基化的調(diào)控因素酶調(diào)控糖基轉(zhuǎn)移酶的表達(dá)和活性變化底物可用性糖基供體和受體的豐度細(xì)胞環(huán)境pH值、離子濃度等因素影響糖基化的功能：蛋白質(zhì)折疊新生肽鏈合成蛋白翻譯完成進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)糖基化修飾添加N-糖鏈輔助折疊分子伴侶結(jié)合糖鏈與分子伴侶相互作用3正確折疊完成形成功能性蛋白結(jié)構(gòu)糖基化的功能：蛋白質(zhì)穩(wěn)定性無糖基化蛋白有糖基化蛋白糖基化的功能：細(xì)胞識別細(xì)胞-細(xì)胞相互作用免疫細(xì)胞識別靶細(xì)胞細(xì)胞-基質(zhì)相互作用細(xì)胞遷移和組織形成免疫系統(tǒng)作用自身與非自身識別糖基化的功能：信號傳導(dǎo)受體修飾糖基化影響受體構(gòu)象配體結(jié)合增強(qiáng)或減弱配體親和力信號激活調(diào)節(jié)下游信號通路活性糖基化與癌癥（1）腫瘤相關(guān)糖基化改變癌細(xì)胞表面糖基化模式異常多種糖基化酶表達(dá)失調(diào)末端唾液酸化增加提高細(xì)胞電荷影響細(xì)胞-細(xì)胞相互作用N-糖鏈分支增加MGAT5酶活性上調(diào)增強(qiáng)生長因子受體信號糖基化與癌癥（2）核心巖藻糖基化變化FUT8表達(dá)上調(diào)促進(jìn)腫瘤進(jìn)展促進(jìn)腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移介導(dǎo)細(xì)胞-基質(zhì)相互作用潛在治療靶點(diǎn)糖基化抑制劑開發(fā)前景糖基化與自身免疫疾病IgG糖基化改變Fc區(qū)N-糖基化變化影響功能影響炎癥反應(yīng)促炎或抗炎活性調(diào)節(jié)自身免疫疾病表現(xiàn)異常糖基化模式引發(fā)免疫識別錯誤糖基化與神經(jīng)退行性疾病阿爾茨海默病tau蛋白O-GlcNAc修飾減少β-淀粉樣蛋白糖基化異常帕金森病α-突觸核蛋白糖基化改變影響蛋白聚集和毒性糖基化與代謝綜合征1肥胖脂肪組織糖基化模式改變2胰島素抵抗受體糖基化異常糖尿病蛋白質(zhì)糖基化變化糖基化與衰老1青年期正常糖基化模式維持組織功能2中年期特定糖基化修飾開始改變3老年期糖基化酶活性下降4高齡期AGEs積累導(dǎo)致組織功能下降糖基化研究方法：樣品制備糖蛋白富集凝集素親和色譜法糖肽分離HILIC或醇沉淀法樣品標(biāo)記穩(wěn)定同位素或熒光標(biāo)記糖基化研究方法：質(zhì)譜分析（1）1MALDI-TOFMS完整糖蛋白或釋放糖鏈分析2ESI-MS/MS糖肽序列和糖鏈結(jié)構(gòu)分析糖肽鑒定策略碎片離子特征識別糖基化研究方法：質(zhì)譜分析（2）糖基化位點(diǎn)定位酶切后ETD/ECD碎裂分析糖鏈結(jié)構(gòu)分析多級MS和衍生化策略定量分析方法標(biāo)記或無標(biāo)記相對定量糖基化研究方法：色譜分離HILIC色譜基于糖鏈親水性分離親和色譜利用凝集素特異性結(jié)合多維分離技術(shù)結(jié)合RP-HPLC提高分辨率糖基化研究方法：凝集素陣列陣列制備不同凝集素固定于芯片樣品結(jié)合糖蛋白與特定凝集素結(jié)合信號檢測熒光標(biāo)記顯示結(jié)合模式數(shù)據(jù)分析結(jié)合信號強(qiáng)度比較糖基化差異糖基化研究方法：糖基化位點(diǎn)預(yù)測85%N-糖基化預(yù)測基于序列模式的高準(zhǔn)確率72%O-糖基化預(yù)測基于機(jī)器學(xué)習(xí)的中等準(zhǔn)確率45%C-糖基化預(yù)測數(shù)據(jù)稀少導(dǎo)致較低準(zhǔn)確率糖基化研究方法：細(xì)胞和動物模型糖基化在生物制藥中的應(yīng)用（1）抗體藥物糖基化優(yōu)化IgGFc區(qū)N-糖基化修飾調(diào)控抗體依賴性細(xì)胞毒性提高藥效增強(qiáng)靶向結(jié)合能力延長體內(nèi)半衰期減少免疫原性去除非人源糖基化人源化糖基化修飾糖基化在生物制藥中的應(yīng)用（2）糖蛋白藥物開發(fā)EPO、tPA等糖蛋白藥物糖基化工程策略宿主細(xì)胞系選擇與改造培養(yǎng)條件優(yōu)化培養(yǎng)基成分和參數(shù)調(diào)整產(chǎn)品質(zhì)量控制糖基化模式一致性監(jiān)測糖基化在疫苗開發(fā)中的應(yīng)用高效免疫應(yīng)答強(qiáng)效抗體產(chǎn)生蛋白載體偶聯(lián)增強(qiáng)免疫原性3多糖抗原設(shè)計(jì)細(xì)菌莢膜多糖糖基化在診斷標(biāo)志物開發(fā)中的應(yīng)用檢測靈敏度檢測特異性糖基化在細(xì)胞治療中的應(yīng)用干細(xì)胞糖基化特征特定糖基化標(biāo)志決定干性調(diào)控分化方向改變糖基化引導(dǎo)特定分化提高治療效果優(yōu)化細(xì)胞歸巢和存活糖基化在基因治療中的應(yīng)用病毒載體修飾包膜糖蛋白工程改造提高靶向性特異性糖基化識別靶組織減少免疫反應(yīng)屏蔽免疫原性表位糖基化與個體化醫(yī)療患者樣本采集血液或組織糖基化分析個體糖基化圖譜質(zhì)譜技術(shù)構(gòu)建個人檔案疾病風(fēng)險評估基于糖基化模式預(yù)測風(fēng)險4個性化治療方案針對特定糖基化異常制定糖基化研究的技術(shù)挑戰(zhàn)1結(jié)構(gòu)多樣性糖鏈分支結(jié)構(gòu)難以完全解析2低豐度檢測微量糖基化修飾難以捕獲數(shù)據(jù)分析復(fù)雜海量數(shù)據(jù)解釋需新算法糖基化研究的倫理問題3隱私保護(hù)個人糖基化數(shù)據(jù)安全存儲與使用安全評估糖基化工程潛在風(fēng)險評估臨床試驗(yàn)倫理知情同意與患者權(quán)益保障糖基化與其他翻譯后修飾的交叉與磷酸化交叉O-GlcNAc與磷酸化在相同位點(diǎn)競爭與泛素化關(guān)系糖基化可影響蛋白降解命運(yùn)多重修飾協(xié)同不同修飾組合產(chǎn)生復(fù)雜調(diào)控糖基化在進(jìn)化中的作用物種差異人與非人靈長類糖基化標(biāo)記不同唾液酸修飾物種特異性明顯適應(yīng)性進(jìn)化糖基化參與宿主-病原互作在環(huán)境適應(yīng)中起關(guān)鍵作用人類進(jìn)化意義腦發(fā)育相關(guān)糖基化特征免疫系統(tǒng)進(jìn)化中的糖識別糖基化與微生物相互作用宿主-病原識別病原體利用凝集素識別宿主糖基化腸道菌群關(guān)系黏蛋白糖基化塑造菌群組成抗感染策略干擾糖基化阻斷病原入侵糖基化在植物生物學(xué)中的研究植物特有糖基化含β1,2-木糖的復(fù)雜N-糖鏈生長發(fā)育作用參與細(xì)胞壁形成與擴(kuò)張抗逆性相關(guān)響應(yīng)環(huán)境脅迫的糖基化變化糖基化與干細(xì)胞生物學(xué)干細(xì)胞糖基化特征多能性細(xì)胞表面獨(dú)特糖模式維持干性微環(huán)境與干細(xì)胞微環(huán)境相互作用分化命運(yùn)決定糖基化模式變化指導(dǎo)細(xì)胞定向分化糖基化與表觀遺傳學(xué)1組蛋白糖基化影響染色質(zhì)結(jié)構(gòu)與可及性2O-GlcNAc修飾OGT酶修飾轉(zhuǎn)錄因子與調(diào)控因子表觀遺傳記憶穩(wěn)定細(xì)胞命運(yùn)決定的糖基化作用糖基化與藥物代謝糖基化與再生醫(yī)學(xué)1組織工程考量支架材料糖基化修飾促進(jìn)細(xì)胞附著2器官再生作用調(diào)控細(xì)胞遷移與分化組織修復(fù)促進(jìn)加速傷口愈合與神經(jīng)再生糖基化與神經(jīng)科學(xué)神經(jīng)特異性修飾多唾液酸化在神經(jīng)系統(tǒng)特別豐富神經(jīng)元發(fā)育作用引導(dǎo)軸突生長與突觸形成神經(jīng)退行性疾病神經(jīng)元蛋白異常糖基化與疾病關(guān)聯(lián)糖基化與免疫學(xué)免疫識別糖基化介導(dǎo)免疫細(xì)胞識別免疫激活影響T細(xì)胞受體信號傳導(dǎo)2免疫調(diào)節(jié)維持免疫系統(tǒng)平衡治療應(yīng)用調(diào)控糖基化改善自身免疫疾病4糖基化與代謝組學(xué)整合研究糖基化與代謝反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)關(guān)聯(lián)代謝流調(diào)控糖基化影響細(xì)胞能量利用代謝重編程疾病狀態(tài)下糖基化與代謝同步變化糖基化與納米醫(yī)學(xué)精準(zhǔn)靶向組織特異性遞送2生物相容性減少免疫排斥3納米材料修飾表面糖基化改性糖基化與合成生物學(xué)設(shè)計(jì)新型糖基化途徑非天然糖修飾引入宿主細(xì)胞2人工糖蛋白合成化學(xué)酶學(xué)聯(lián)用策略糖基化酶定向進(jìn)化改造酶特異性與活性糖基化與系統(tǒng)生物學(xué)信號傳導(dǎo)代謝過程細(xì)胞黏附免疫響應(yīng)蛋白折疊其他功能糖基化研究的新興技術(shù)單細(xì)胞糖基化組學(xué)分析單個細(xì)胞糖基化全景揭示細(xì)胞異質(zhì)性活細(xì)胞糖基化成像代謝標(biāo)記策略實(shí)時監(jiān)測糖基化動態(tài)變化高通量工程平臺CRISPR篩選糖基化調(diào)控因子自動化糖基化修飾生產(chǎn)糖基化與藥物靶向遞送糖受體識別利用組織特異性糖受體糖基化納米載體修飾脂質(zhì)體或聚合物納米?？缙琳线f送增強(qiáng)血腦屏障穿透能力糖基化在食品科學(xué)中的應(yīng)用美拉德反應(yīng)賦予食品特殊風(fēng)味與顏色改善食品品質(zhì)增強(qiáng)蛋白質(zhì)溶解性與乳化性功能性添加劑提高食品保質(zhì)期與營養(yǎng)價值糖基化與環(huán)境科學(xué)污染物影響重金屬與有機(jī)污染物改變糖基化模式生態(tài)監(jiān)測糖基化標(biāo)志物指示生態(tài)系統(tǒng)健康生物修復(fù)糖基化微生物增強(qiáng)降解能力糖基化研究的產(chǎn)業(yè)化前景27%年增長率糖基化分析市場快速擴(kuò)張$