醫(yī)學(xué)免疫學(xué)歡迎各位同學(xué)參加醫(yī)學(xué)免疫學(xué)課程！本課程將全面介紹免疫學(xué)的基本概念、理論體系和臨床應(yīng)用，幫助醫(yī)學(xué)生建立扎實(shí)的免疫學(xué)知識基礎(chǔ)。免疫學(xué)是研究機(jī)體識別和防御外來病原體入侵的科學(xué)，在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中占據(jù)核心地位。通過本課程學(xué)習(xí)，你將了解人體如何抵抗感染、維持健康，以及免疫失調(diào)如何導(dǎo)致疾病發(fā)生。本課程將理論與實(shí)踐相結(jié)合，涵蓋從基礎(chǔ)免疫學(xué)到臨床應(yīng)用的全部內(nèi)容，為你日后的臨床工作和科研活動奠定堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。免疫學(xué)發(fā)展簡史1古代免疫實(shí)踐公元前1000年，中國和印度已有人工接種天花的記載。古人通過經(jīng)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，接觸過某些疾病后幸存者往往不再感染同一疾病。2詹納與牛痘1796年，愛德華·詹納進(jìn)行了第一次科學(xué)記錄的免疫接種，用牛痘接種成功防止了天花感染，成為現(xiàn)代疫苗學(xué)的起點(diǎn)。3巴斯德與減毒疫苗19世紀(jì)后期，路易·巴斯德開發(fā)了狂犬病和炭疽桿菌的減毒疫苗，奠定了微生物學(xué)和免疫學(xué)的基礎(chǔ)理論。4現(xiàn)代免疫學(xué)20世紀(jì)，伯內(nèi)特提出克隆選擇學(xué)說，埃爾利希發(fā)展了體液免疫理論，梅奇尼科夫研究了吞噬細(xì)胞功能，共同構(gòu)建了現(xiàn)代免疫學(xué)框架。免疫學(xué)基本概念免疫的定義免疫是機(jī)體識別和排除異己物質(zhì)，維持自身穩(wěn)態(tài)的生物學(xué)過程。它是生物體抵抗病原體侵襲、清除變異細(xì)胞和損傷組織的防御系統(tǒng)。免疫原免疫原是能刺激機(jī)體產(chǎn)生特異性免疫應(yīng)答的物質(zhì)，通常是高分子量的蛋白質(zhì)或多糖。完全免疫原既能被免疫系統(tǒng)識別，又能刺激免疫反應(yīng)?？乖乖悄芘c抗體或T細(xì)胞受體特異性結(jié)合的物質(zhì)，不一定能引起免疫應(yīng)答。半抗原需與載體蛋白結(jié)合后才能誘導(dǎo)免疫反應(yīng)?？贵w抗體是B淋巴細(xì)胞分化為漿細(xì)胞后產(chǎn)生的免疫球蛋白，能特異性識別和結(jié)合抗原，在體液免疫中發(fā)揮關(guān)鍵作用。免疫系統(tǒng)構(gòu)成總覽免疫器官與組織包括初級免疫器官（骨髓、胸腺）和繼發(fā)免疫器官（脾臟、淋巴結(jié)、扁桃體、派爾集合淋巴結(jié)等）。初級器官負(fù)責(zé)免疫細(xì)胞的產(chǎn)生與成熟，繼發(fā)器官是免疫應(yīng)答主要場所。免疫細(xì)胞源自造血干細(xì)胞，包括淋巴細(xì)胞（T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞）和非特異性免疫細(xì)胞（單核-巨噬細(xì)胞、粒細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等）。每種細(xì)胞具有特定功能和形態(tài)特征。免疫分子包括抗體、細(xì)胞因子、趨化因子、補(bǔ)體、主要組織相容性復(fù)合體（MHC）等，共同組成復(fù)雜的分子網(wǎng)絡(luò)，調(diào)控免疫反應(yīng)的啟動與終止。免疫系統(tǒng)的分類先天免疫系統(tǒng)又稱非特異性免疫，是機(jī)體抵抗外來病原體的第一道防線。先天免疫反應(yīng)迅速，不需要預(yù)先接觸病原體，對廣譜病原體均有效。物理屏障：皮膚、粘膜化學(xué)屏障：胃酸、酶、抗菌肽細(xì)胞成分：中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞分子成分：補(bǔ)體系統(tǒng)、炎癥因子獲得性免疫系統(tǒng)又稱特異性免疫或適應(yīng)性免疫，是針對特定病原體產(chǎn)生的高度特異性防御反應(yīng)。其特點(diǎn)是特異性強(qiáng)、有記憶功能和自身耐受。體液免疫：B細(xì)胞產(chǎn)生抗體細(xì)胞免疫：T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)免疫記憶：記憶B細(xì)胞和記憶T細(xì)胞克隆擴(kuò)增：識別特定抗原后特異性擴(kuò)增造血系統(tǒng)與干細(xì)胞造血干細(xì)胞具有自我更新和多向分化潛能的細(xì)胞祖細(xì)胞分化分為骨髓樣和淋巴樣兩大系統(tǒng)成熟細(xì)胞形成最終分化為各類特定免疫細(xì)胞造血干細(xì)胞主要位于骨髓中，具有自我更新和多向分化能力，是所有血細(xì)胞的來源。在特定轉(zhuǎn)錄因子和細(xì)胞因子作用下，干細(xì)胞首先分化為淋巴系祖細(xì)胞和骨髓系祖細(xì)胞。淋巴系祖細(xì)胞進(jìn)一步分化為T細(xì)胞、B細(xì)胞和NK細(xì)胞；骨髓系祖細(xì)胞分化為粒細(xì)胞、紅細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨核細(xì)胞等。骨髓微環(huán)境中的基質(zhì)細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和成骨細(xì)胞通過分泌各種細(xì)胞因子調(diào)控造血干細(xì)胞的自我更新和分化。初級免疫器官：骨髓解剖結(jié)構(gòu)骨髓充滿骨腔，分為紅骨髓（造血活躍）和黃骨髓（主要是脂肪組織）。成人造血主要發(fā)生在扁平骨（如胸骨、肋骨和骨盆）的紅骨髓中。造血功能產(chǎn)生所有血細(xì)胞的源頭，包括紅細(xì)胞、白細(xì)胞（粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞）和血小板。每天可產(chǎn)生約1000億個新細(xì)胞來替換衰老細(xì)胞。免疫意義除T細(xì)胞外的所有免疫細(xì)胞在此發(fā)育成熟，B細(xì)胞在骨髓中完成抗原非依賴性分化，包括免疫球蛋白基因重排和中樞耐受的形成。初級免疫器官：胸腺解剖位置與結(jié)構(gòu)胸腺位于縱隔上部，心臟前方，由左右兩葉組成。每葉分為外周的皮質(zhì)區(qū)和中央的髓質(zhì)區(qū)，皮質(zhì)區(qū)含有大量發(fā)育中的T細(xì)胞，髓質(zhì)區(qū)含有成熟T細(xì)胞和哈薩爾小體。發(fā)育變化胸腺在胎兒期和出生后迅速發(fā)育，青春期達(dá)到最大體積（約30-40克），之后開始退化，被脂肪組織替代，但終生保持一定功能。T細(xì)胞教育胸腺是T細(xì)胞發(fā)育成熟的場所，通過陽性選擇(保留能識別自身MHC的T細(xì)胞)和陰性選擇(清除對自身抗原反應(yīng)性過強(qiáng)的T細(xì)胞)形成功能性T細(xì)胞庫。臨床相關(guān)性胸腺發(fā)育不良會導(dǎo)致嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷癥；胸腺瘤可能伴發(fā)重癥肌無力；胸腺切除可能導(dǎo)致T細(xì)胞數(shù)量減少和功能異常。外周（繼發(fā)）免疫器官淋巴結(jié)豆形結(jié)構(gòu)，分布于全身淋巴管交匯處，是淋巴細(xì)胞與抗原相遇的主要場所。解剖上分為皮質(zhì)、副皮質(zhì)和髓質(zhì)三部分。皮質(zhì)含B細(xì)胞濾泡，可形成生發(fā)中心副皮質(zhì)富含T細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞髓質(zhì)含有漿細(xì)胞和巨噬細(xì)胞高內(nèi)皮靜脈(HEV)允許淋巴細(xì)胞從血液進(jìn)入淋巴結(jié)脾臟位于左上腹部，是體內(nèi)最大的淋巴器官，主要清除血液中的抗原和老化血細(xì)胞。白髓：主要由T、B淋巴細(xì)胞組成，圍繞動脈形成淋巴鞘紅髓：含大量巨噬細(xì)胞，負(fù)責(zé)過濾血液和清除病原體邊緣區(qū)：B細(xì)胞豐富，針對血源性抗原產(chǎn)生快速抗體反應(yīng)脾臟切除會增加對莢膜細(xì)菌感染的易感性淋巴組織與免疫屏障粘膜相關(guān)淋巴組織(MALT)防御粘膜表面的病原體入侵腸道相關(guān)淋巴組織(GALT)包括派爾集合淋巴結(jié)和闌尾支氣管相關(guān)淋巴組織(BALT)呼吸道防御系統(tǒng)核心組成皮膚相關(guān)淋巴組織(SALT)維護(hù)皮膚免疫屏障功能粘膜相關(guān)淋巴組織是人體最大的免疫系統(tǒng)組成部分，占免疫細(xì)胞總數(shù)的70%以上。它們戰(zhàn)略性地分布在與外界接觸的表面，形成有效的免疫屏障。MALT中含有特化的M細(xì)胞，能將抗原轉(zhuǎn)運(yùn)至下方的抗原提呈細(xì)胞，激活局部免疫應(yīng)答。腸道相關(guān)淋巴組織特別重要，不僅防御病原體，還參與維持腸道菌群平衡。分泌型IgA是粘膜免疫的主要效應(yīng)分子，通過阻止病原體黏附和中和毒素發(fā)揮保護(hù)作用。粘膜免疫系統(tǒng)失調(diào)與多種疾病相關(guān)，如炎癥性腸病、食物過敏等。免疫細(xì)胞總覽白細(xì)胞類型正常計(jì)數(shù)范圍(×10^9/L)占白細(xì)胞百分比主要功能中性粒細(xì)胞2.0-7.050-70%吞噬病原體、急性炎癥反應(yīng)淋巴細(xì)胞1.0-3.020-40%特異性免疫應(yīng)答、免疫記憶單核細(xì)胞0.2-0.82-8%吞噬、抗原提呈、細(xì)胞因子產(chǎn)生嗜酸性粒細(xì)胞0.02-0.51-4%抗寄生蟲、過敏反應(yīng)嗜堿性粒細(xì)胞0.01-0.1＜1%過敏反應(yīng)、組胺釋放免疫細(xì)胞共同構(gòu)成人體防御網(wǎng)絡(luò)，各司其職又相互協(xié)作。白細(xì)胞計(jì)數(shù)及分類檢查是臨床評估免疫狀態(tài)的重要指標(biāo)，異常變化往往提示特定疾病。淋巴細(xì)胞包括T細(xì)胞（占淋巴細(xì)胞的70-80%）、B細(xì)胞（10-15%）和NK細(xì)胞（5-10%）。T淋巴細(xì)胞及亞群T淋巴細(xì)胞是特異性免疫的核心細(xì)胞，按表面標(biāo)志可分為多個亞群。CD4+T細(xì)胞稱為輔助性T細(xì)胞(Th)，主要識別MHC-II呈遞的抗原，通過分泌細(xì)胞因子調(diào)控免疫反應(yīng)。CD8+T細(xì)胞稱為細(xì)胞毒性T細(xì)胞(CTL)，識別MHC-I呈遞的抗原，能直接殺傷感染細(xì)胞。根據(jù)產(chǎn)生的細(xì)胞因子譜，CD4+T細(xì)胞進(jìn)一步分為Th1(分泌IFN-γ，介導(dǎo)細(xì)胞免疫)、Th2(分泌IL-4/5/13，促進(jìn)體液免疫)、Th17(分泌IL-17，促進(jìn)炎癥)和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg，分泌IL-10和TGF-β，抑制免疫反應(yīng))。T細(xì)胞亞群平衡失調(diào)與多種疾病相關(guān)，如自身免疫病、過敏和癌癥。B淋巴細(xì)胞及分化前B細(xì)胞骨髓中進(jìn)行免疫球蛋白重鏈基因重排1未成熟B細(xì)胞完成輕鏈重排，表達(dá)IgM分子成熟B細(xì)胞表達(dá)IgM和IgD，循環(huán)于外周淋巴組織活化增殖抗原刺激后形成生發(fā)中心漿細(xì)胞分泌大量抗體的終末分化細(xì)胞B淋巴細(xì)胞是體液免疫的核心，負(fù)責(zé)產(chǎn)生抗體。B細(xì)胞發(fā)育始于骨髓，經(jīng)歷一系列精確調(diào)控的分化階段。在抗原刺激下，成熟B細(xì)胞可被激活并分化為短壽命漿細(xì)胞（產(chǎn)生低親和力抗體）或進(jìn)入生發(fā)中心進(jìn)行親和力成熟。在生發(fā)中心，B細(xì)胞經(jīng)歷體細(xì)胞高頻突變和類別轉(zhuǎn)換，分化為高親和力的長壽命漿細(xì)胞和記憶B細(xì)胞。漿細(xì)胞是抗體工廠，能產(chǎn)生大量特異性抗體；記憶B細(xì)胞則長期存在，為二次免疫應(yīng)答提供快速反應(yīng)能力。B細(xì)胞功能障礙可導(dǎo)致多種疾病，包括免疫缺陷、自身免疫病和B細(xì)胞惡性腫瘤。自然殺傷（NK）細(xì)胞識別通過激活和抑制性受體平衡判斷細(xì)胞身份結(jié)合與靶細(xì)胞形成免疫突觸殺傷釋放穿孔素和顆粒酶誘導(dǎo)細(xì)胞死亡回收NK細(xì)胞可重復(fù)殺傷多個靶細(xì)胞自然殺傷細(xì)胞是先天免疫系統(tǒng)中的重要效應(yīng)細(xì)胞，具有直接識別和殺傷異常細(xì)胞的能力，無需預(yù)先致敏。NK細(xì)胞通過"缺失自我"識別機(jī)制發(fā)現(xiàn)異常：當(dāng)細(xì)胞表面MHC-I分子表達(dá)下調(diào)（常見于病毒感染和腫瘤細(xì)胞）時，NK細(xì)胞的抑制性信號減弱，激活信號占優(yōu)，觸發(fā)殺傷程序。NK細(xì)胞在抗腫瘤免疫和病毒感染防御中發(fā)揮關(guān)鍵作用。在臨床中，NK細(xì)胞被用于各種免疫治療策略，如過繼性NK細(xì)胞輸注治療白血病、NK細(xì)胞活化藥物開發(fā)等。研究表明，NK細(xì)胞功能異常與自身免疫疾病、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)和某些感染性疾病相關(guān)。吞噬細(xì)胞：單核-巨噬細(xì)胞發(fā)育分化單核細(xì)胞由骨髓中的單核細(xì)胞-巨噬細(xì)胞祖細(xì)胞發(fā)育而來，在血液中循環(huán)1-3天后遷移至組織，分化為不同類型的巨噬細(xì)胞。不同組織的巨噬細(xì)胞有特定名稱，如腦中的小膠質(zhì)細(xì)胞、肝中的庫普弗細(xì)胞等。吞噬機(jī)制巨噬細(xì)胞通過多種受體識別病原體或死亡細(xì)胞，包括模式識別受體(如Toll樣受體)、清道夫受體和Fc受體等。識別后，胞膜內(nèi)陷形成吞噬體，隨后與溶酶體融合形成吞噬溶酶體，通過酸性水解酶、活性氧和一氧化氮等降解吞噬物。巨噬細(xì)胞極化根據(jù)激活方式不同，巨噬細(xì)胞可分為M1型（經(jīng)典激活型）和M2型（替代激活型）。M1型由IFN-γ和LPS激活，表現(xiàn)出促炎特性，產(chǎn)生IL-1β、TNF-α等；M2型由IL-4/IL-13激活，具有抗炎和組織修復(fù)功能，產(chǎn)生IL-10、TGF-β等。樹突狀細(xì)胞及抗原提呈100倍抗原提呈效率比巨噬細(xì)胞高出約百倍4種主要亞型髓樣DC、漿細(xì)胞樣DC、朗格漢斯細(xì)胞、濾泡DC6小時抗原捕獲后成熟時間從捕獲抗原到完全活化所需時間樹突狀細(xì)胞(DC)是最強(qiáng)大的專業(yè)抗原提呈細(xì)胞(APC)，是連接先天免疫和獲得性免疫的橋梁。未成熟DC分布于外周組織，通過吞噬作用、受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用和巨胞飲作用等方式捕獲抗原。捕獲抗原后，DC經(jīng)歷成熟過程，上調(diào)共刺激分子(CD80/CD86)和MHC分子表達(dá)，同時遷移至淋巴結(jié)。在淋巴結(jié)中，成熟DC通過三個關(guān)鍵信號活化初始T細(xì)胞：信號1(MHC-抗原肽復(fù)合物與TCR結(jié)合)、信號2(共刺激分子提供)和信號3(細(xì)胞因子分泌)。DC根據(jù)接收到的危險信號不同，可引導(dǎo)T細(xì)胞分化為不同亞型，從而調(diào)控免疫反應(yīng)類型。DC療法已應(yīng)用于多種惡性腫瘤的治療，通過體外加載腫瘤抗原并重注患者體內(nèi)來增強(qiáng)抗腫瘤免疫。粒細(xì)胞與炎癥反應(yīng)中性粒細(xì)胞最豐富的白細(xì)胞，壽命短(約5-7天)，具有強(qiáng)大的吞噬和殺菌能力。通過釋放NETs(中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng))捕獲并殺死病原體，是急性炎癥反應(yīng)的主力軍。嗜酸性粒細(xì)胞顆粒含有堿性蛋白、主要堿性蛋白和過氧化物酶等，對寄生蟲感染有特殊作用。參與I型超敏反應(yīng)，在過敏性疾病和哮喘中數(shù)量增加。通過釋放白三烯和組胺等介導(dǎo)炎癥。嗜堿性粒細(xì)胞數(shù)量最少的粒細(xì)胞，含有大量組胺和肝素。在肥大細(xì)胞激活時釋放炎癥介質(zhì)，參與過敏反應(yīng)、血液凝固調(diào)節(jié)和纖維蛋白溶解。與肥大細(xì)胞一起是IgE介導(dǎo)的過敏反應(yīng)的關(guān)鍵細(xì)胞。細(xì)胞因子與免疫調(diào)控細(xì)胞因子類別主要成員產(chǎn)生細(xì)胞主要功能白細(xì)胞介素IL-1至IL-38多種免疫細(xì)胞免疫細(xì)胞間通訊，調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)干擾素I型(α/β)、II型(γ)病毒感染細(xì)胞、T細(xì)胞抗病毒，激活免疫細(xì)胞腫瘤壞死因子TNF-α、TNF-β巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，促進(jìn)炎癥轉(zhuǎn)化生長因子TGF-β調(diào)節(jié)性T細(xì)胞抑制免疫反應(yīng)，促進(jìn)組織修復(fù)趨化因子IL-8、MCP-1組織細(xì)胞，免疫細(xì)胞招募并活化白細(xì)胞細(xì)胞因子是由免疫和非免疫細(xì)胞分泌的小分子蛋白質(zhì)，通過自分泌、旁分泌或內(nèi)分泌方式調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。它們作用廣泛而復(fù)雜，形成精密的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，既有協(xié)同作用又有拮抗效應(yīng)。重組細(xì)胞因子和抗細(xì)胞因子藥物已廣泛應(yīng)用于臨床，如干擾素治療病毒性肝炎，抗TNF-α單抗治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。補(bǔ)體系統(tǒng)激活途徑經(jīng)典途徑：抗原-抗體復(fù)合物激活C1旁路途徑：微生物表面直接激活C3凝集素途徑：甘露糖結(jié)合凝集素(MBL)識別微生物碳水化合物級聯(lián)放大C3轉(zhuǎn)化酶形成C3水解為C3a和C3bC5轉(zhuǎn)化酶形成C5裂解產(chǎn)生C5a和C5b效應(yīng)機(jī)制膜攻擊復(fù)合物(C5b-9)形成病原體溶解調(diào)理作用增強(qiáng)吞噬炎癥反應(yīng)調(diào)節(jié)(C3a/C5a)補(bǔ)體系統(tǒng)由血清和細(xì)胞膜上的30多種蛋白質(zhì)組成，是先天免疫的重要組成部分。補(bǔ)體激活是一系列蛋白酶級聯(lián)反應(yīng)，通過三種途徑啟動但匯聚到C3分子的裂解?；罨难a(bǔ)體成分既能直接裂解病原體，又能協(xié)助獲得性免疫系統(tǒng)發(fā)揮功能。補(bǔ)體系統(tǒng)受多層次調(diào)控，失調(diào)可導(dǎo)致多種疾病。補(bǔ)體缺陷與反復(fù)感染、自身免疫性疾病相關(guān)；過度激活則與系統(tǒng)性紅斑狼瘡、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥等相關(guān)。臨床上，C3和C4水平測定用于評估補(bǔ)體活化狀態(tài)，新型補(bǔ)體調(diào)節(jié)劑已用于治療補(bǔ)體相關(guān)疾病。主要組織相容性復(fù)合體（MHC）MHC-I類分子由一條α鏈和一條β2微球蛋白組成，抗原結(jié)合溝主要結(jié)合8-10個氨基酸的短肽。人類對應(yīng)基因：HLA-A、HLA-B、HLA-C表達(dá)于幾乎所有有核細(xì)胞主要呈遞胞內(nèi)合成的抗原被CD8+T細(xì)胞識別缺失或減少會觸發(fā)NK細(xì)胞殺傷MHC-II類分子由一條α鏈和一條β鏈組成，抗原結(jié)合溝兩端開放，可結(jié)合13-25個氨基酸的較長肽段。人類對應(yīng)基因：HLA-DP、HLA-DQ、HLA-DR主要表達(dá)于專業(yè)APC（樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、B細(xì)胞）主要呈遞胞外來源的抗原被CD4+T細(xì)胞識別表達(dá)受IFN-γ等細(xì)胞因子調(diào)控MHC是一組高度多態(tài)性的基因及其產(chǎn)物，在人類稱為人類白細(xì)胞抗原(HLA)。MHC分子是抗原遞呈的核心分子，將蛋白質(zhì)抗原處理為肽段后呈遞給T細(xì)胞。MHC的極高多態(tài)性使得個體間存在差異，是器官移植排斥反應(yīng)的主要決定因素?？贵w結(jié)構(gòu)與功能IgGIgAIgMIgDIgE抗體是由B細(xì)胞分化的漿細(xì)胞產(chǎn)生的免疫球蛋白，基本結(jié)構(gòu)為Y形分子，由兩條重鏈和兩條輕鏈通過二硫鍵連接。每條鏈都有恒定區(qū)和可變區(qū)，可變區(qū)共同形成抗原結(jié)合位點(diǎn)，決定抗體特異性。根據(jù)重鏈恒定區(qū)不同，抗體分為五類：IgG、IgM、IgA、IgD和IgE。IgG占血清抗體的75%，是唯一可通過胎盤的抗體；IgM是初次免疫應(yīng)答中最早產(chǎn)生的抗體；IgA主要分布于粘膜分泌物中；IgE與過敏反應(yīng)相關(guān)；IgD主要作為B細(xì)胞表面受體?？贵w通過中和、調(diào)理作用和補(bǔ)體激活發(fā)揮保護(hù)功能，單克隆抗體已成為重要治療工具?？贵w多樣性機(jī)制免疫球蛋白基因結(jié)構(gòu)免疫球蛋白基因由多個基因片段組成：重鏈基因位于14號染色體，含V(可變)、D(多樣)、J(連接)和C(恒定)區(qū)段；輕鏈基因位于2號(κ)和22號(λ)染色體，含V、J和C區(qū)段。人類重鏈基因組含約40個VH、25個DH和6個JH片段。體細(xì)胞基因重排在B細(xì)胞發(fā)育過程中，通過RAG1/RAG2酶介導(dǎo)的VDJ重組，從多個基因片段中隨機(jī)挑選一個來表達(dá)。重鏈基因先重排，由一個D與一個J結(jié)合，再與一個V結(jié)合；成功后輕鏈重排，一個V直接與一個J結(jié)合。重排過程中的不精確連接增加了多樣性。體細(xì)胞超變和類別轉(zhuǎn)換B細(xì)胞在生發(fā)中心經(jīng)歷體細(xì)胞高頻突變，主要發(fā)生在免疫球蛋白可變區(qū)的超變區(qū)，由激活誘導(dǎo)的脫氨酶(AID)介導(dǎo)。同時，B細(xì)胞可通過類別轉(zhuǎn)換將IgM/IgD轉(zhuǎn)變?yōu)镮gG、IgA或IgE，改變抗體功能但保留特異性。體液免疫概述抗原入侵外來病原體或抗原進(jìn)入機(jī)體，被局部APC捕獲并處理B細(xì)胞激活B細(xì)胞通過BCR識別抗原，并在Th細(xì)胞幫助下被完全激活3生發(fā)中心反應(yīng)激活的B細(xì)胞在淋巴濾泡形成生發(fā)中心，進(jìn)行體細(xì)胞超變和類別轉(zhuǎn)換漿細(xì)胞分化與抗體產(chǎn)生部分B細(xì)胞分化為漿細(xì)胞，分泌大量抗體進(jìn)入血液和組織記憶B細(xì)胞形成部分B細(xì)胞分化為長壽命記憶細(xì)胞，為二次免疫應(yīng)答做準(zhǔn)備體液免疫是由B淋巴細(xì)胞及其產(chǎn)物——抗體介導(dǎo)的免疫防御機(jī)制，主要針對細(xì)胞外病原體和毒素。初次應(yīng)答特點(diǎn)是潛伏期長（4-7天），先產(chǎn)生IgM后產(chǎn)生IgG，抗體親和力逐漸提高；再次應(yīng)答則起效迅速（1-3天），直接產(chǎn)生高親和力IgG，抗體滴度更高且持續(xù)時間更長。胞介免疫概述抗原識別CD8+T細(xì)胞通過TCR識別MHC-I呈遞的抗原肽，CD4+T細(xì)胞識別MHC-II呈遞的抗原肽。協(xié)同受體和CD3分子參與信號傳導(dǎo)，共刺激分子提供第二信號。CTL殺傷機(jī)制CTL與靶細(xì)胞形成免疫突觸后，釋放穿孔素在靶細(xì)胞膜上形成孔道，顆粒酶通過孔道進(jìn)入靶細(xì)胞，激活半胱氨酸蛋白酶級聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致靶細(xì)胞凋亡。CTL還可通過Fas-FasL途徑誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。Th細(xì)胞功能Th細(xì)胞主要通過分泌細(xì)胞因子發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。Th1細(xì)胞分泌IFN-γ，激活巨噬細(xì)胞增強(qiáng)胞內(nèi)病原體清除；Th2細(xì)胞分泌IL-4/IL-5，促進(jìn)B細(xì)胞產(chǎn)生抗體；Th17細(xì)胞分泌IL-17，招募中性粒細(xì)胞對抗細(xì)菌和真菌。先天免疫應(yīng)答詳細(xì)解讀1病原體入侵病原體穿過物理屏障進(jìn)入組織2模式識別PRRs識別PAMPs和DAMPs3信號轉(zhuǎn)導(dǎo)NF-κB、IRF3等轉(zhuǎn)錄因子激活4炎癥反應(yīng)炎癥因子釋放，免疫細(xì)胞募集5病原體清除通過吞噬、溶解等機(jī)制消滅病原體先天免疫是機(jī)體抵抗感染的第一道防線，通過識別病原體相關(guān)分子模式(PAMPs)和損傷相關(guān)分子模式(DAMPs)啟動防御反應(yīng)。模式識別受體(PRRs)包括Toll樣受體(TLRs)、NOD樣受體(NLRs)、RIG-I樣受體(RLRs)等，它們分布在細(xì)胞膜、內(nèi)體膜或細(xì)胞質(zhì)中。識別后，PRRs激活多條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，促進(jìn)炎癥因子和干擾素產(chǎn)生。急性炎癥表現(xiàn)為紅、腫、熱、痛，微血管擴(kuò)張和通透性增加導(dǎo)致血漿和白細(xì)胞滲出。中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等吞噬細(xì)胞迅速遷移到感染部位，清除病原體，同時激活補(bǔ)體系統(tǒng)和NK細(xì)胞。先天免疫反應(yīng)既控制早期感染，又通過抗原提呈和共刺激信號激活適應(yīng)性免疫。獲得性免疫應(yīng)答機(jī)制天數(shù)初次應(yīng)答抗體水平再次應(yīng)答抗體水平獲得性免疫是針對特定病原體產(chǎn)生的高度特異性防御機(jī)制，其核心特征是特異性、記憶性和自身耐受。初次接觸抗原后，初始T和B淋巴細(xì)胞被激活并增殖，產(chǎn)生效應(yīng)細(xì)胞和記憶細(xì)胞。初次應(yīng)答反應(yīng)較慢，通常需4-7天才能產(chǎn)生足夠的效應(yīng)細(xì)胞和抗體。再次接觸同一抗原時，記憶細(xì)胞迅速識別并擴(kuò)增，產(chǎn)生更迅速、更強(qiáng)烈的二次應(yīng)答。記憶應(yīng)答的特點(diǎn)是：潛伏期短（1-3天）、峰值高、持續(xù)時間長、抗體親和力高。記憶B細(xì)胞壽命可達(dá)數(shù)十年，是疫苗保護(hù)效果的基礎(chǔ)。獲得性免疫記憶形成涉及骨髓微環(huán)境維持的長壽命漿細(xì)胞和特定淋巴濾泡微環(huán)境中的記憶B/T細(xì)胞?？乖岢逝c淋巴細(xì)胞激活第一信號（特異性識別）抗原提呈細(xì)胞(APC)上的MHC-抗原肽復(fù)合物與T細(xì)胞受體(TCR)結(jié)合。這種識別是高度特異的，要求TCR與抗原肽和MHC分子都有匹配性。CD4或CD8分子作為協(xié)同受體增強(qiáng)結(jié)合力并參與信號傳導(dǎo)。第二信號（共刺激）APC表面的共刺激分子(如CD80/CD86)與T細(xì)胞上的CD28分子結(jié)合，提供活化所需的第二信號。沒有共刺激信號，T細(xì)胞會變成無能或凋亡，這是外周耐受的重要機(jī)制。主要共刺激通路包括CD28-B7、CD40-CD40L等。第三信號（極化指導(dǎo)）APC分泌的細(xì)胞因子決定T細(xì)胞分化方向。IL-12和IFN-γ促進(jìn)Th1分化；IL-4促進(jìn)Th2分化；TGF-β和IL-6促進(jìn)Th17分化；TGF-β和IL-2促進(jìn)Treg分化。這種極化對于對抗不同類型病原體至關(guān)重要。細(xì)胞免疫效應(yīng)機(jī)制細(xì)胞免疫是針對胞內(nèi)病原體(如病毒、細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌)和腫瘤細(xì)胞的主要防御機(jī)制。CD8+細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTL)通過多種途徑殺傷靶細(xì)胞：1)穿孔素-顆粒酶途徑，穿孔素在靶細(xì)胞膜上形成孔道，顆粒酶進(jìn)入細(xì)胞激活Caspase級聯(lián)反應(yīng)導(dǎo)致凋亡；2)Fas-FasL途徑，CTL表面的FasL與靶細(xì)胞上的Fas結(jié)合，觸發(fā)外源性凋亡。此外，CTL和Th1細(xì)胞分泌IFN-γ和TNF-α，直接抑制病毒復(fù)制并激活巨噬細(xì)胞。NK細(xì)胞通過識別MHC-I表達(dá)下降的細(xì)胞(如病毒感染細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞)，執(zhí)行"缺失自我"監(jiān)視。細(xì)胞免疫效應(yīng)機(jī)制在病毒感染控制、腫瘤免疫監(jiān)視和移植排斥中發(fā)揮關(guān)鍵作用，但過度反應(yīng)也可導(dǎo)致自身免疫性疾病。體液免疫效應(yīng)機(jī)制中和作用抗體結(jié)合病毒、毒素等，阻止其與細(xì)胞表面受體結(jié)合調(diào)理作用抗體Fc段被吞噬細(xì)胞上的FcR識別，增強(qiáng)吞噬補(bǔ)體激活抗原-抗體復(fù)合物激活補(bǔ)體，形成膜攻擊復(fù)合物ADCCNK細(xì)胞通過FcγRIII識別抗體Fc段，殺傷靶細(xì)胞體液免疫是由B淋巴細(xì)胞分化產(chǎn)生的漿細(xì)胞所分泌的抗體介導(dǎo)的免疫防御機(jī)制，主要針對細(xì)胞外病原體、毒素和過敏原?？贵w發(fā)揮保護(hù)作用的主要機(jī)制包括：1)中和作用：抗體直接結(jié)合病毒或毒素，阻止其與宿主細(xì)胞受體結(jié)合；2)調(diào)理作用：抗體覆蓋的微生物被吞噬細(xì)胞更有效地識別和清除；3)補(bǔ)體激活：抗原-抗體復(fù)合物激活補(bǔ)體經(jīng)典途徑。此外，抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用(ADCC)是連接體液免疫和細(xì)胞免疫的橋梁，NK細(xì)胞通過Fc受體識別結(jié)合在靶細(xì)胞表面的抗體，釋放穿孔素和顆粒酶殺傷靶細(xì)胞。在臨床實(shí)踐中，通過被動免疫(直接注射抗體)可用于預(yù)防和治療多種感染性疾病，如乙肝、狂犬病等。免疫分子的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受體識別TCR/BCR與抗原結(jié)合，協(xié)同受體(CD4/CD8/CD19)增強(qiáng)信號早期信號事件受體相關(guān)酪氨酸激酶(Lck、Fyn)活化，ITAM磷酸化，ZAP-70募集信號分支及放大適配分子(LAT、SLP-76)募集，激活PLCγ、PI3K和MAPK通路轉(zhuǎn)錄激活NF-κB、NFAT和AP-1轉(zhuǎn)錄因子進(jìn)入核內(nèi)，啟動基因表達(dá)免疫細(xì)胞通過高度精確的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)感知環(huán)境并做出應(yīng)答。以T細(xì)胞為例，TCR與MHC-抗原肽復(fù)合物結(jié)合后，引發(fā)復(fù)雜的細(xì)胞內(nèi)信號級聯(lián)反應(yīng)：受體相關(guān)的Src家族酪氨酸激酶(Lck)被活化，磷酸化CD3和ζ鏈上的ITAM模塊；ZAP-70隨后被募集并激活，引發(fā)第二輪磷酸化事件。JAK-STAT途徑是細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的核心機(jī)制，涉及四種JAK蛋白(JAK1/2/3和Tyk2)和七種STAT蛋白。當(dāng)細(xì)胞因子與其受體結(jié)合，引起受體相關(guān)JAK自身磷酸化激活，繼而磷酸化STAT蛋白。磷酸化STAT形成二聚體，轉(zhuǎn)位至細(xì)胞核，調(diào)控基因表達(dá)。JAK-STAT途徑異常與多種免疫疾病相關(guān)，JAK抑制劑已用于自身免疫病治療。免疫耐受及其機(jī)制中樞耐受發(fā)生在淋巴細(xì)胞發(fā)育的初級淋巴器官（胸腺和骨髓）中的自身耐受機(jī)制。T細(xì)胞在胸腺中經(jīng)歷雙重選擇：陽性選擇保留能識別自身MHC的T細(xì)胞，陰性選擇清除與自身抗原高親和力結(jié)合的T細(xì)胞。胸腺上皮細(xì)胞中AIRE基因促進(jìn)組織特異性抗原表達(dá)，使自身反應(yīng)性T細(xì)胞被清除。B細(xì)胞在骨髓中通過受體編輯、克隆刪除和無能機(jī)制形成耐受。外周耐受針對那些逃脫中樞耐受的自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞的控制機(jī)制。主要包括：1)無信號狀態(tài)：在沒有危險信號或炎癥環(huán)境的情況下識別自身抗原，導(dǎo)致T細(xì)胞無能；2)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)抑制：Treg通過細(xì)胞接觸依賴和分泌抑制性細(xì)胞因子(IL-10、TGF-β)控制免疫反應(yīng)；3)活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡：重復(fù)刺激導(dǎo)致Fas-FasL依賴的凋亡；4)免疫特權(quán)部位：如眼、腦、睪丸等部位通過特殊機(jī)制限制免疫反應(yīng)。免疫耐受的臨床意義免疫耐受的破壞是自身免疫疾病的核心機(jī)制。理解耐受機(jī)制對開發(fā)新型自身免疫疾病治療和器官移植抗排斥策略至關(guān)重要。免疫耐受誘導(dǎo)是器官移植領(lǐng)域的理想目標(biāo)，通過選擇性誘導(dǎo)對供體抗原的特異性耐受，同時保留對病原體的免疫功能。臨床應(yīng)用包括新生兒耐受(體內(nèi)初次接觸抗原易產(chǎn)生耐受)、口服耐受(粘膜免疫系統(tǒng)特性)和過敏脫敏治療等。自身免疫與相關(guān)疾病疾病類型代表性疾病主要自身抗原主要受累器官系統(tǒng)性疾病系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)DNA、核蛋白皮膚、關(guān)節(jié)、腎臟、心臟系統(tǒng)性疾病類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)IgGFc段、環(huán)瓜氨酸蛋白關(guān)節(jié)滑膜器官特異性疾病1型糖尿病胰島β細(xì)胞抗原胰腺器官特異性疾病重癥肌無力乙酰膽堿受體神經(jīng)肌肉接頭器官特異性疾病多發(fā)性硬化髓鞘蛋白中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病是機(jī)體對自身組織產(chǎn)生免疫反應(yīng)導(dǎo)致的一類疾病，影響全球約3-5%的人口。遺傳因素是自身免疫疾病發(fā)生的重要基礎(chǔ)，尤其是與HLA復(fù)合體相關(guān)的基因多態(tài)性。多數(shù)自身免疫疾病呈現(xiàn)多基因遺傳模式，如特定HLA-DRB1等位基因與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎密切相關(guān)。環(huán)境因素在自身免疫發(fā)病中也起關(guān)鍵作用。感染可通過分子模擬(病原體抗原與自身抗原結(jié)構(gòu)相似)、旁觀者激活和超抗原等機(jī)制觸發(fā)自身免疫。其他環(huán)境因素包括紫外線暴露(誘發(fā)SLE)、吸煙(增加RA風(fēng)險)和某些藥物。性別差異顯著，大多數(shù)自身免疫病女性患者遠(yuǎn)多于男性，可能與激素水平、X染色體基因劑量、微生物組差異等有關(guān)。自身免疫病經(jīng)典案例系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)SLE是一種由多種自身抗體導(dǎo)致的慢性系統(tǒng)性疾病，以與核抗原反應(yīng)的抗體為特征。病理機(jī)制：免疫復(fù)合物沉積于多器官，激活補(bǔ)體，引起組織損傷臨床表現(xiàn)：蝴蝶斑、光敏感、關(guān)節(jié)炎、腎炎、漿膜炎、血液系統(tǒng)異常實(shí)驗(yàn)室檢查：ANA陽性、抗dsDNA抗體升高、補(bǔ)體C3/C4降低治療：糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、貝利尤單抗(抗BLyS)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)RA是以慢性、對稱性關(guān)節(jié)滑膜炎為特征的系統(tǒng)性自身免疫病，可導(dǎo)致關(guān)節(jié)破壞和功能喪失。病理機(jī)制：滑膜增生、產(chǎn)生RF和抗CCP抗體、破骨細(xì)胞活化導(dǎo)致骨侵蝕臨床表現(xiàn)：對稱性小關(guān)節(jié)炎、晨僵、風(fēng)濕結(jié)節(jié)、關(guān)節(jié)變形實(shí)驗(yàn)室檢查：RF陽性(80%)、抗CCP抗體陽性(高特異性)、ESR/CRP升高治療：疾病改善抗風(fēng)濕藥(DMARDs)、生物制劑(抗TNF-α、IL-6抑制劑)移植免疫與排斥超急性排斥反應(yīng)發(fā)生在移植后分鐘至小時內(nèi)，由預(yù)先存在的供體特異性抗體(DSA)介導(dǎo)?？贵w與移植物血管內(nèi)皮結(jié)合，激活補(bǔ)體，導(dǎo)致血管栓塞和移植物壞死。預(yù)防措施包括術(shù)前交叉配型和面板反應(yīng)性抗體(PRA)檢測。急性排斥反應(yīng)通常發(fā)生在移植后數(shù)天至數(shù)月內(nèi)，主要由T細(xì)胞介導(dǎo)。分為急性細(xì)胞性排斥(T細(xì)胞浸潤移植物)和體液性排斥(抗HLA抗體)。臨床表現(xiàn)為移植物功能突然惡化。治療包括大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊和抗淋巴細(xì)胞抗體。慢性排斥反應(yīng)發(fā)生在移植后數(shù)月至數(shù)年，涉及細(xì)胞免疫和體液免疫共同作用。特征為移植物血管內(nèi)膜增生、纖維化和功能進(jìn)行性喪失。慢性抗體介導(dǎo)的血管損傷和反復(fù)微小損傷是主要病理機(jī)制。目前治療選擇有限，預(yù)防是關(guān)鍵。同種異體移植是將同種但基因型不同個體的組織或器官移植到受體，是終末期器官衰竭患者的重要治療手段。最常見的移植器官包括腎臟、肝臟、心臟和肺。移植排斥反應(yīng)的免疫學(xué)基礎(chǔ)主要是對供體主要組織相容性抗原（MHC分子）和次要組織相容性抗原的識別和攻擊。免疫耐受誘導(dǎo)策略傳統(tǒng)免疫抑制藥物移植后常規(guī)使用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(如他克莫司、環(huán)孢素)、抗代謝藥(如霉酚酸酯)和糖皮質(zhì)激素。這些藥物非特異性地抑制免疫反應(yīng)，長期使用可導(dǎo)致感染風(fēng)險增加、腎毒性和代謝紊亂等多種不良反應(yīng)。靶向生物制劑抗CD25單抗(巴利昔單抗)靶向活化T細(xì)胞；抗CD52單抗(阿侖單抗)消耗淋巴細(xì)胞；CTLA4-Ig融合蛋白(貝拉西普)阻斷T細(xì)胞共刺激。這些制劑提供了更精準(zhǔn)的免疫調(diào)節(jié)，但同樣不能誘導(dǎo)供體特異性耐受。前沿耐受誘導(dǎo)策略混合嵌合體誘導(dǎo)：通過造血干細(xì)胞聯(lián)合移植創(chuàng)造供受體共存狀態(tài)；調(diào)節(jié)細(xì)胞治療：擴(kuò)增并回輸供體特異性Treg細(xì)胞；共刺激通路調(diào)節(jié)：阻斷或激活特定共刺激/共抑制通路；臟器處理：移植前減少器官內(nèi)樹突狀細(xì)胞。這些策略旨在實(shí)現(xiàn)供體特異性耐受，理想情況下允許停用免疫抑制藥物。變態(tài)反應(yīng)（過敏反應(yīng)）I型（即刻型）超敏反應(yīng)IgE介導(dǎo)的反應(yīng)，如過敏性鼻炎、哮喘、蕁麻疹I(lǐng)I型（細(xì)胞毒型）超敏反應(yīng)針對細(xì)胞表面抗原的抗體，如輸血反應(yīng)、自身免疫性溶血III型（免疫復(fù)合物型）超敏反應(yīng)抗原-抗體復(fù)合物沉積，如血清病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡IV型（遲發(fā)型）超敏反應(yīng)T細(xì)胞介導(dǎo)，如接觸性皮炎、結(jié)核菌素試驗(yàn)變態(tài)反應(yīng)又稱超敏反應(yīng)，是指機(jī)體對抗原物質(zhì)產(chǎn)生的過度或不適當(dāng)免疫反應(yīng)，導(dǎo)致組織損傷和疾病。根據(jù)發(fā)生機(jī)制和時間進(jìn)程，分為四種基本類型。I型反應(yīng)中，過敏原交聯(lián)肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞表面的IgE，導(dǎo)致這些細(xì)胞釋放組胺、白三烯等介質(zhì)，引起平滑肌收縮、血管通透性增加和炎癥?；ǚ郯Y是典型的I型超敏反應(yīng)，花粉中的蛋白質(zhì)作為過敏原，在敏感個體中誘導(dǎo)IgE產(chǎn)生。再次接觸時，花粉蛋白交聯(lián)結(jié)合在肥大細(xì)胞表面的IgE，引起一系列臨床表現(xiàn)：鼻粘膜炎癥導(dǎo)致打噴嚏、流涕；結(jié)膜受累導(dǎo)致眼癢、流淚；下呼吸道參與則可能引起哮喘癥狀。治療包括抗組胺藥、白三烯受體拮抗劑和減敏療法。變態(tài)反應(yīng)的機(jī)制與處理致敏階段初次接觸過敏原，B細(xì)胞產(chǎn)生IgE，結(jié)合肥大細(xì)胞表面FcεRI激活階段再次接觸過敏原，交聯(lián)IgE，觸發(fā)肥大細(xì)胞脫顆粒效應(yīng)階段組胺等介質(zhì)釋放，引起血管擴(kuò)張、平滑肌收縮治療干預(yù)抗組胺藥、腎上腺素、糖皮質(zhì)激素等阻斷不同環(huán)節(jié)變態(tài)反應(yīng)的處理涉及急性期干預(yù)和長期管理。對于I型超敏反應(yīng)，H1受體拮抗劑(如氯雷他定、西替利嗪)阻斷組胺與其受體結(jié)合；減充血劑(如偽麻黃堿)收縮血管減輕充血；糖皮質(zhì)激素(如丙酸倍氯米松)通過抑制炎癥反應(yīng)和細(xì)胞因子產(chǎn)生發(fā)揮作用；白三烯受體拮抗劑(如孟魯司特)阻斷白三烯D4的效應(yīng)。對于嚴(yán)重過敏反應(yīng)(過敏性休克)，腎上腺素是首選藥物，通過α受體收縮外周血管提高血壓，通過β2受體舒張支氣管平滑肌改善呼吸。特異性免疫治療(減敏療法)通過逐漸增加過敏原暴露劑量，誘導(dǎo)抗原特異性耐受和IgG4產(chǎn)生，為管理某些過敏癥提供長期獲益。對食物或藥物過敏者，明確過敏原并嚴(yán)格避免接觸是關(guān)鍵。免疫缺陷病1基因缺陷基因突變導(dǎo)致免疫系統(tǒng)發(fā)育或功能障礙感染因素如HIV病毒直接破壞CD4+T細(xì)胞物理化學(xué)因素放療、化療等導(dǎo)致免疫細(xì)胞減少營養(yǎng)代謝因素蛋白質(zhì)能量營養(yǎng)不良影響免疫功能免疫缺陷病是一組由于免疫系統(tǒng)組成成分缺乏或功能異常導(dǎo)致的疾病，主要表現(xiàn)為反復(fù)感染、自身免疫現(xiàn)象和惡性腫瘤發(fā)生率增加。原發(fā)性免疫缺陷病(PID)由基因缺陷引起，目前已發(fā)現(xiàn)400多種，按照受累免疫組分可分為體液免疫缺陷、細(xì)胞免疫缺陷、聯(lián)合免疫缺陷、吞噬細(xì)胞缺陷、補(bǔ)體缺陷等。獲得性免疫缺陷中最著名的是艾滋病(AIDS)，由人類免疫缺陷病毒(HIV)感染引起。HIV主要感染CD4+T細(xì)胞，使其數(shù)量和功能嚴(yán)重受損，導(dǎo)致機(jī)會性感染和腫瘤。其他獲得性免疫缺陷包括藥物誘導(dǎo)(如免疫抑制劑)、放療化療后、脾切除后、慢性疾病(如尿毒癥、糖尿病)和老年相關(guān)免疫功能下降等。免疫缺陷的治療包括預(yù)防感染、替代治療、基因治療和干細(xì)胞移植等。臨床免疫檢查技術(shù)96孔ELISA板檢測血清特異性抗體的經(jīng)典方法8色流式細(xì)胞分析同時分析多個細(xì)胞表面和細(xì)胞內(nèi)標(biāo)志物50pg/mlCBA檢測靈敏度細(xì)胞因子微珠陣列最低檢測限400+已發(fā)現(xiàn)的PID基因可通過NGS技術(shù)鑒定的原發(fā)性免疫缺陷基因免疫檢測技術(shù)在疾病診斷、免疫功能評估和科研中起關(guān)鍵作用。酶聯(lián)免疫吸附測定(ELISA)用于檢測血清中特異性抗體或抗原，是自身免疫病和感染性疾病診斷的基石。免疫熒光技術(shù)可直接觀察組織中的抗原分布或自身抗體與組織結(jié)構(gòu)的結(jié)合模式，如抗核抗體(ANA)的檢測。流式細(xì)胞術(shù)是現(xiàn)代免疫學(xué)實(shí)驗(yàn)室的核心技術(shù)，通過熒光標(biāo)記的抗體識別細(xì)胞表面和細(xì)胞內(nèi)分子，一次分析多達(dá)數(shù)十個參數(shù)。臨床上用于免疫細(xì)胞亞群分析(如CD4/CD8比例)、白血病分型和細(xì)胞因子產(chǎn)生檢測等。新興技術(shù)包括質(zhì)譜流式(CyTOF)提供更多參數(shù)分析，單細(xì)胞測序揭示細(xì)胞異質(zhì)性，多重免疫組化實(shí)現(xiàn)組織內(nèi)空間分布可視化，為免疫相關(guān)疾病的精準(zhǔn)診斷提供強(qiáng)大工具。免疫性腫瘤監(jiān)控及免疫治療免疫檢查點(diǎn)抑制劑通過阻斷抑制性信號通路(如PD-1/PD-L1、CTLA-4/B7)釋放T細(xì)胞活性，增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答。PD-1抗體(如帕博利珠單抗)和CTLA-4抗體(如伊匹木單抗)已用于多種惡性腫瘤治療，如黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、腎癌等，顯著改善患者預(yù)后。CAR-T細(xì)胞療法通過基因工程技術(shù)將識別腫瘤抗原的單鏈抗體與T細(xì)胞活化信號域融合，使T細(xì)胞獲得非MHC限制性識別腫瘤的能力。靶向CD19的CAR-T（如Kymriah）在B細(xì)胞惡性腫瘤治療中取得顯著成功，完全緩解率可達(dá)83%。目前正探索固體腫瘤的CAR-T治療策略。腫瘤免疫編輯包括清除期(免疫系統(tǒng)識別并消滅早期腫瘤細(xì)胞)、平衡期(免疫系統(tǒng)控制但未完全消除腫瘤)和逃逸期(腫瘤通過多種機(jī)制規(guī)避免疫攻擊)。腫瘤逃逸機(jī)制包括：降低抗原表達(dá)、上調(diào)免疫抑制分子、招募抑制性細(xì)胞和產(chǎn)生免疫抑制性細(xì)胞因子。重大病毒感染的免疫應(yīng)答新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)感染后首先激活先天免疫應(yīng)答，通過模式識別受體(如TLR3/7/8)識別病毒RNA。I型干擾素產(chǎn)生是控制早期病毒復(fù)制的關(guān)鍵特異性T細(xì)胞應(yīng)答對病毒清除至關(guān)重要中和抗體主要針對病毒刺突蛋白過度炎癥反應(yīng)("細(xì)胞因子風(fēng)暴")是重癥病例主要特征記憶免疫(T、B細(xì)胞)提供再感染保護(hù)乙型肝炎病毒(HBV)作為一種DNA病毒，HBV感染肝細(xì)胞并可能導(dǎo)致急性或慢性肝炎。先天免疫反應(yīng)相對較弱，病毒被稱為"隱形"病原體CD8+T細(xì)胞是清除感染肝細(xì)胞的主要力量HBV特異性CD4+T細(xì)胞對協(xié)調(diào)免疫應(yīng)答至關(guān)重要中和抗體(抗HBs)提供長期保護(hù)慢性感染中T細(xì)胞功能疲憊明顯，PD-1表達(dá)增加免疫耐受與免疫清除階段交替出現(xiàn)病毒感染后，宿主免疫系統(tǒng)與病毒之間展開復(fù)雜互動。病毒為逃避免疫監(jiān)視進(jìn)化出多種策略：干擾素拮抗(如SARS-CoV-2的NSP1蛋白)、抗原變異(如流感病毒的抗原漂變)、免疫抑制分子表達(dá)(如多種病毒上調(diào)PD-L1)和潛伏感染建立(如皰疹病毒)。了解這些免疫逃逸機(jī)制對開發(fā)有效疫苗和抗病毒策略至關(guān)重要。疫苗學(xué)基礎(chǔ)疫苗是通過激活獲得性免疫系統(tǒng)，預(yù)防特定傳染病的生物制劑。根據(jù)主動/被動免疫原理，免疫措施分為主動免疫(如疫苗接種)和被動免疫(如免疫球蛋白注射)。主動免疫產(chǎn)生免疫記憶，提供長期保護(hù)；被動免疫提供即時保護(hù)但持續(xù)時間有限。傳統(tǒng)疫苗包括：滅活疫苗(如脊髓灰質(zhì)炎滅活疫苗IPV)，整個病原體經(jīng)化學(xué)或物理方法滅活；減毒活疫苗(如麻疹疫苗)，使用弱毒株，模擬自然感染；亞單位疫苗(如乙肝疫苗)，僅含特定抗原成分；類毒素疫苗(如破傷風(fēng)疫苗)，使用經(jīng)處理的細(xì)菌毒素。每種疫苗都有其優(yōu)缺點(diǎn)，在安全性、免疫原性、穩(wěn)定性和生產(chǎn)難度等方面各有特點(diǎn)，應(yīng)根據(jù)疾病特性和人群特點(diǎn)選擇適當(dāng)類型。新型疫苗與免疫策略疫苗類型代表產(chǎn)品工作原理優(yōu)勢局限性mRNA疫苗輝瑞/BioNTech,莫德納將編碼抗原的mRNA通過脂質(zhì)納米顆粒遞送開發(fā)速度快，無需處理活病原體儲存條件苛刻，成本較高病毒載體疫苗阿斯利康,康希諾使用無害病毒攜帶目標(biāo)抗原基因免疫原性強(qiáng)，生產(chǎn)技術(shù)成熟可能存在載體免疫問題DNA疫苗Inovio質(zhì)粒DNA編碼抗原，通過電穿孔等方式導(dǎo)入細(xì)胞穩(wěn)定性好，生產(chǎn)簡單效率較低，可能需要特殊注射設(shè)備納米顆粒疫苗諾瓦瓦克斯重組蛋白組裝為病毒樣顆粒安全性高，免疫原性好生產(chǎn)復(fù)雜，成本較高新型疫苗技術(shù)正在改變預(yù)防性和治療性免疫策略。mRNA疫苗在COVID-19大流行中展現(xiàn)出強(qiáng)大潛力，其工作原理是將編碼抗原的mRNA包裹在脂質(zhì)納米顆粒中，導(dǎo)入細(xì)胞后直接翻譯產(chǎn)生抗原蛋白，誘導(dǎo)免疫應(yīng)答。這一平臺技術(shù)開發(fā)周期短，理論上可針對任何蛋白質(zhì)抗原，為應(yīng)對新發(fā)傳染病提供快速響應(yīng)能力。微生物組與免疫系統(tǒng)相互作用腸道菌群組成包含超過1000種微生物，主要是擬桿菌門和厚壁菌門屏障功能共生菌競爭性抑制病原體，維護(hù)腸道屏障完整性免疫調(diào)節(jié)塑造局部和系統(tǒng)性免疫應(yīng)答，影響Treg/Th17平衡遠(yuǎn)程效應(yīng)通過代謝產(chǎn)物影響遠(yuǎn)處器官免疫功能腸道菌群是人體最大的共生微生物群落，與免疫系統(tǒng)存在復(fù)雜相互作用。早期腸道菌群定植對免疫系統(tǒng)發(fā)育至關(guān)重要，無菌動物表現(xiàn)出多方面免疫缺陷，包括淋巴組織發(fā)育不良、IgA分泌減少和T細(xì)胞亞群平衡失調(diào)。共生菌通過產(chǎn)生短鏈脂肪酸(如丁酸鹽)促進(jìn)結(jié)腸Treg細(xì)胞分化，維持腸道免疫穩(wěn)態(tài)。益生菌是指對宿主健康有益的活微生物，如雙歧桿菌和乳酸菌。它們通過多種機(jī)制調(diào)節(jié)免疫功能：增強(qiáng)腸道屏障，競爭性抑制病原體，調(diào)節(jié)樹突狀細(xì)胞功能，促進(jìn)IgA分泌等。臨床研究表明，特定益生菌對過敏性疾病、炎癥性腸病和某些感染性腹瀉有預(yù)防和治療作用。腸道菌群失調(diào)與多種免疫相關(guān)疾病相關(guān)，包括炎癥性腸病、自身免疫病、過敏和某些代謝性疾病。免疫相關(guān)分子藥物免疫抑制劑主要用于器官移植排斥反應(yīng)預(yù)防和自身免疫性疾病治療。鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(如他克莫司)抑制T細(xì)胞活化；mTOR抑制劑(如西羅莫司)阻斷T細(xì)胞增殖信號；抗代謝藥(如霉酚酸酯)抑制淋巴細(xì)胞DNA合成；JAK抑制劑(如托法替尼)阻斷細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，已用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病等治療。單克隆抗體針對免疫系統(tǒng)特定分子的精準(zhǔn)治療工具。抗細(xì)胞因子抗體如抗TNF-α(英夫利昔單抗)治療炎癥性腸病和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；抗CD20抗體(利妥昔單抗)消耗B細(xì)胞治療B細(xì)胞淋巴瘤和自身免疫病；抗補(bǔ)體抗體(如依庫珠單抗)阻斷補(bǔ)體活化治療陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥；抗IgE抗體(奧馬珠單抗)治療嚴(yán)重哮喘。細(xì)胞因子制劑重組細(xì)胞因子用于增強(qiáng)或調(diào)節(jié)特定免疫功能。干擾素α用于病毒性肝炎和某些腫瘤治療；G-CSF(非格司亭)刺激中性粒細(xì)胞生成，治療中性粒細(xì)胞減少癥；IL-2(阿德斯金)增強(qiáng)抗腫瘤免疫；IL-11(奧普瑞白)促進(jìn)血小板生成。細(xì)胞因子受體融合蛋白如依那西普(可溶性TNF受體)治療自身免疫性關(guān)節(jié)炎。免疫療法前沿進(jìn)展免疫治療領(lǐng)域正經(jīng)歷革命性變革，尤其在腫瘤治療方面。除已應(yīng)用的PD-1/PD-L1和CTLA-4抑制劑外，新型免疫檢查點(diǎn)如LAG-3、TIM-3和TIGIT抑制劑正在臨床試驗(yàn)中，有望提高應(yīng)答率和擴(kuò)大受益人群。雙特異性T細(xì)胞接合器(BiTE)同時結(jié)合T細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞，如已獲批的貝林妥歐單抗(抗CD19/CD3)治療急性淋巴細(xì)胞白血病。溶瘤病毒通過選擇性感染和裂解腫瘤細(xì)胞，同時激活抗腫瘤免疫，如已獲批的T-VEC(改良單純皰疹病毒)用于黑色素瘤治療。新一代細(xì)胞治療包括改良CAR-T(如雙靶點(diǎn)、可調(diào)控開關(guān))、CAR-NK細(xì)胞(結(jié)合NK細(xì)胞天然抗腫瘤活性)和TCR-T細(xì)胞(識別MHC呈遞的胞內(nèi)抗原)。腫瘤疫苗采用多種策略(腫瘤新抗原、樹突狀細(xì)胞疫苗等)誘導(dǎo)特異性抗腫瘤免疫，與其他免疫療法聯(lián)合有望提高療效。人工智能與大數(shù)據(jù)在免疫學(xué)中的應(yīng)用免疫組學(xué)數(shù)據(jù)分析機(jī)器學(xué)習(xí)算法用于分析高通量單細(xì)胞測序、多參數(shù)流式細(xì)胞術(shù)和質(zhì)譜分析數(shù)據(jù)，揭示免疫細(xì)胞亞群特征和功能狀態(tài)。深度學(xué)習(xí)網(wǎng)