腫瘤轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制陳露12級七臨9班12170918指導(dǎo)老師：馬長艷【摘要】惡性腫瘤是危害人類健康的全球公共衛(wèi)生問題之一，為新世紀(jì)人類的第一殺手。轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤發(fā)生和演變過程中最危險的階段，了解惡性腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移發(fā)生機(jī)制，尋找相應(yīng)阻斷途徑對遏制惡性腫瘤發(fā)展有重要作用。本文就惡性腫瘤細(xì)胞侵襲與轉(zhuǎn)移機(jī)制的研究進(jìn)展作一綜述?！娟P(guān)鍵詞】惡性腫瘤、侵襲、轉(zhuǎn)移機(jī)制眾所周知，轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤患者死亡的主要原因，大約90%的惡性腫瘤患者死于腫瘤轉(zhuǎn)移[1]。腫瘤的轉(zhuǎn)移過程包括從腫瘤的原發(fā)部位脫離，進(jìn)入周圍的基質(zhì)，進(jìn)入循環(huán)或淋巴系統(tǒng)，粘附在內(nèi)皮細(xì)胞壁并向血管外遷移及在遠(yuǎn)處侵潤，血管增生，形成新的轉(zhuǎn)移灶等。從上個世紀(jì)StephenPaget提出腫瘤轉(zhuǎn)移的種子-土壤學(xué)說到現(xiàn)在，人類對于腫瘤轉(zhuǎn)移機(jī)制的研究已有一百多年歷史。隨著各種理論的不斷完善，人們對于腫瘤轉(zhuǎn)移這一極為復(fù)雜的病理過程有了更進(jìn)一步的認(rèn)識。腫瘤的轉(zhuǎn)移主要與以下幾個因素有關(guān)。1.遺傳異質(zhì)性實(shí)驗(yàn)證實(shí)，腫瘤細(xì)胞的同一轉(zhuǎn)移性克隆中可以分離出不同惡性潛能的亞克隆，而高轉(zhuǎn)移性克隆出現(xiàn)遺傳學(xué)突變的頻率要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于非轉(zhuǎn)移性克隆，提示腫瘤轉(zhuǎn)移是一個主動的過程，與基因組的不穩(wěn)定性具有早期聯(lián)系[2]。臨床上與腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)的基因分為腫瘤轉(zhuǎn)移促進(jìn)基因及腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因，如matal、H-ras、nm23、mts-1、WDNM、PGM21等，它們通過參與信號傳導(dǎo)，誘導(dǎo)轉(zhuǎn)移表型，調(diào)節(jié)細(xì)胞因子表達(dá)來誘導(dǎo)、促進(jìn)、抑制腫瘤轉(zhuǎn)移，如Varambally等[3]研究發(fā)現(xiàn)EZH2在前列腺癌轉(zhuǎn)移演進(jìn)的過程中通過異位過表達(dá)和重建染色體等組成性抑制多種抑癌基因，并與腫瘤的轉(zhuǎn)移和不良預(yù)后密切相關(guān)。腫瘤的遺傳異質(zhì)性是腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視、產(chǎn)生化療抗性、形成轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的根源，是抗轉(zhuǎn)移治療中不可忽視的重要環(huán)節(jié)。2.上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化EMT2.1EMT概念上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)是指具有極性的上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)換成具有活動能力、能夠在細(xì)胞基質(zhì)間自由移動的間質(zhì)細(xì)胞的過程，它以上皮細(xì)胞極性的喪失及間質(zhì)特性的獲得為重要特征[4]。這種表型的轉(zhuǎn)換允許腫瘤細(xì)胞擺脫細(xì)胞—細(xì)胞間連接而表現(xiàn)得更具侵襲性。2.2EMT的發(fā)生機(jī)制EMT的發(fā)生是一個動態(tài)、多步驟的過程，包括細(xì)胞間黏附的喪失、腫瘤基底膜和細(xì)胞外基質(zhì)的破壞以及細(xì)胞骨架的重構(gòu)而導(dǎo)致細(xì)胞運(yùn)動性增強(qiáng)和遷移的產(chǎn)生。EMT的發(fā)生涉及到多個信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和復(fù)雜的分子機(jī)制，目前其具體機(jī)制尚未完全闡明，可能與鈣連接素、生長因子等有關(guān)。2.2.1鈣連接素鈣連接素是一種跨膜糖蛋白，主要參與細(xì)胞間的連接，分為E-cadherin，P-cadherin和N-cadherin3種，其中E-cadherin被視為EMT的主要調(diào)控者，其表達(dá)的下調(diào)是EMT發(fā)生的限速步驟，E-cadherin通過其細(xì)胞內(nèi)外黏附功能，維持細(xì)胞間連接及上皮細(xì)胞的諸多功能。也有專家研究發(fā)現(xiàn)[5]，N-cadherin可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，而且其作用可以和E-cadherin介導(dǎo)的細(xì)胞間黏附作用相當(dāng)。2.2.2生長因子EMT的發(fā)生受多種生長因子的調(diào)控，如肝細(xì)胞生長因子(HGF)、成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)、表皮生長因子(EGF)、轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-β)、胰島素樣生長因子(IGF)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)等。這些生長因子可與上皮細(xì)胞表面的相應(yīng)受體結(jié)合，經(jīng)不同的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，影響細(xì)胞黏附分子與細(xì)胞骨架的功能。其中最重要的是TGF-β信號，TGF-β是在大多數(shù)癌細(xì)胞中過度表達(dá)的多功能細(xì)胞因子，其在腫瘤發(fā)展過程中具有雙重作用。在腫瘤發(fā)生的早期，TGF-β可抑制原發(fā)腫瘤的生長；而在腫瘤發(fā)展后期，通過促進(jìn)EMT、細(xì)胞侵襲和遷移來促進(jìn)腫瘤演進(jìn)[6]。3.失巢凋亡抗性細(xì)胞的趨化性與趨觸性遷移皆依賴于細(xì)胞外基質(zhì)，細(xì)胞外基質(zhì)可以控制細(xì)胞遷移的速度與方向。真核細(xì)胞除成熟血細(xì)胞外，大多須黏附于特定的細(xì)胞外基質(zhì)上才能抑制凋亡的發(fā)生而存活，稱為“錨著依賴性”；而上皮細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞一旦脫離了細(xì)胞外基質(zhì)則會發(fā)生程序性死亡，這種因細(xì)胞與胞外基質(zhì)之間失去交互制淋巴器官中針對腫瘤的天然免疫；在腫瘤內(nèi)分化成熟為對腫瘤高度耐受的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞；利用不同的JAK/STAT信號通路和機(jī)制，控制T細(xì)胞反應(yīng)，包括上調(diào)TGF

、活性氧分子及促進(jìn)L
arg代謝[18]。于是，一方面少數(shù)腫瘤細(xì)胞的突變體可通過抵抗免疫殺傷或偽裝而存活下來,經(jīng)過長期積累,最終引發(fā)轉(zhuǎn)移,此過程被稱為“免疫編輯”；另一方面這些長期積累的突變體作為慢性免疫刺激,導(dǎo)致特異免疫細(xì)胞耗竭或失活；同時T細(xì)胞由于缺少共刺激因子等輔助分子,也可導(dǎo)致對相應(yīng)腫瘤抗原的耐受，此過程被稱為“
腫瘤編輯”
[19]。在基因水平上，國內(nèi)外大量病理和臨床資料表明，DNA異倍體是惡性腫瘤的重要標(biāo)記物，與腫瘤的免疫逃避相關(guān)，其檢出率往往與腫瘤惡性程度關(guān)系十分密切[20]?！窘Y(jié)語】腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移過程是個動態(tài)的復(fù)雜過程，可包含多個同時發(fā)生的步驟，或其中一個步驟是由其他步驟演變而來。對腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移發(fā)生機(jī)制的不斷深入了解，可對設(shè)計和尋找有效的抗腫瘤藥物起推動作用，為臨床干預(yù)對策、腫瘤的治療或消滅提供新的思路與啟發(fā)，有助于確定建立在治療強(qiáng)度、持續(xù)時間上不同的、個體化的治療方案，對降低腫瘤患者病死率有積極意義?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】[1]CavallaroU,ChristoforiG.Multitaskingintumorprogression:signalingfunctionofcelladhensionmolecules.AnnNYAcadSci,2004,1014:58-66.[2]王杰軍,應(yīng)明真.惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移機(jī)制與治療策略[J].中國腫瘤生物治療雜志,2008,04:305-310.[3]VaramballyS,DhanasekaranSM,ZhouM,etal.ThepolycombgroupproteinEZH2isinvolvedinprogressionofprostatecancer.[J].Nature,2002,419(6907):624-629[4]惠起源,魏曉萍.上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用［J].中國腫瘤,2013(3):219.[5]ZhangX,LiuG,KangY,etal.N-cadherinexpressionisassociatedwithacquisitionofEMTphenotypeandwithenhancedinvasioninerlotinib-resistantlungcancercelllines［J］.PLoSONE，2013,8(3):e57692.[6]劉忠濤，熊力，文宇等.TGF-β介導(dǎo)的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化[J].中國普通外科雜志，2013(2):211.[7]YuX,LiuL,CaiB,etal.Suppressionofanoikisbytheneurotro-phicreceptorTrkBinhumanovariancancer[J].CancerSci,2008,99(3):543-552.[8]TownsonJL,NaumovGN,ChambersAF.Theroleofapoptosisintumorprogressionandmetastasis[J].CurrMolMed,2003,3(7):631-642.[9]左衍海,施鑫.惡性腫瘤轉(zhuǎn)移機(jī)制研究新進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報,2008,03:293-297.[10]姜亞磊，閆曉英，孟天嬌等．血管內(nèi)皮生長因子與幾種腫瘤發(fā)生.398.中華實(shí)用診斷與治療雜志2014年10月28卷第10期．吉林醫(yī)藥學(xué)院學(xué)報，2013,34（4）：286-288.[11]譙波,羅小輯,蔣電明等.Id1與腫瘤侵襲[J].重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報2011,36（10）：1153-1156.[12]馬若飛,張成武.基質(zhì)金屬蛋白酶-13及其與惡性腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的關(guān)系研究進(jìn)展［Ｊ］.社區(qū)醫(yī)學(xué)雜志,2012,10(16):47-49.[13]楊娜,朱運(yùn)奎.膜型基質(zhì)金屬蛋白酶-1與腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移的研究進(jìn)展[J].國際呼吸雜志，2010,30（16）：1021-1024.[14]裴可靈，張厚莉，崔淑香，等.氨肽酶N及其抑制劑與腫瘤[J].國際腫瘤學(xué)雜志,2012,39(3):169-171,233.[15]梁靜.惡性腫瘤轉(zhuǎn)移機(jī)制及分子基礎(chǔ)[J].武警醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2004,01:53-56.[16]okegawaT,LiYM,pongRC,etal.Cenadhesionproteinsastumorsuppressors[J]J-urol,2002,167(4):1536-1543.[17]李曉鳴,朱任之.乳腺髓樣癌與粘附因子[J],中國醫(yī)學(xué)文摘.腫瘤學(xué),2002,16(l):79-81.[18]SergeiK,DmitryIG.Roleofimmaturemyeloidcellsinmecha
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