新藥研究與開(kāi)發(fā)

NewDrugR＆D醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)鏈與制藥工程的使命

新藥研發(fā)（起始）研制出“新”藥生產(chǎn)出“好”藥藥學(xué)的發(fā)展歷程其實(shí)就是一個(gè)個(gè)新的藥物被發(fā)現(xiàn)、再被開(kāi)發(fā)應(yīng)用的新藥發(fā)展史制藥業(yè)追求的佳境便是新藥發(fā)明的層出不窮

藥品使用（終端）藥品流通藥品生產(chǎn)新藥研究與開(kāi)發(fā)

(ResearchandDevelopment，R&D)一項(xiàng)多學(xué)科交叉滲透、多領(lǐng)域相互協(xié)作的技術(shù)密集型系統(tǒng)工程；包括新藥從實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)到上市應(yīng)用的整個(gè)過(guò)程。一般分為先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)研究，以及充分驗(yàn)證候選藥物安全、有效且質(zhì)量穩(wěn)定可控的開(kāi)發(fā)研究?jī)纱箅A段。新藥研發(fā)課程性質(zhì)⑴理論綜合性：除了醫(yī)藥學(xué)專業(yè)知識(shí)以外，還涉及生命科學(xué)、生物信息學(xué)、計(jì)算機(jī)科學(xué)等多學(xué)科知識(shí)體系；⑵實(shí)踐應(yīng)用性：契合新藥研究工作實(shí)際、具體運(yùn)用各類實(shí)驗(yàn)操作技術(shù)的能力，從而靈活解決多方面問(wèn)題；⑶信息廣泛性：系統(tǒng)檢索并合理利用如藥品、市場(chǎng)、前沿成果和知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)等多方面信息資源；新藥研發(fā)課程性質(zhì)⑷規(guī)范合法性：新藥的研究程序、研究方法具有特殊性，亦即嚴(yán)格執(zhí)行各類研究質(zhì)量管理規(guī)范、有關(guān)法律法規(guī)且符合道德倫理要求；⑸前瞻創(chuàng)新性：本學(xué)科隨諸多新興學(xué)科而發(fā)展，培養(yǎng)對(duì)新藥研發(fā)相關(guān)課題的創(chuàng)新性思考、前瞻性判斷和專業(yè)化決策能力等至關(guān)重要。參考文獻(xiàn)[1]姜鳳超.藥物設(shè)計(jì)學(xué)[M].北京:化學(xué)工業(yè)出版社,2007,5.[2]仇綴百.藥物設(shè)計(jì)學(xué)[M].北京:高等教育出版社,2008,6.[3]徐文方.藥物設(shè)計(jì)學(xué)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2007,8.[4]徐筱杰,侯廷軍,喬學(xué)斌,等.計(jì)算機(jī)輔助藥物分子設(shè)計(jì)

[M].北京:化學(xué)工業(yè)出版社,2004,7.[5]張禮和.新藥發(fā)現(xiàn)技術(shù)[M].北京:科學(xué)出版社,2007,10.[6]陳易彬.新藥開(kāi)發(fā)概論[M].北京:高等教育出社,2006,1.[7]陳小平,王效山.新藥發(fā)現(xiàn)與開(kāi)發(fā)[M].北京:化學(xué)工業(yè)出版社,2012,4.[8]董爾丹,胡海,洪微.淺析轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)與醫(yī)學(xué)實(shí)踐[J].科學(xué)通報(bào),2013,58(1):53-62.參考文獻(xiàn)主要內(nèi)容第一章緒論第二章新藥的發(fā)現(xiàn)研究第三章新藥工藝與質(zhì)量研究第四章新藥的藥理毒理研究第五章新藥研究的臨床試驗(yàn)研究第六章新藥注冊(cè)與上市管理第七章新藥選題與信息利用新藥研發(fā)課程內(nèi)容第一章緒論1.1現(xiàn)代藥學(xué)發(fā)展歷程1.2新藥研究的生物學(xué)基礎(chǔ)1.3新藥及其研發(fā)過(guò)程1.4新藥研發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)和利益1.1現(xiàn)代藥學(xué)發(fā)展歷程19世紀(jì)：新藥發(fā)展史醫(yī)藥化學(xué)史21世紀(jì)：基于基因（功能和結(jié)構(gòu)）的新藥研究世紀(jì)初至中葉，針對(duì)各種感染性疾病——磺胺藥、抗生素等

60年代開(kāi)始，針對(duì)各種非感染性疾病——受體拮抗劑、酶抑制劑等

70年代開(kāi)始，生物治療——內(nèi)源性生物大分子活性（基因工程）“神農(nóng)嘗百草”——天然藥物——“API”（生物堿）“古代煉丹術(shù)”——化學(xué)藥物——“NCEs”（阿司匹林）20世紀(jì)：新藥發(fā)展歷經(jīng)三次飛躍1.2新藥研究的生物學(xué)基礎(chǔ)1.2.1分子生物學(xué)（molecularbiology）

——在分子水平上研究生命本質(zhì)。

1.2.1.3

細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子生物學(xué)1.2.1.2

蛋白質(zhì)的分子生物學(xué)DNA和RNADNA雙螺旋結(jié)構(gòu)1.2.1.1

核酸的分子生物學(xué)基因組的結(jié)構(gòu)

遺傳信息的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄與翻譯

核酸存儲(chǔ)的信息修復(fù)與突變

基因表達(dá)調(diào)控

基因工程技術(shù)的發(fā)展和應(yīng)用1.2.2基因組學(xué)（genomics）

研究生物基因組的組成以及組內(nèi)各基因的精確結(jié)構(gòu)、相互關(guān)系、表達(dá)調(diào)控的學(xué)科。人類基因組的23對(duì)染色體1.2.2.1基因及基因組1.2.2.2人類基因組計(jì)劃1.2.2.3基因組學(xué)及其發(fā)展基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)與代謝組學(xué)等構(gòu)成了系統(tǒng)生物學(xué)的組學(xué)生物技術(shù)

人類基因組計(jì)劃的意義生物與醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)研究基因診斷、基因療法、基因藥物帶動(dòng)一批高技術(shù)產(chǎn)業(yè)的發(fā)展人類基因組計(jì)劃的啟動(dòng)與發(fā)展1985年，美國(guó)能源部（DepartmentofEnergy,DOE）提出，要將共包含約3×109堿基對(duì)的人類基因組全部堿基序列分析清楚1986年，美國(guó)宣布啟動(dòng)“人類基因組計(jì)劃”（HumanGenomeProject,HGP）1999年12月1日，首條人類染色體完成測(cè)序，人類第22號(hào)染色體DNA全序列測(cè)定宣布完成2000年4月6日，美國(guó)Celera遺傳信息公司宣布，該公司已破譯出一名實(shí)驗(yàn)者的完整遺傳密碼2000年5月，科學(xué)家聚集美國(guó)冷泉港，宣布人類基因組草圖的完成6國(guó)科學(xué)家組成的

國(guó)家人類基因組中心主要研究比例美國(guó)：WASH＆MIT等7家研究中心，貢獻(xiàn)率為54％英國(guó)：SANGER一家研究中心，貢獻(xiàn)率為33％日本：RIKEN等兩家研究中心，貢獻(xiàn)率為7％法國(guó)：GENOSCOPE研究中心，貢獻(xiàn)率為2.8％德國(guó)：IMB等3家研究中心，貢獻(xiàn)率為2.2％中國(guó)：北京華大研究中心、國(guó)家南北方基因研究中心等三家，貢獻(xiàn)率為1％弗朗西斯·柯林斯人類基因組計(jì)劃首席科學(xué)家、美國(guó)國(guó)家人類基因組研究所所長(zhǎng)人類基因組計(jì)劃1%測(cè)序中國(guó)實(shí)驗(yàn)室2000年6月26日克林頓宣布人類基因組草圖繪制完成人類基因組草圖基本信息由31.65億bp組成含3~3.5萬(wàn)基因與蛋白質(zhì)合成有關(guān)的基因占1~1.5%人類基因組人類蛋白質(zhì)61%與果蠅同源43%與線蟲(chóng)同源46%與酵母同源人類基因組研究成果表明基因數(shù)量少得驚人人類基因組中存在“熱點(diǎn)”和大片“荒漠”三分之一為“垃圾”DNA種族歧視毫無(wú)根據(jù)男性基因突變比例更高——哈佛大學(xué)科學(xué)家麥克貝斯后基因組時(shí)代序幕拉開(kāi)

人類基因組圖譜并沒(méi)有告訴我們所有基因的“身份”以及它們所編碼的蛋白質(zhì)；人體內(nèi)真正發(fā)揮作用的是蛋白質(zhì)，蛋白質(zhì)扮演著構(gòu)筑生命大廈的“磚塊”角色，其中可能藏著開(kāi)發(fā)疾病診斷方法和新藥的“鑰匙”。

目前發(fā)現(xiàn)和定位了26,000多個(gè)功能基因，其中42%的基因尚不明確其功能。在已知基因中，酶占10.28%、核酸酶占7.5%、信號(hào)傳導(dǎo)占12.2%、轉(zhuǎn)錄因子占6.0%、信號(hào)分子占1.2%、受體分子占5.3%、選擇性調(diào)節(jié)分子3.2%。研究并認(rèn)識(shí)這些功能基因的作用對(duì)于新藥的發(fā)現(xiàn)與篩選具有重要的意義。1.2.3生物技術(shù)（biotechnology）

在分子生物學(xué)基礎(chǔ)上創(chuàng)建新的生物類型或生物機(jī)能的實(shí)用技術(shù)，又稱生物工程。目前60％以上的生物技術(shù)成果被用于醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)，進(jìn)行新藥開(kāi)發(fā)或改良傳統(tǒng)醫(yī)藥；2010年生物醫(yī)藥銷售額已達(dá)到1400億美元。生物技術(shù)分為傳統(tǒng)生物技術(shù)、工業(yè)生物發(fā)酵技術(shù)和現(xiàn)代生物技術(shù)，現(xiàn)在所說(shuō)的生物技術(shù)實(shí)際上是指現(xiàn)代生物技術(shù)，包括基因工程、蛋白質(zhì)工程、細(xì)胞工程、酶工程和發(fā)酵工程，其中基因工程是生物技術(shù)的核心。

1.2.3.1基因工程（geneengineering）

也稱基因克隆(genecloning)、遺傳工程(geneticengineering)、重組DNA(recombinantDNA)等

獲得目的基因的方法——“工具酶”①?gòu)纳锘蚪M中分離；②以RNA為模板，在逆轉(zhuǎn)酶下合成DNA（稱為cDNA）；③如果某種蛋白質(zhì)的基因已知，還可以通過(guò)化學(xué)方法合成。產(chǎn)生基因工程藥物的宿主——“工程菌”

真核表達(dá)體系如酵母、哺乳類動(dòng)物、植物細(xì)胞等酵母菌“轉(zhuǎn)基因制藥”大腸桿菌（E.coli）

質(zhì)粒（plasmid）是存在于細(xì)菌染色體外的小型環(huán)狀雙鏈DNA分子,大小約為數(shù)千堿基對(duì)?；蚬こ滩僮魇疽鈭D①③④⑤⑥②①?gòu)募?xì)胞中分離出目的DNA②限制酶截取

DNA片斷③分離表達(dá)載體（質(zhì)粒等）④DNA重組⑤用重組后的載體轉(zhuǎn)化宿主細(xì)胞⑥培養(yǎng)宿主細(xì)胞克隆大量基因1.2.3.3細(xì)胞工程（cellengineering）

以細(xì)胞為基本單位，在體外條件下進(jìn)行培養(yǎng)、繁殖或人為地使細(xì)胞某些生物學(xué)特性按人們的意愿予以改變，從而達(dá)到改良生物品種和創(chuàng)造新品種、加速繁育動(dòng)植物個(gè)體、獲得某種有用物質(zhì)的過(guò)程。

1.2.3.2蛋白質(zhì)工程（proteinengineering）

對(duì)蛋白質(zhì)進(jìn)行修飾、改造和拼接，以生產(chǎn)出具有特定生物功能或能滿足人類需要的新型蛋白質(zhì)；開(kāi)創(chuàng)了人類按照自身意愿改造、創(chuàng)造蛋白質(zhì)的新紀(jì)元。1.2.3.4酶工程（enzymeengineering）為酶的生產(chǎn)和應(yīng)用的技術(shù)，是生物工程的一個(gè)重要組成部分。

1.2.3.5發(fā)酵工程

（fermentationengineering）又稱微生物工程，它是將微生物學(xué)、生物化學(xué)和化學(xué)工程學(xué)的基本原理有機(jī)地結(jié)合起來(lái)，利用微生物的生長(zhǎng)和代謝活動(dòng)來(lái)生產(chǎn)各種有用物質(zhì)的工程技術(shù)。分子生物學(xué)的基本理論貫穿于新藥研究之中，它闡明人類許多疾病的根本原因與人體的基因有關(guān)。基因上一個(gè)堿基的突變影響合成蛋白質(zhì)的某個(gè)氨基酸，引起某些酶、受體、離子通道的變異和缺陷等錯(cuò)誤而發(fā)病。

人類基因組為藥物開(kāi)發(fā)注入了新源泉：估計(jì)人類基因組3～4萬(wàn)個(gè)基因中，約5000個(gè)基因產(chǎn)物可成為潛在的藥物靶標(biāo)；迄今已應(yīng)用的人類藥物靶標(biāo)約500種，包括受體、酶、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子等，開(kāi)發(fā)成功的藥物約2000種。

1.2.4新藥研究與生命科學(xué)17MARCH2000VOL287SCIENCE,1960治療藥物的作用靶點(diǎn)：BiochemicalClassesofDrugTargetsofCurrentTherapies

N=483

基因組藥物有二重含義：研究疾病基因，根據(jù)其結(jié)構(gòu)及功能特點(diǎn)設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)具有基因活性的化學(xué)或基因工程藥物

基因本身作為藥物進(jìn)行基因治療，對(duì)于一些遺傳缺陷性以及目前常規(guī)療法難以奏效的疾病患者是一個(gè)福音從具體技術(shù)上講，基因治療成敗取決于對(duì)基因功能及其與疾病關(guān)系的了解、攜帶基因載體以及選擇相關(guān)的適應(yīng)證；從治療策略上講，系通過(guò)基因置換、基因修復(fù)、基因修飾、基因失活、免疫調(diào)節(jié)等，糾正病體缺陷基因或輔助機(jī)體抵抗疾??；人類距離基因治療的真正目標(biāo)尚有較遠(yuǎn)路程。①以人類基因編碼蛋白為靶標(biāo)的化學(xué)藥物；②基因工程重組蛋白質(zhì)藥物；③以人類基因編碼蛋白為靶標(biāo)的人源化抗體；④反義核酸類和RNA類藥物；⑤基因治療?；蚪M藥物的種類包括：高通量生物活性篩選功能研究藥物靶標(biāo)研究重組蛋白質(zhì)人類基因序列基因治療基因工程藥物化學(xué)新藥蛋白質(zhì)生物信息學(xué)先導(dǎo)物篩選基因組藥物研制流程：20世紀(jì)下半葉以來(lái)，生命科學(xué)和生物技術(shù)的研究成果最為動(dòng)人心魄：可與產(chǎn)生原子彈的曼哈頓工程和人類登月的阿波羅飛行任務(wù)相媲美的人類基因組計(jì)劃的完成，以及結(jié)構(gòu)基因組、蛋白質(zhì)組和代謝組等后續(xù)功能基因組計(jì)劃的實(shí)施，成為生命科學(xué)的重要里程碑。

隨著基因組學(xué)的發(fā)展，新藥研究從以化學(xué)合成為主逐步轉(zhuǎn)向化學(xué)與基因組學(xué)融合，形成了由基因（功能和結(jié)構(gòu)）到新藥研究的新模式。1.2.4新藥研究與生命科學(xué)1.3新藥及其研發(fā)過(guò)程1.3.1新藥的定義1.3.2新藥的類型1.3.3新藥研發(fā)的過(guò)程1.3.4新藥研發(fā)的基本屬性新藥的基本屬性？

新活性物質(zhì)——結(jié)構(gòu)、活性新穎的化學(xué)實(shí)體臨床適宜性——成藥性（一系列轉(zhuǎn)化研究）藥效學(xué)（pharmacodynamics,PD

）：研究有效性毒代學(xué)（toxicokinetics,TK）：研究安全性

藥動(dòng)學(xué)（pharmacokinetics,PK）：ADME/T或PK／PD研究模型；支撐有效性和安全性——指新研制的、臨床尚未應(yīng)用的藥物，其化學(xué)本質(zhì)應(yīng)為新的化合物。1.3.1新藥的定義科學(xué)含義或稱：新化學(xué)實(shí)體（newchemicalentities，NCEs）

新分子實(shí)體（newmolecularentities，NMEs）

新活性實(shí)體（newactivesubstances，NASs）

FDA：1938年《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》頒布實(shí)施后，“任何未被充分認(rèn)識(shí)，需要憑借專家的科學(xué)知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)去評(píng)價(jià)其安全性和有效性，并在處方條件下以及標(biāo)簽推薦或建議下使用才能保證其安全性和有效性的藥品”。1.3.1新藥的定義法規(guī)定義“未被充分認(rèn)識(shí)”包括物質(zhì)基礎(chǔ)或者臨床應(yīng)用兩個(gè)方面的創(chuàng)新，F(xiàn)DA更為注重臨床價(jià)值的突破；

解析新藥研究數(shù)據(jù)、判斷其安全性和有效性常會(huì)面臨新的難題，審評(píng)專家的知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)至關(guān)重要。1.3.1新藥的定義法規(guī)定義國(guó)務(wù)院《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見(jiàn)》(2015年8月9日)定義：

新藥為“未在中國(guó)境內(nèi)外上市銷售的藥品”；并根據(jù)物質(zhì)基礎(chǔ)的原創(chuàng)性和新穎性，將新藥分為創(chuàng)新藥和改良型新藥。

NMPA的化學(xué)藥品注冊(cè)分類共分為5個(gè)類別，自2016年3月4日起實(shí)施。1.3.1新藥的定義法規(guī)定義新注冊(cè)分類1為創(chuàng)新藥，指含有新的結(jié)構(gòu)明確的、具有藥理作用的化合物，且具有臨床價(jià)值的原料藥及其制劑；新注冊(cè)分類2為改良型新藥，強(qiáng)調(diào)具有明顯的臨床優(yōu)勢(shì)，包括4種在已知活性成份基礎(chǔ)上改良創(chuàng)新的情形。《藥品注冊(cè)管理辦法》將注冊(cè)藥品分為中藥、化學(xué)藥和生物制品三大類別1.3.2新藥的類型

各類藥品按其創(chuàng)新程度及獨(dú)特性再予以不同等級(jí)分類：完全創(chuàng)新藥物（突破性新藥）部分創(chuàng)新藥物，如“Me-Too”藥物和延伸性新藥改變?cè)兴幬飸?yīng)用形式的新劑型、新復(fù)方制劑等中藥注冊(cè)按照中藥創(chuàng)新藥、中藥改良型新藥、古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑、同名同方藥等進(jìn)行分類。1.3.2新藥的類型

生物制品注冊(cè)按照生物制品創(chuàng)新藥、生物制品改

良型新藥、已上市生物制品（含生物類似藥）等進(jìn)

行分類?；瘜W(xué)藥注冊(cè)按照化學(xué)藥創(chuàng)新藥、化學(xué)藥改良型新

藥、仿制藥等進(jìn)行分類。新藥研究是指新藥從實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)到上市應(yīng)用的整個(gè)過(guò)程，包括新藥的發(fā)現(xiàn)研究和開(kāi)發(fā)研究?jī)纱箅A段；可歸納為先導(dǎo)化合物的產(chǎn)生與優(yōu)化、臨床前研究、臨床研究和新藥上市監(jiān)測(cè)等四個(gè)發(fā)展時(shí)期。1.3.3新藥研發(fā)的基本過(guò)程新藥的研究過(guò)程

產(chǎn)生先導(dǎo)化合物

高通量篩選

(HTS或UHTS)新靶標(biāo)化合物庫(kù)藥物分子設(shè)計(jì)結(jié)構(gòu)修飾和改造

優(yōu)化先導(dǎo)化合物

預(yù)期的候選藥物

臨床前研究臨床研究新藥新基因/新功能新藥發(fā)現(xiàn)研究新藥開(kāi)發(fā)研究天然化合物/組合化學(xué)等1.3.3新藥研發(fā)的基本過(guò)程先導(dǎo)化合物優(yōu)化化合物篩選立項(xiàng)臨床前研究申請(qǐng)臨床批件申請(qǐng)生產(chǎn)批件工業(yè)化生產(chǎn)化學(xué)藥物研發(fā)流程開(kāi)展臨床試驗(yàn)特殊的科學(xué)研究

——科學(xué)性、規(guī)范性、合法性、商品性

藥品（疫苗）管理法藥品管理法實(shí)施條例藥品注冊(cè)管理辦法研究質(zhì)量管理規(guī)范技術(shù)指導(dǎo)原則及指南1.3.4新藥研發(fā)的基本屬性商品屬性——以臨床價(jià)值為導(dǎo)向：

⑴攻克重大疑難疾病，如解決多重耐藥性等

⑵治療罕見(jiàn)病（WHO定義患病率為0.65%～1%）

老年病

富貴病高死亡率疾病生活質(zhì)量下降早老性癡呆，帕金森病，黃斑變性，前列腺病高血脂，高血壓，糖尿病，肥胖腫瘤，致命性感染精神疾病絕經(jīng)期疾病勃起功能障礙

現(xiàn)代疾病譜，造就廣闊的醫(yī)藥市場(chǎng)新藥研究特點(diǎn)

多學(xué)科交叉滲透；多角度、深層次；周期長(zhǎng)、成功率低；研究投入巨大。1.4新藥研發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)和利益現(xiàn)代新藥研究理念

——“更安全，更有效，更經(jīng)濟(jì)，更快速”研究過(guò)程研究目的研究方法所需時(shí)間發(fā)現(xiàn)研究獲得候選藥物先導(dǎo)物產(chǎn)生及優(yōu)化2～10年臨床前研究新藥初步評(píng)價(jià)藥學(xué)研究及動(dòng)物或人體外藥理毒理試驗(yàn)1～3年IND獲準(zhǔn)臨床試驗(yàn)CFDA審批90日*臨床研究新藥進(jìn)一步評(píng)價(jià)三期人體臨床試驗(yàn)4～7年NDA新藥獲準(zhǔn)上市CFDA審批150日*

新藥研發(fā)常規(guī)周期*僅指首輪審評(píng)時(shí)限，全部審評(píng)完成時(shí)間還與研究質(zhì)量、申報(bào)資料質(zhì)量、溝通交流質(zhì)量等因素密切相關(guān)

藥物發(fā)現(xiàn)臨床前IND提交臨床試驗(yàn)I期II期III期FDA

審核NDA提交1個(gè)FDA審批藥物5Compounds*PhRMA2003研發(fā)費(fèi)用；根據(jù)34名成員數(shù)據(jù)得出的平均值；不包括IV費(fèi)用和“非分類”費(fèi)用（$MM）20–100名志愿者100–500名志愿者1,000–5,000名志愿者$858.8MM10,000個(gè)化合物5年1.5年250個(gè)化合物5個(gè)化合物6年2年審批后承諾$323.5MM$414.7MM$120.6MM2年新藥研發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)與不可預(yù)測(cè)性1.4.2新藥研發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)新藥的發(fā)現(xiàn)與開(kāi)發(fā)、工藝放大、產(chǎn)業(yè)化和商品化的過(guò)程中，由于研究的難度、各種因素的不確定性以及研究主體綜合創(chuàng)新能力的制約，導(dǎo)致項(xiàng)目失敗或未達(dá)到預(yù)期效果，造成巨大經(jīng)濟(jì)損失或其他嚴(yán)重不良后果的可能性危險(xiǎn)

藥物中斷開(kāi)發(fā)的原因

1.4.1新藥研發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)主要包括技術(shù)風(fēng)險(xiǎn)、市場(chǎng)風(fēng)險(xiǎn)、政策風(fēng)險(xiǎn)、生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)、財(cái)務(wù)風(fēng)險(xiǎn)等一些藥物退市事件及原因公司藥物退市原因雅培諾美婷（西布曲明）心臟病發(fā)作和卒中不良反應(yīng)增加輝瑞Mylotarg治療急性單核細(xì)胞性白血病缺乏療效和意外死亡，2009年價(jià)值1200萬(wàn)美元藥物退市西他生坦（Thelin）誘發(fā)肝損傷導(dǎo)致3例死亡葛蘭素史克文迪雅（羅格列酮）心血管風(fēng)險(xiǎn)增加，歐洲退市，美國(guó)使用受限Xanodyne達(dá)爾豐（Darvon），達(dá)爾持特(Darvocet)和其他含有丙氧酚的止痛藥增加心臟節(jié)律異常風(fēng)險(xiǎn)ReGenMenaflex膝關(guān)節(jié)植入物潛在的政治壓力和無(wú)科學(xué)依據(jù)性羅氏Avastin該藥給患者帶來(lái)的益處并不能超過(guò)其潛在的用藥風(fēng)險(xiǎn)。FDA和EMA撤銷了Avastin在晚期乳腺癌的應(yīng)用并要求羅氏修改處方藥標(biāo)簽信息新藥研發(fā)面臨嚴(yán)峻挑戰(zhàn)

——“高成本、高風(fēng)險(xiǎn)、低效率”

發(fā)現(xiàn)研究的難度加大：?jiǎn)伟悬c(diǎn)高選擇性的新藥設(shè)計(jì)思路暴露出明顯的局限性，對(duì)于以腫瘤、心腦血管、遺傳和代謝性疾病為代表的多因素復(fù)雜性或難治性疾病，采用單個(gè)藥靶的傳統(tǒng)研究方法常難以奏效。

開(kāi)發(fā)研究的淘汰率增高：體外試驗(yàn)與體內(nèi)試驗(yàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與人體試驗(yàn)存在著顯著性差異，采用近親繁殖和基因敲除方式的動(dòng)物疾病模型易引起相關(guān)基因改變，均導(dǎo)致預(yù)測(cè)人體試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生較大偏差，降低了成藥性。新藥研發(fā)面臨嚴(yán)峻挑戰(zhàn)

——“高成本、高風(fēng)險(xiǎn)、低效率”基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)臨床前臨床I期臨床II期臨床III期FDA批準(zhǔn)上市<1%7%100%新藥研發(fā)不同階段成功的機(jī)率

平均每個(gè)新藥臨床Ⅰ期約需1.5年、Ⅱ期約需2年、Ⅲ期約需3年，提交上市申請(qǐng)約需1.5年，總計(jì)約需8年左右的時(shí)間

FDA統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，1個(gè)新藥的研發(fā)經(jīng)費(fèi)平均需達(dá)8億～10億美元；我國(guó)1個(gè)化學(xué)新藥的研發(fā)經(jīng)費(fèi)則接近10億元人民幣新藥臨床試驗(yàn)——

相對(duì)耗時(shí)且費(fèi)用昂貴HIV研究經(jīng)費(fèi)與臨床試驗(yàn)志愿者比例

美國(guó)政府每年HIV研究經(jīng)費(fèi)與新藥臨床試驗(yàn)志愿者比例

（1996年臨床上推廣高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法）弗拉納根參與試驗(yàn)前電影里的“大象人”

TGN1412是一種以治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和白血病為主要目標(biāo)的新型藥物，參加藥物試驗(yàn)的8名志愿者，有6名出現(xiàn)內(nèi)臟器官衰竭，其中一病危者的頭腫得比原型大3倍，如“大象人”；該藥物在20只猴子身上試驗(yàn)時(shí)，兩只猴子曾出現(xiàn)淋巴結(jié)腫大的癥狀。案例1.英國(guó)藥物試驗(yàn)釀慘劇，志愿者變成“大象人”

——《人民日?qǐng)?bào)》2006年03月22日由日本衛(wèi)材公司和美國(guó)輝瑞公司生產(chǎn)的“多那喜”（Aricept，鹽酸多奈哌齊）在治療輕、中度老年原發(fā)性退化性癡呆（也稱阿爾茨海默氏癥）中有一定療效。案例2.“多那喜”臨床試驗(yàn)致11名測(cè)試者死亡

——日本衛(wèi)材公司2006年03月16日公布

然而，日本衛(wèi)材公司在“多那喜”治療血管性癡呆的648名病人臨床試驗(yàn)過(guò)程中導(dǎo)致11人死亡，而吃安慰劑的對(duì)照組卻無(wú)人死亡。老年性癡呆癥是全世界面臨的醫(yī)學(xué)難題，50％以上的老年癡呆癥屬于阿爾茨海默氏癥，血管性癡呆的發(fā)病率僅次于阿爾茨海默氏癥。您想在4天之內(nèi)賺3000塊錢嗎？

新藥臨床試驗(yàn)——

一個(gè)科學(xué)、倫理、利益和風(fēng)險(xiǎn)交織的復(fù)雜課題中國(guó)每年審批允許臨床研究的新藥達(dá)800多種，每例新藥最低受試人數(shù)合計(jì)約500人左右，據(jù)此推算，這個(gè)數(shù)字是每年近50萬(wàn)人。這是一家醫(yī)藥公司招募受試者的廣告，招募對(duì)象是身體健康的大學(xué)生。2006年3月31日，54歲的王麗英在北京腫瘤醫(yī)院被確診為胃癌晚期。2007年3月當(dāng)她再次入院時(shí)，一線治療已經(jīng)宣告失敗，惡性腫瘤全面轉(zhuǎn)移。案例.索坦與試藥犧牲者2007年3月30日，王麗英開(kāi)始服用輝瑞公司代號(hào)su011248

的橘黃色膠囊。最初反應(yīng)是惡心，全身無(wú)力；第12天晚上，突然開(kāi)始流鼻血，此后持續(xù)出現(xiàn)心功能不全、肝損害、腎衰竭等癥狀，輸注血小板上升不明顯；5月3日出現(xiàn)腦出血，致呼吸循環(huán)衰竭，放棄有創(chuàng)搶救一天后死亡。

全球共78人參與該藥物臨床試驗(yàn)，死亡人數(shù)為8人，發(fā)生不良事件11起。

如今，索坦在很多實(shí)體瘤中已經(jīng)看到很好的療效，但因胃癌臨床試驗(yàn)療效不顯著，而未投入臨床。索坦（蘋(píng)果酸舒尼替尼膠囊12.5mg*28粒）已經(jīng)在

100多個(gè)國(guó)家和地區(qū)批準(zhǔn)上市，也為輝瑞公司帶來(lái)了每年超過(guò)10億美元的收入。索坦常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐、腹瀉、乏力等，

“危及生命的血小板下降”屬于罕見(jiàn)，幾率小于1%；日后的司法鑒定指出，引發(fā)王麗英死亡原因之一正是“難以控制的血小板下降”。在被官司折磨了四年后，家屬終獲輝瑞公司的30萬(wàn)元賠償。

索坦與試藥犧牲者（續(xù)）

12.5mg*28￥14899.00一是相較歐美、日本等國(guó)，在中國(guó)試藥成本較低；中國(guó)正在成為全球試藥場(chǎng)四是中國(guó)的藥品市場(chǎng)龐大，早日試驗(yàn)有助于盡快獲準(zhǔn)在中國(guó)上市。三是中國(guó)病人中多為貧困者，體內(nèi)沒(méi)有其他藥物成分，可以取得最理想的試藥效果；二是中國(guó)人口多，病源豐富；1.4新藥研發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)和利益1.4.2新藥研發(fā)的利益大大提高了人類的生活質(zhì)量和生存水平凸顯藥企經(jīng)濟(jì)利益最大化之所在

最核心的競(jìng)爭(zhēng)力，并推動(dòng)藥企可持續(xù)性地快速發(fā)展沒(méi)有新藥開(kāi)發(fā)的藥企就有生存危機(jī)的隱憂19世紀(jì)，人類的平均壽命只有39～40歲

21世紀(jì)，在一些歐洲國(guó)家已達(dá)到75歲以上甚至80歲

2012年世界各國(guó)人均壽命排行

（美國(guó)中央情報(bào)局世界人口壽命數(shù)據(jù)）

排名

國(guó)家和地區(qū)

平均壽命預(yù)期

男性預(yù)期

女性預(yù)期

1摩納哥

89.73

85.77

93.692澳門(mén)