藥物代謝與排泄的過程藥代動(dòng)力學(xué)的核心環(huán)節(jié)涉及藥物在人體內(nèi)的轉(zhuǎn)化與清除。這一過程直接影響藥物的療效與安全性。了解藥物如何被人體代謝和排泄，是合理用藥的關(guān)鍵基礎(chǔ)。作者：藥物體內(nèi)過程總覽吸收藥物進(jìn)入血液循環(huán)分布藥物在體內(nèi)各組織器官的分散代謝藥物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化排泄藥物及代謝物從體內(nèi)清除藥物的吸收與分布概述吸收藥物通過多種途徑進(jìn)入血循環(huán)系統(tǒng)。這是藥物發(fā)揮作用的首要步驟。吸收速度直接影響藥物起效時(shí)間。分布藥物隨血液循環(huán)至全身各處。分布格局決定藥物在各組織的濃度。血腦屏障等特殊結(jié)構(gòu)會(huì)限制某些藥物的分布。藥物代謝定義生物轉(zhuǎn)化過程藥物在體內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)改變，形成新的物質(zhì)。這一過程由多種酶系統(tǒng)催化完成。主要場(chǎng)所肝臟是藥物代謝的中心器官。此外腎臟、肺、腸道等組織也參與藥物代謝。代謝目的將外源性物質(zhì)轉(zhuǎn)化為更易于排出體外的形式。提高藥物水溶性，降低毒性。藥物代謝的目的降低毒性轉(zhuǎn)化為毒性較低或無毒的代謝產(chǎn)物增加水溶性轉(zhuǎn)化為極性更強(qiáng)的化合物促進(jìn)排泄便于通過腎臟等途徑排出體外3終止藥理作用轉(zhuǎn)化為無活性的代謝物代謝過程的兩大階段第一階段：功能基團(tuán)轉(zhuǎn)化氧化、還原、水解反應(yīng)，引入或暴露極性基團(tuán)中間產(chǎn)物形成具有活性基團(tuán)的代謝中間體第二階段：結(jié)合反應(yīng)與內(nèi)源性物質(zhì)結(jié)合，形成極性更強(qiáng)的代謝產(chǎn)物水溶性代謝物便于通過腎臟或膽汁排出體外第一階段代謝（舉例）氧化反應(yīng)由細(xì)胞色素P450催化，引入氧原子。巴比妥類藥物常經(jīng)此途徑代謝。2還原反應(yīng)氮基或羰基等被還原。如硝基咪唑被還原為氨基咪唑衍生物。水解反應(yīng)酯類、酰胺類藥物經(jīng)水解斷裂。如阿司匹林水解為水楊酸。第二階段代謝（舉例）葡萄糖醛酸結(jié)合最常見的結(jié)合反應(yīng)，如嗎啡經(jīng)此途徑代謝硫酸結(jié)合對(duì)酚類、醇類等化合物進(jìn)行結(jié)合甲基化在胺基、羥基等基團(tuán)上添加甲基氨基酸結(jié)合與甘氨酸等氨基酸結(jié)合形成綴合物藥物代謝酶系統(tǒng)微粒體酶系統(tǒng)細(xì)胞色素P450家族，參與大多數(shù)藥物代謝非微粒體酶系統(tǒng)醇脫氫酶、單胺氧化酶等細(xì)胞質(zhì)酶3轉(zhuǎn)移酶系統(tǒng)葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶、硫酸轉(zhuǎn)移酶等藥物酶的特性底物特異性低一種酶可代謝多種藥物，導(dǎo)致藥物間相互作用遺傳多態(tài)性個(gè)體間酶活性存在顯著差異可誘導(dǎo)/抑制藥物酶活性可受其他物質(zhì)影響而增強(qiáng)或減弱器官特異性不同組織器官酶的分布和活性有所不同藥酶誘導(dǎo)劑與抑制劑藥酶誘導(dǎo)劑代表藥物作用機(jī)制巴比妥類苯巴比妥促進(jìn)P450合成抗癲癇藥卡馬西平增加酶蛋白表達(dá)利福霉素利福平激活核受體藥酶抑制劑代表藥物作用機(jī)制抗真菌藥酮康唑與酶結(jié)合抑制活性H2受體拮抗劑西咪替丁阻斷酶結(jié)合位點(diǎn)影響藥物代謝的生理因素年齡因素新生兒和老年人代謝能力較弱。嬰幼兒酶系統(tǒng)發(fā)育不完全。老年人肝功能下降。遺傳因素基因多態(tài)性導(dǎo)致代謝能力個(gè)體差異。某些種族對(duì)特定藥物代謝能力存在差異。疾病因素肝病患者代謝能力明顯降低。心力衰竭可減少肝血流量。腎功能不全影響排泄。其他因素飲食、環(huán)境、性別等均可影響代謝。吸煙可誘導(dǎo)某些酶活性增強(qiáng)。藥物代謝的遺傳多態(tài)性基因變異CYP2D6等基因存在多種等位基因。單核苷酸多態(tài)性導(dǎo)致酶結(jié)構(gòu)變化。種族差異不同人種藥物代謝能力各異。亞洲人群與西方人群CYP2C19基因多態(tài)性顯著不同。代謝表型快代謝、中間代謝、慢代謝型。表型決定藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)化速率和血藥濃度。合并用藥引發(fā)的代謝變化嚴(yán)重不良反應(yīng)可能引發(fā)藥物蓄積中毒治療失敗藥物加速代謝導(dǎo)致血藥濃度不足代謝競(jìng)爭(zhēng)多種藥物競(jìng)爭(zhēng)同一酶系統(tǒng)酶誘導(dǎo)/抑制一種藥物改變另一藥物的代謝速率藥物代謝后的產(chǎn)物水溶性增加極性增強(qiáng)，更易于通過腎臟排泄。結(jié)合反應(yīng)后形成的代謝物尤為顯著。無活性代謝物大多數(shù)藥物代謝后失去藥理活性。如普萘洛爾氧化后形成無活性代謝物。活性代謝物部分前藥經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化為活性形式。如氯吡格雷經(jīng)P450轉(zhuǎn)化為活性硫醇。毒性代謝物少數(shù)藥物代謝可產(chǎn)生有毒物質(zhì)。如對(duì)乙酰氨基酚過量時(shí)產(chǎn)生毒性代謝物。藥物排泄定義藥物清除過程藥物或其代謝產(chǎn)物從體內(nèi)清除的過程。此過程終止藥物的生理和藥理效應(yīng)。排泄形式原型藥物排泄：部分藥物以原形排出。代謝物排泄：經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化后排出。排泄途徑經(jīng)腎臟、膽汁、肺臟等途徑排出體外。腎臟是大多數(shù)藥物的主要排泄途徑。排泄的主要途徑70%腎臟排泄大多數(shù)藥物及代謝物的主要排泄途徑20%膽汁排泄分子量大于300的藥物常經(jīng)此途徑5%肺臟排泄揮發(fā)性藥物和氣體麻醉藥的主要排泄途徑5%其他途徑包括汗液、唾液、乳汁和皮膚等次要途徑腎臟排泄機(jī)制腎小球過濾血漿中游離藥物通過腎小球?yàn)V過腎小管重吸收脂溶性藥物可被動(dòng)重吸收回血液腎小管分泌通過主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)將藥物分泌入尿液腎小球過濾說明游離型小分子藥物蛋白結(jié)合藥物大分子藥物腎小球?yàn)V過取決于藥物的分子大小和蛋白結(jié)合率。游離型小分子藥物易于濾過。分子量大于50,000的藥物幾乎不能通過濾過。與蛋白高度結(jié)合的藥物也難以濾過。腎小管被動(dòng)重吸收脂溶性藥物重吸收非離子型脂溶性藥物易被重吸收。弱酸性藥物在酸性尿液中更易重吸收。弱堿性藥物在堿性尿液中更易重吸收。影響重吸收的因素尿液pH值顯著影響離子化程度。尿流速度影響藥物在小管的停留時(shí)間。藥物的脂溶性是決定重吸收程度的關(guān)鍵。腎小管主動(dòng)分泌有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)分泌青霉素、呋塞米等弱酸性藥物有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)分泌奎尼丁、氨芐青霉素等弱堿性藥物多藥轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白P-糖蛋白等介導(dǎo)多種藥物的分泌轉(zhuǎn)運(yùn)體競(jìng)爭(zhēng)多種藥物可競(jìng)爭(zhēng)同一轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)非腎臟排泄途徑膽汁排泄分子量大于300的藥物常通過此途徑。經(jīng)膽汁排入十二指腸，隨糞便排出。腸肝循環(huán)部分藥物在腸道被重吸收回血液。延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)停留時(shí)間，可多次循環(huán)。肺臟排泄揮發(fā)性藥物如吸入麻醉藥主要通過此途徑。氣體交換過程中排出體外。其他排泄途徑汗液排泄少量水溶性藥物可通過汗腺排出。如重金屬中毒藥物的微量排泄。乳汁排泄脂溶性藥物可分泌入乳汁。哺乳期婦女用藥需考慮對(duì)嬰兒影響。唾液排泄部分藥物可分泌入唾液。利用唾液監(jiān)測(cè)某些藥物濃度。毛發(fā)、指甲排泄藥物可沉積在毛發(fā)、指甲中?？捎糜诜ㄡt(yī)學(xué)藥物檢測(cè)。藥物排泄動(dòng)力學(xué)參數(shù)1腎清除率單位時(shí)間內(nèi)經(jīng)腎臟清除的藥物血漿體積。高清除率意味著快速排泄。半衰期血藥濃度降低一半所需時(shí)間。決定給藥間隔和療程長(zhǎng)短。表觀分布容積反映藥物在體內(nèi)分布范圍。影響藥物排泄的總量和速率。總清除率包括腎清除和非腎清除。決定藥物從體內(nèi)清除的總速率。藥物消除的概念青霉素華法林地高辛藥物消除是代謝與排泄共同作用的結(jié)果。不同藥物的主要消除途徑各不相同。特殊人群藥物消除特點(diǎn)新生兒肝腎功能尚未發(fā)育完全。酶系統(tǒng)活性低，清除率低。需降低劑量，延長(zhǎng)給藥間隔。老年人器官功能逐漸衰退。腎小球?yàn)V過率下降，肝血流量減少。藥物在體內(nèi)滯留時(shí)間延長(zhǎng)。孕婦肝腎血流量增加。激素水平變化影響酶活性。某些藥物清除加快，需調(diào)整劑量。肝腎疾病患者主要清除器官功能受損。代謝和排泄能力顯著下降。需大幅調(diào)整給藥方案。藥物代謝與排泄臨床意義個(gè)體化用藥根據(jù)患者代謝特點(diǎn)調(diào)整方案藥物相互作用預(yù)測(cè)避免藥物間代謝與排泄干擾劑量調(diào)整針對(duì)特殊人群優(yōu)化給藥方案治療藥物監(jiān)測(cè)監(jiān)控藥物濃度確保安全有效藥物相互作用實(shí)踐案例華法林與酶抑制劑西咪替丁抑制華法林代謝。血漿華法林濃度升高，抗凝作用增強(qiáng)?？赡軐?dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)增加。華法林與酶誘導(dǎo)劑利福平誘導(dǎo)華法林代謝增強(qiáng)。血漿華法林濃度降低，抗凝效果減弱?？赡軐?dǎo)致血栓形成風(fēng)險(xiǎn)。華法林與競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合藥物磺胺類藥物置換華法林與蛋白結(jié)合。游離華法林濃度暫時(shí)升高。需密切監(jiān)測(cè)凝血功能。新藥研發(fā)中的藥代考察體外代謝研究確定主要代謝途徑和酶系統(tǒng)動(dòng)物體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)估代謝產(chǎn)物和排泄特性代謝產(chǎn)物毒理學(xué)評(píng)價(jià)篩查潛在有毒代謝物人體臨床藥代研究確