最新中國人群肝癌篩直指南要點

摘要

中國人群的肝癌存在生存率低、死亡率高的情況，如何有效降彳氐肝癌相關(guān)

負(fù)擔(dān)仍是中國公共衛(wèi)生和慢性病防控領(lǐng)域亟待解決的重大問題，而肝癌人

群篩查策略優(yōu)化是值得持續(xù)探索的重要抓手和方向.中國人群肝癌篩查指

南受國家衛(wèi)生健康委員會疾病預(yù)防控制局委托，由國家癌癥中心發(fā)起，聯(lián)

合多學(xué)科專家，根據(jù)世界衛(wèi)生組織推薦的指南制定原則和方法，整合肝癌

人群篩杳領(lǐng)域的國內(nèi)外研究新證據(jù)，兼顧中國國情及實踐經(jīng)驗，針對肝癌

篩查過程中的篩查人群、篩查技術(shù)、監(jiān)測方案等呈現(xiàn)循證推薦，以期為中

國人群肝癌篩查實踐的規(guī)范提供參考。

【關(guān)鍵詞】肝腫瘤；篩查;監(jiān)測；指南；中國

一、引言

肝癌是我國常見惡性腫瘤之一，2016年我國肝癌發(fā)病數(shù)和死亡數(shù)分別為

38.9萬例和33.6萬例，男性發(fā)病和死亡病例數(shù)均約為女性的3倍。歸因

于對乙型肝炎病毒(hepatitisBvirus,HBV)感染、黃曲毒毒素食品污染

等囚素的有效控制，過去數(shù)十年我國肝癌發(fā)病科口死亡率呈現(xiàn)下降趨勢，

但肝癌患者5年生存率仍然僅為12.1%(2015年)此外，目前我國肝癌

所致的傷殘壽命年仍然占全球肝癌負(fù)擔(dān)的近半。如何進(jìn)一步有效。御氐我國

肝癌疾病負(fù)擔(dān)，仍是我國公共衛(wèi)生和慢性病防控領(lǐng)域亟待解決的重大問題。

我國肝癌篩查從2006年農(nóng)村癌癥旦診早治項目個別項目點開始，后陸續(xù)

被淮河流域癌癥早診早治項目（2007年）和城市癌癥早診早治項目（2012

年）兩個國家重大公共衛(wèi)生fl艮務(wù)項目納入。然而，相比結(jié)直腸癌等篩查更

為成熟的癌種，肝癌篩餐對肝癌死亡率的下降效果相對較低或存在爭議，

肝癌的篩查人群覆蓋率仍相對較低，因此，肝癌篩杳工作仍處于持續(xù)探索

中?？紤]到肝癌篩有服務(wù)的可獲得性、肝癌發(fā)生發(fā)展特點以及肝癌預(yù)后等

因素，目前肝癌預(yù)防實踐仍然需要普通人群篩查與高風(fēng)險人群監(jiān)測并重。

近年來國內(nèi)團(tuán)體推出多部肝癌防控相關(guān)指南共識，包括中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會肝

膽胰疾病預(yù)防與控制專業(yè)委員會等的《原發(fā)性肝癌的分層篩查與監(jiān)測指南

（2020版）》、中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會的《原發(fā)性肝癌二級預(yù)防共識（2021

年版）》以及全國多中心前瞻性肝癌極早期預(yù)警篩查項目（PreCar）專家

組的《中國肝癌早篩策略專家共識》等，為我國肝癌防控提供了重要推薦,

也分別提出了具體尚待研究和解決的問題，為后續(xù)工作提供了重要方向。

同時，我們比較各指南共識也注意到整體而言有以下峻：針對肝癌T殳

風(fēng)險人群的界定信息有限，高風(fēng)險人群界定存在差別，多未明確區(qū)分簿查

和監(jiān)測的概念，篩有方案及篩有時間間隔推薦有差異，缺少系統(tǒng)的衛(wèi)生經(jīng)

濟(jì)學(xué)評價證據(jù)推薦，篩有質(zhì)控推薦有限等。

為了響應(yīng)《"健康中國2030"規(guī)劃綱要》中強(qiáng)化慢性病篩查和早期發(fā)現(xiàn)、針

對高發(fā)地區(qū)重點癌癥開展早診早治工作的要求，受國家衛(wèi)生健康委員會疾

病預(yù)防控制局委托，國家癌癥中心牽頭組織多學(xué)科專家和工作團(tuán)隊，應(yīng)用

國際規(guī)范的指南制定方法，基于最新研究證據(jù)和我國國情，關(guān)注關(guān)口前移，

制定《中國人群肝癌篩查指南（2022,北京）》，以期為我國人群肝癌錦查

與早診早治工作的規(guī)范開展提供參考，提升我國肝癌防控效果。

二、指南形成方法

1.指南發(fā)起機(jī)構(gòu)與專家組成員：本指南制定受國家衛(wèi)生健康委員會疾病

預(yù)防控制局委托，由國家癌癥中心發(fā)起。專家組成員涵蓋流行病學(xué)、循證

醫(yī)學(xué)、衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)及政策研究、健康管理、基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)、臨床檢驗學(xué)、病理學(xué)、

影像/介入醫(yī)學(xué)、外科學(xué)、內(nèi)科學(xué)等多學(xué)科專家。指南制定工作于2021年

7月啟動，于2022年7月定稿。

2.指南工作組：本指南成立了多學(xué)科工作組，涵蓋上述相關(guān)交叉學(xué)科團(tuán)

隊。證據(jù)檢索和評價由國家癌癥中心、北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部、海軍軍醫(yī)大學(xué)、

吉林大學(xué)第一醫(yī)院、西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)部合作完成。所有工作組成員均填

寫了利益沖突聲明，不存在與本指南直接的利益沖突。

3.指南使用者與應(yīng)用目標(biāo)人群：本指南適用于各級醫(yī)療機(jī)構(gòu)和管理機(jī)構(gòu)

組織開展肝癌篩查工作。本指南的使用者包括但不限于各級醫(yī)療機(jī)構(gòu)肝癌

篩查診治相關(guān)醫(yī)務(wù)工作者、人群篩查項目決策組織實施工作者等。指南推

薦意見的應(yīng)用目標(biāo)人群為有意向或適宜接受肝癌篩有的受檢者。

4.關(guān)鍵問題遴選與確定：通過系統(tǒng)檢索肝癌篩查領(lǐng)域已發(fā)表的指南、共

識、綜述類文獻(xiàn)以及部分專家訪談，工作組初擬了包含7大類關(guān)鍵問題的

框架，涵蓋具體關(guān)鍵問題27個；興用德爾菲法函詢所列問題的重要性，

第1輪次咨詢共收到47人反饋意見,進(jìn)一步遴選出本指南擬解決的關(guān)鍵

問題25個。

5.證據(jù)檢索：指南制定工作組成立了證據(jù)檢索與評價小組，針對最終納

入的關(guān)鍵問題，按照人群、干預(yù)、對照和結(jié)局原則進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，文獻(xiàn)數(shù)

據(jù)庫包括PubMed、Embase、Cl,CochraneLibrary.

WebofScience,中國知網(wǎng)、萬方知識服務(wù)平臺、維普資訊網(wǎng)和中國生物

醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫。此外，工作組也對肝癌篩杳相關(guān)綜述指南的參考文獻(xiàn)進(jìn)

行滾雪球檢索。證據(jù)檢索截止日期為2021年6月30日。

6.證據(jù)評價與分級：證據(jù)檢索與評價小組對于納入的隨機(jī)對照試驗

Irandomizedcontrolledtrial,RCT）研究采用CochraneReviewer,

sHandbook5.0.1標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價，對于納入的隊列研究采用紐卡斯?fàn)?渥

太華量表進(jìn)行評價，對于診斷準(zhǔn)確性研究采用QUADAS-2進(jìn)行評價，對

于病例系列研究采用英國國立臨床優(yōu)化斫究所評價工具進(jìn)行評價。評價過

程由2個人獨立完成，若存在分歧,則共同討論或咨詢第三方解決。使用

推薦意見分級的評估、制訂及評價（GradingofRecommendations

Assessment,DevelopmentandEvaluation,GRADE)方法對證據(jù)質(zhì)

量和推薦意見進(jìn)行分級。

7.推薦意見形成：專家組基于證據(jù)評價小組提供的國內(nèi)外證據(jù)，同時考

慮我國篩查目標(biāo)人群的偏好和價值觀、干預(yù)措施的成本和利弊后，初步擬

定了肝癌篩查關(guān)鍵問題的推薦意見。2022年2-3月開展了新一輪次的德

爾菲函詢，向30位專家發(fā)出邀請，對初擬推薦進(jìn)行反饋，最終根據(jù)具體

反饋并考慮實際檢索證據(jù)的可獲得性、問題設(shè)置邏輯關(guān)系確認(rèn)等，在該輪

次咨詢后對初擬推薦意見進(jìn)行了修改，并將關(guān)鍵問題合并凝練為21個。

整合更新版本于2022年3月30日通過面對面線上會進(jìn)行評議，會后整

理形成最終定稿指南并于2022年8月發(fā)布。

8.指南傳播、實施與更新：指南發(fā)布后，指南工作組將主要通過以下方

式對指南進(jìn)行傳楙口推廣：(1)在相關(guān)學(xué)術(shù)會議中對指南進(jìn)行解讀；(2)

有計劃地在中國部分省(市、自治區(qū))組織指南推廣專場會議，確?；鶎?/p>

的惡曲中瘤篩查工作人員充分了解并正確應(yīng)用本指南；(3)通過學(xué)術(shù)期刊

和書籍出版社公開發(fā)表本指南；(4)通過媒體等進(jìn)行宣傳推廣。指南工作

組將綜合臨床實踐的需求與證據(jù)產(chǎn)生的進(jìn)展，并參考更新指南報告清單，

對本指南進(jìn)行更新.計劃每3年對本指南的推薦意見進(jìn)行更新。

三、關(guān)鍵問題及推薦意見

(-)流行病學(xué)問題

問題1

我國人群的肝癌疾病負(fù)擔(dān)

(A)肝癌是全球和我國導(dǎo)致惡也中瘤死亡的常見原因

(B)我國肝癌發(fā)病率和死亡率均呈下降趨勢，且具有地區(qū)和性別差異

(C)肝癌患者5年生存率近年來略有提升，但仍顯著低于胃癌、食管癌

及結(jié)直腸癌等大部分消化系統(tǒng)腫瘤患者的生存率

(D)肝癌所致經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較為嚴(yán)重且呈增加趨勢

問題2

肝細(xì)胞癌(HCC)的病因、相關(guān)危險因素及其在我國人群中的暴露水平

(A)HBV和丙型肝炎病毒(HCV)是導(dǎo)致HCC的主要感染性因素，黃

曲毒毒素暴露增加HBV感染者的卜CC發(fā)生風(fēng)險

(B)慢性HBV感染者抗病毒治療獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(SVR)后，可顯

著降低但不能消除進(jìn)展為HCC的風(fēng)險

(C)發(fā)生肝硬化的HCV感染者在抗病毒治療根除病毒感染后，可顯著降

低但不能消除進(jìn)展為HCC的風(fēng)險

(D)多種原因?qū)е碌母斡不荋CC發(fā)生的重要環(huán)節(jié),特別是慢性HBV

及HCV感染所致的肝硬化

(E)酉精性肝病、代謝相關(guān)脂肪性肝病均增加HBV及HCV感染者的HCC

發(fā)生風(fēng)險

(F)慢性肝炎病毒感染所致肝癌占比逐漸減少

(二)結(jié)局事件

問題3

肝癌病理分型、分期與分子特征

(A)肝癌的病理學(xué)類型主要包括HCC、膽管細(xì)胞癌以及混合性HCC和

膽管細(xì)胞癌等

(B)肝癌臨床分期常用系統(tǒng)包括TNM分期、中國肝癌分期(CNLC)及

巴塞羅那分期(BCLC)

(C)不同病因所致HCC具有相對獨特的分子特征，HBV所致HCC的分

子特征和臨床表現(xiàn)與HCV及其他相關(guān)因素所致的HCC有所不同

問題4

HCC癌前病變的定義

(A)HCC癌前病變包括彳氐級別不典型增生結(jié)節(jié)(LGDN1高級別不典型

增生結(jié)節(jié)(HGDN)和0文31。川「高表達(dá)的肝細(xì)胞腺瘤

(B)肝硬化基礎(chǔ)上出現(xiàn)的不典型增生結(jié)節(jié)，尤其是HGDN具有非常高的

惡變風(fēng)險

問題5

肝癌篩查技術(shù)的準(zhǔn)確性

篩查技術(shù)準(zhǔn)確性評價常用指標(biāo)有靈敏度和特異度

問題6

肝癌篩查相關(guān)干預(yù)的不良結(jié)局事件

現(xiàn)有文獻(xiàn)報道的肝癌篩查相關(guān)干預(yù)的不良結(jié)局事件包括輻射暴露、不必要

的活檢等生理傷害，心理焦慮等心理傷害以及過度診斷

問題7

肝癌篩直相關(guān)干預(yù)的可獲得性

可獲得性主要涉及當(dāng)?shù)赜袩o相關(guān)篩查和（或）監(jiān)測政策、現(xiàn)行方案、人群

覆蓋率、參與率和依從率及其影響因素等

（三）人群風(fēng)險分類

問題8

肝癌高風(fēng)險人群的定義

（A）肝癌高風(fēng)險人群：符合以下條件之一者:（1）各種原因（包括酒精

性肝病、MAFLD）所致的肝硬化患者；（2）HBV或（和）HCV慢性感染

且年齡之40歲者（證據(jù)質(zhì)星：中；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)）

（B）一般風(fēng)險人群：以上定義為肝癌高風(fēng)險人群以外的人群（證據(jù)質(zhì)量：

低；推薦強(qiáng)度：弱）

問題9

肝癌高風(fēng)險人群的風(fēng)險分層

針對肝癌高風(fēng)險人群，現(xiàn)有的單一風(fēng)險分層模型無法薄蓋全部肝癌發(fā)病人

群，建議根據(jù)不同高危病因，建立有針對性的篩查模型，并基于中國人群

數(shù)據(jù)進(jìn)行進(jìn)一步的各種風(fēng)險預(yù)測模型評估（證據(jù)質(zhì)量：中；推薦強(qiáng)度：弱）

（四）篩查起止年齡

問題10

肝癌高風(fēng)險人群監(jiān)測的起止年齡

（A）我國肝癌高風(fēng)瞼人群推薦監(jiān)測起始年齡為40歲，74歲或預(yù)期壽命

<5年時終止（證據(jù)質(zhì)量：低；推薦強(qiáng)度:弱）

（B）肝硬化患者的肝癌監(jiān)測起止年齡不限（證據(jù)質(zhì)量：低；推薦強(qiáng)度：

弱）

（五）篩查技術(shù)

問題11

肝癌篩查常用技術(shù)

US聯(lián)合AFP檢測仍是最廣泛采用的肝癌篩查技術(shù)，CT與MRI,特別是

增強(qiáng)CT與結(jié)合禮塞酸二鈉的MRI是篩查異常人群進(jìn)行進(jìn)一步診斷的首選

技術(shù)

維生素K缺乏癥或拮抗劑II誘導(dǎo)的蛋白質(zhì)（PIVKA-H,又稱DCP）等其

他血清標(biāo)志物可作為補(bǔ)充篩查技術(shù).但尚不能完全替代US聯(lián)合AFP檢測

（證據(jù)質(zhì)量：中；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)）

問題12

肝癌篩查技術(shù)的有效性

目前針對肝癌篩查準(zhǔn)確性較好的技術(shù)有US以及US聯(lián)合AFP檢測，US

和AFP檢測聯(lián)合應(yīng)用對所有階段及早期HCC的靈敏度分別為97%和63%,

其余新型標(biāo)志物及聯(lián)合方案有待進(jìn)一步檢驗（證據(jù)質(zhì)量：高；推薦強(qiáng)度：

高）

問題13

肝癌篩查技術(shù)的安全性

目前關(guān)于肝癌篩直安全性的研究較少，有待進(jìn)一步評價（證據(jù)質(zhì)量：低;

推薦強(qiáng)度：弱）

問題14

肝癌篩查在我國人群中的經(jīng)濟(jì)性

我國人群開展肝癌篩查的經(jīng)濟(jì)學(xué)證據(jù)仍有限，初步提示AFP或HBsAg檢

測初篩評估出高風(fēng)險人群后再行US可能具有成本效果，但整體經(jīng)濟(jì)性待

進(jìn)一步明確（證據(jù)質(zhì)量：低；推薦強(qiáng)度：中）

問題15

肝癌篩杳在我國人群的可獲得性

我國人群肝癌篩查的可獲得性整體較低，主要體現(xiàn)在篩查覆蓋率；篩查參

與率存在項目人群間差異且影響因素證據(jù)有限，主觀接受度尚可提示潛在

客觀需求（證據(jù)質(zhì)量：中；推薦強(qiáng)度：弱）

（六）監(jiān)測方案

問題16

肝癌常用監(jiān)測方案

US、US聯(lián)合AFP檢測為目前常用的肝癌監(jiān)測技術(shù)，對于高風(fēng)險人群的監(jiān)

測間隔證據(jù)較少；其中慢性肝?。òǜ斡不⒙愿窝椎龋┗颊咴u價監(jiān)

測間隔有6個月、12個月及以上，其中以6個月多見；CT（特別是增強(qiáng)

CT）或MRI監(jiān)測間隔可適當(dāng)延長（證據(jù)質(zhì)量：中；推薦強(qiáng)度：弱）

問題17

肝癌監(jiān)測方案的有效性

采用US或US聯(lián)合AFP檢測以每6個月或6~12個月為間隔的肝癌監(jiān)

測方案，能提高肝癌高風(fēng)險人群的旦期肝癌檢出率和生存率，可能會B制氐

肝癌死亡率，證據(jù)有限待進(jìn)一步評價（證據(jù)質(zhì)量：中；推薦強(qiáng)度：弱）

問題18

肝癌高風(fēng)險人群監(jiān)測在我國的可獲得性

國家級早診項目針對肝癌高危個體的監(jiān)測方案有明確推薦，當(dāng)前肝癌監(jiān)測

依從率整體不高且差異大，可獲得性證據(jù)整體仍有限（證據(jù)質(zhì)量：中；推

薦強(qiáng)度：弱）

問題19

肝癌高風(fēng)險人群監(jiān)測在我國的經(jīng)濟(jì)性

我國肝癌高風(fēng)險人群監(jiān)測的經(jīng)濟(jì)學(xué)評價中，以每6個月或每年1次的US

聯(lián)合AFP檢測方案最常見，該方案與不監(jiān)測比較可能具有成本效果（證據(jù)

質(zhì)量：中；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)）

（七）實施相關(guān)情況

問題20

我國肝癌篩查模式及實施機(jī)構(gòu)

我國現(xiàn)行涉及肝癌篩有的國家公共衛(wèi)生服務(wù)項目均為人群組織性篩查，面

向特定范圍和（或）區(qū)域的適齡社區(qū)居民，由中央財政支持

問題21

肝癌篩查及監(jiān)測質(zhì)量控制

（A）肝臟US應(yīng)由有經(jīng)驗、培訓(xùn)合格的主治及以上醫(yī)師進(jìn)行操作（證據(jù)

質(zhì)星：中；推薦等級：強(qiáng)）

（B）應(yīng)采用標(biāo)準(zhǔn)切面對全肝進(jìn)行規(guī)范掃查（證據(jù)質(zhì)量：中；推薦等級：

強(qiáng)）

（C）血液標(biāo)本采集后應(yīng)盡快分離血清或血漿上機(jī)檢測；不能立刻檢測的

應(yīng)置2~8°C冰箱冷藏（＜24h）;不能24h內(nèi)檢測的標(biāo)本應(yīng)存于-20℃

冰箱；需長期貯存的標(biāo)本應(yīng)置于-70℃冰箱（證據(jù)質(zhì)量：中；推薦強(qiáng)度：

中）

（D）實驗室應(yīng)建立質(zhì)量控制策略及規(guī)則，定期參加省級及以上部門組織

的室間質(zhì)量評價；室內(nèi)質(zhì)控至少應(yīng)包括陰性（低值）和陽性［低值陽性和

（或）高值陽性］兩個水平的質(zhì)控物（證據(jù)質(zhì)量：中；推薦強(qiáng)度：中）

（E）實驗檢測人員應(yīng)具有相應(yīng)專業(yè)資質(zhì)，接受過培訓(xùn)I,熟練掌握檢測流

程。實驗檢測設(shè)備定期校準(zhǔn)，由專人做好維護(hù)和保養(yǎng)（證據(jù)質(zhì)量：低；推

薦強(qiáng)度：中）

（-）流行病學(xué)問題

問題1

我國人群的肝癌疾病負(fù)擔(dān)

（A）肝癌是全球和我國導(dǎo)致惡也中瘤死亡的常見原囚

（B）我國肝癌發(fā)病率和死亡率均呈下降趨勢，且具有地區(qū)和性別差異

(C)肝癌患者5年生存率近年來略有提升，但仍顯著低于胃癌、食管癌

及結(jié)直腸癌等大部分消化系統(tǒng)腫瘤患者的生存率

(D)肝癌所致經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較為嚴(yán)重且呈增加趨勢

肝癌即起源于肝臟的惡性腫瘤，是全球常見的惡性腫瘤之一，居惡也中瘤

發(fā)病順位的第6位，據(jù)GLOBOCAN2020估算，2020年全球肝癌發(fā)病

例數(shù)為90.6萬例，年齡標(biāo)化發(fā)病率為9.5/10萬。肝癌發(fā)病率前5位的地

區(qū)是東亞、1伯E、密克羅尼西亞、東南亞和美拉尼西亞，肝癌發(fā)病率依次

為17.8/10萬、15.2/10萬、14.6/10萬、13.7/10萬和11.4/10萬。肝

癌預(yù)后差，居全球常見惡性腫瘤死因第3位,2020年全球肝癌死亡數(shù)為

83.0萬例，年齡標(biāo)化死亡率為8.7/10萬。肝癌死亡率前5位的地區(qū)是東

亞、北非、東南亞、密克羅尼西亞和美拉尼西亞肝癌死亡率依次為16.1/10

萬、14.5/10萬、13.2/10萬、12.0/10萬和11.5/10萬。

1.發(fā)病率：全國腫瘤登記中心數(shù)據(jù)顯示，2015年我國肝癌發(fā)病人數(shù)為

37.0萬例，占同期全國惡曲中瘤發(fā)病的9.4%,男性和女性發(fā)病人數(shù)分別

為27.4萬例和9.6萬例。肝癌發(fā)病粗率、中標(biāo)率和世標(biāo)率分別為26.9/10

萬、17.6/10萬和17.4/10萬;男性世標(biāo)率(26.2/10萬)明顯高于女性

(8.5/10萬)。不同地區(qū)的肝癌發(fā)病率有較大差異，農(nóng)村地區(qū)世標(biāo)率

(19.7/10萬扃于城市地區(qū)(15.7/10萬)，西部地區(qū)發(fā)病率最高(20.2/10

萬)，東部地區(qū)發(fā)病率最低(14.5/10萬1近年來，肝癌平均發(fā)病年齡有

所增加，男性肝癌平均發(fā)病年齡由2000年的58.8歲增加至2014年的

62.4歲（可能與抗病毒治療等因素有關(guān)）；女性中，肝癌平均發(fā)病年齡由

2000年的64.0歲增加至2014的69.0歲城市地區(qū)和農(nóng)村地區(qū)肝癌的平

均年齡也呈逐年增加趨勢。2000—2011年，我國肝癌發(fā)病率呈明顯下降

趨勢，平均每年下降1.8%；肝癌發(fā)病率在男性和女性中也均呈下降趨勢,

其中男性肝癌標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率每年以1.8%的速度下降；女性標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率

在2009年之前,以1.6%的速度下降，2009—2011年，下降速度加快，

平均每年下降6.1%.

2.死亡率：全國腫瘤登記中心數(shù)據(jù)顯示，2015年，中國肝癌死亡病例

數(shù)為32.6萬例其中男性死亡人數(shù)24.2萬例明顯高于女曲8.4萬例工

全國肝癌死亡率為23.7/10萬，中標(biāo)率為15.3/10萬，世標(biāo)率為15.1/10

萬；男性肝癌死亡率（34.3/10萬）顯著高于女性（12.6/10萬）；經(jīng)世界

人口標(biāo)準(zhǔn)化后，男性死亡率（22.9/10萬）仍高于女性（7.4/10萬入不

同地區(qū)匕匕較，農(nóng)村地區(qū)肝癌死亡率（16.7/10萬）高于城市地區(qū)（13.8/10

萬），東部地區(qū)肝癌死亡率最低（13.1/10萬），而西部地區(qū)肝癌死亡率最

急17.2/10萬12000-2011年間肝癌標(biāo)準(zhǔn)化死亡率平均每年下降2.3%;

肝癌標(biāo)準(zhǔn)化死亡率在男性和女性中也均呈下降趨勢，其中男性肝癌標(biāo)準(zhǔn)化

死亡率平均每年下降2.2%,女性標(biāo)準(zhǔn)化死亡率在2008年之前以每年2.0%

的速度下降；2008—2011年下降速度加快，以每年4.7%的速度下降。

3.患病率：基于全球疾病負(fù)擔(dān)項目公開的數(shù)據(jù)顯示，2019年中國肝癌

患病總?cè)藬?shù)為29.0萬例，男性和女性分別為22.8萬例和6.2萬例;總患

病率為20.4/10萬（標(biāo)化率為144/10萬），男性為女性的3.5倍，分別

為31.5/10萬和8.9/10萬。

4.生存率：根據(jù)2003-2015年全國17個腫瘤登記地區(qū)的數(shù)據(jù)顯示,

肝癌年齡標(biāo)化5年相對生存率從10.1%增加至12.1%，顯著低于全國所有

惡性腫瘤合計5年相對生存率（40.5%）;男性和女性2015年肝癌標(biāo)化5

年相對生存率分別為12.2%和13.1%,城市和農(nóng)村地區(qū)分別為140%和

11.2%.

5.經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)：基于個體的研究顯示，2002-2011年我國肝癌例均診治

費(fèi)用成倍增長并且不同臨床分期患者的診治費(fèi)用差異無統(tǒng)計學(xué)意義，系統(tǒng)

評價也顯示，經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)呈現(xiàn)時間上的上升趨勢。針對全國人群層面的分析

顯示肝癌所致住院醫(yī)療費(fèi)用從2011年的493億元增至2015年的74.8

億元；模型分析估算，當(dāng)同時考慮直接的醫(yī)療和非醫(yī)療費(fèi)用以及傷殘和早

死所致的間接成本,我國人群肝癌所致經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)在2019年約為767.0億

兀。

問題2

肝細(xì)胞癌（HCC）的病因、相關(guān)危險因素及其在我國人群中的暴露水平

（A）HBV和丙型肝炎病毒（hepatitisCvirus,HCV）是導(dǎo)致HCC的主

要感染性因素，黃曲霉毒素暴露增加HBV感染者的HCC發(fā)生風(fēng)險

(B)慢性HBV感染者抗病毒治療獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(sustained

virologicresponse,SVR)后，可顯著降低但不能消除進(jìn)展為HCC的風(fēng)

險

(C)發(fā)生肝硬化的HCV感染者在抗病毒治療根除病毒感染后，可顯著降

低但不能消除進(jìn)展為HCC的風(fēng)險

(D)多種原因?qū)е碌母斡不荋CC發(fā)生的重要環(huán)節(jié)，特別是慢性HBV

及HCV感染所致的肝硬化

(E酒精性肝病、代謝相關(guān)脂肪性肝病均增加HBV及HCV感染者的HCC

發(fā)生風(fēng)險

(F)慢性肝炎病毒感染所致肝癌占比逐漸減少

肝癌根據(jù)其病理類型可分為肝細(xì)胞癌、膽管細(xì)胞癡以及混合性肝細(xì)胞癌和

膽管細(xì)胞癌。其中HCC是肝癌最常見的病理類型，占全球所有原發(fā)性肝

癌的75%~85%在中國,HCC占所有原發(fā)性肝癌的93.0%，其中84.4%

的HCC患者乙型肝炎表面hepatitisBsurfaceantigen,HBsAg)

和(或)HBVDNA陽性，HBV相關(guān)HCC比HCV相關(guān)HCC早發(fā)病12

年，而且預(yù)后更差。因此本指南重點呈現(xiàn)HCC相關(guān)證據(jù)。

1.慢性HBV感染：HBV感染肝細(xì)胞后可整合到宿主基因組。HBV攜帶

者中約有10%~25%可發(fā)生HCC.全球范圍內(nèi)，慢性HBV感染是HCC

的首要病因，尤其是在東亞和非洲國家。通過對全國腫瘤登記中心收集的

不同地區(qū)人群肝癌發(fā)病數(shù)據(jù)的審核、整理與分析，結(jié)果顯示，我國農(nóng)村地

區(qū)肝癌發(fā)病率明顯高于城市地區(qū)，每年有83.2%的肝癌死亡患者歸因于已

知危險因素，其中77.7%~88.0%由HBV和(或)HCV感染所致。我國

國家癌癥中心對病理學(xué)確定的1823例HCC患者病毒感染標(biāo)志物的分析

結(jié)果顯示,HBV感染占比為86.0%,HBV和HCV混合感染占比為6.7%。

在我國，隨著乙肝疫苗于1992年被納入兒童計劃免疫管理，2002年祓納

入免疫規(guī)劃，低年齡組人群的HBsAg流行率明顯降低，2014年全國乙型

肝炎血清流行病學(xué)調(diào)直結(jié)果顯示，1~4歲、5~14歲和15~29歲人群

HBsAg流行率分別為0.32%、0.94%和4.38%.

目前，我國成年人群HBsAg流行率為5%~6%。HBsAg陽性者發(fā)生HCC

的風(fēng)險較非HBsAg感染者增加，并受到多種因素的影響，包括病毒載量、

伴隨疾病以及是否接受抗病毒治療等。HBsAg陰性的隱匿性HBV感染者

仍有HCC發(fā)生風(fēng)險,薈萃分析顯示，HBsAg陰性的隱匿性HBV感染者

HCC發(fā)生風(fēng)險為非HBV感染者的2.86但相對危險度relativerisk,RR)

=2.86,95%CI:1.59-4.13］在未接受抗病毒治療的HBV感染者中，

乙型肝炎e(hepatitisBeantigen,HBeAg)狀態(tài)、外周血HBV

DNA載量、飲酒、罹患糖尿病等代謝相關(guān)性肝病等與HCC發(fā)生風(fēng)險有關(guān)。

我國臺灣的一項研究納入了11893例30~65歲男性，隨訪10年，研究

結(jié)果顯示，HBsAg和HBeAg均為阻性的男性HCC發(fā)病率為39.1/10萬

(95%CI:26.2/10萬~56.1/10萬)，HBsAg陽性但HBeAg陰性的男

性HCC發(fā)病率為324.1/10萬(95%CI:240.1/10^-427.5/10萬)，

HBsAg和HBeAg雙陽性的男性HCC發(fā)病率為1169.4/10萬(95%Q:

799.9/10萬~1650.9/10萬1未進(jìn)行抗病毒治療的HBV感染者HCC發(fā)

生率與HBVDNA水平并非呈線性正相關(guān)，HBVDNA載量為104~106

copies/ml者,發(fā)生HCC的風(fēng)險比(hazardratio,HR)值最高,而當(dāng)

HBVDNA>106copies/ml時,HR值反而有所下降。對于HBeAg陰性，

HBVDNA在2000~20000IU/ml者，HBV核心相關(guān)抗原210kU/ml

時,HCC發(fā)生風(fēng)險顯著增加。對于HBeAg陰性、HBVDNA<2000IU/ml

但HBsAg>1000IU/ml者，HCC發(fā)生風(fēng)險較HBsAg<1000IU/ml者增

加13.7倍(95%CI:4.8~39.7\但在50歲后，即使HBsAg消失的HBV

感染者，HCC發(fā)生的風(fēng)險仍較高。HBV感染合并代謝異常導(dǎo)致HCC的風(fēng)

險顯著升高，一項對我國臺灣地區(qū)成年男性隨訪19年的研究顯示，1690

例HBV感染者中158例發(fā)生了HCC其中不伴有或伴有輕度代謝異常者，

其10年的HCC累積發(fā)病率為4.83%,而伴隨有3個或以上代謝指標(biāo)異

常者其10年的HCC累積發(fā)病率為13.6%調(diào)整后的HR為232(95%Q:

1.18-4.54)吸煙進(jìn)一步增加HBV感染合并代謝異常男性的HCC風(fēng)險，

其10年的HCC累積發(fā)病率達(dá)到25.0%，調(diào)整后的HR為5.06(95%CI:

2.23~11.47'然而，無HBV及HCV感染的1289例同齡男性中，隨訪

19年期間僅有5例HCC發(fā)生。具有肝癌家族史的HBV感染者有更高的

HCC風(fēng)險，一項對22472名我國臺灣地區(qū)居民隨訪(16.12±2.89)年的

研究顯示，在HBsAg陰性人群中，無肝癌家族史的人群HCC累積發(fā)病率

為0.62%，伴肝癌家族史的人群為0.65%;但在HBsAg陽性人群中，伴

肝癌家族史人群中HCC累積發(fā)病率高達(dá)15.8%,顯著高于無肝癌家族史

人群(7.5%,P<0.001X

在抗病毒治療時代，核甘(酸)類似物[nucleos(t)ideanalogues,NAs]

恩替卡韋、富馬酸替諾福韋二喊味酯及富馬酸丙酚替諾福韋酯等已被我國

肝病學(xué)界推薦作為一線乙型肝炎藥物應(yīng)用，改善了患者肝臟功能，顯著降

低了HBVDNA水平；獲得SVR抗病毒治療者的肝硬化進(jìn)展及5~1。年

的HCC風(fēng)險也顯著下降。另一類抗病毒藥干擾素dinterferon-aIFN-a)

也可降低慢性HBV患者進(jìn)展為HCC的風(fēng)險。但是，無論NAs或IFN-a

治療后，均不能完全消除慢性HBV感染進(jìn)展為HCC的風(fēng)險。

2.慢性HCV感染：我國現(xiàn)有慢性HCV感染者約1000萬人(0.72%\

HCV感染肝細(xì)胞后通過細(xì)胞死亡-修復(fù)引起肝硬化而增加HCC風(fēng)瞼fHCV

本身不整合于細(xì)胞基因組。在我國HCC患者中，HCV感染標(biāo)志陽性者占

匕僅為1.7%~2.5%,HCV合并HBV感染者占比為6.7%.在北美，59%

(95%CI3%~79%E勺HCC歸因于HCV感染北歐地區(qū)為28%95%CI:

10%~55%),歐洲其他地區(qū)為40%(95%CI:32%~49%),非洲中北

部為79%(95%CI:69%~86%%在HCV感染者中，HCC風(fēng)險增加的

因素包括男性、年齡較大、合并人類免疫缺陷病毒或HBV感染、糖尿病

和長期飲酒等。肝癌家族史也能增加HCV感染者的HCC發(fā)病風(fēng)險，一項

對西方人群進(jìn)行的薈萃分析顯示，在HBsAg和抗HCV抗體雙陰性人群中，

具有肝癌家族史的HCC風(fēng)險比值比oddsratio,OR酒為2.94(95%CI:

0.94~9.21)，但在HBV或(和)HCV病毒感染陽性人群中，具有肝癌家

族史人群的HCC風(fēng)險OR值為72.48(95%CI:21.92~239.731IFN-

麗直接抗病毒藥物治療均能降低HCV相關(guān)肝硬化及HCC的發(fā)生風(fēng)險，

治療后的SVR者HCC風(fēng)險分別下降約76%和72%。

3.酒精性肝病與代謝相關(guān)脂肪性肝病(metabolic

dysfunction-associatedfattylive-disease,MAFLD):一項病例對照研

究顯示，單純酒精性肝硬化、HCV或HBV肝硬化進(jìn)展為HCC風(fēng)險的OR

值分別為4.5(95%CI:1.4-14.815.3(95%CI:4.3~54.4)和12.6

(95%CI:2.5~63.1),而酒精肝伴有慢性HCV或慢性HBV感染等2個

或以上因素者OR值高達(dá)53.9(95%CI:7.0~415.7);吸煙、肥胖和糖

尿病等與酒精之間存在交互增強(qiáng)HCC風(fēng)險的關(guān)系，特別是在病毒性肝炎

的基礎(chǔ)上。MAFLD是目前全球最常見的肝臟疾病，正在成為HCC的重要

病因。有研究表明，目前我國40歲以上人群中MAFLD患病率高達(dá)40.3%。

一項涉及歐洲4個隊列約13萬代謝異常相關(guān)肝病患者的研究顯示，其

HCC風(fēng)險較普通人群提高了3.51倍(95%Q:1.72~7.16),在沒有肝硬

化背景的HCC患者中，MAFLD患者比例高達(dá)263%.然而，對我國某

工廠總計13032例人群11年的隨訪研究顯示，非HBV及非HCV感染的

代謝相關(guān)脂肪性肝病患者，主要進(jìn)展為糖尿病、高血壓與高血脂，尚無

HCC確診，所有HCC均發(fā)生在HBV感染背景下。由于HCC只發(fā)生在有

慢性炎癥損傷的肝臟中，部分MAFLD同時也合并酒精性肝病，MAFLD

對中國人群HCC的確切風(fēng)險度還有待進(jìn)一步明確。

4.致癌物暴露：飲食中黃曲霉毒素B1(aflatoxinB1,AFB1)暴露是造

成撒哈拉以南的非洲、東南亞和中國部分農(nóng)村地區(qū)HCC高發(fā)的重要原因。

世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究署(InternationalAgencyforResearchon

Cancer,IARC)于1987年將AFB1列為I類致癌物。AFB1本身的直接

致癌作用存在爭議，但研究顯示，AFB1與HBV感染之間存在很強(qiáng)的交互

作用。一項病例對照6開究顯示,在HBsAg陰性人群中，單純AFB1暴露

增加HCC的風(fēng)險為非暴露者的1.9倍(95%CI:0.5~7.5),當(dāng)疊加慢性

HBV感染時，HCC風(fēng)險可增高至60.1倍(95%CI:6.4~561.81隨著

我國政府改水改糧措施的實施，AFB1在我國肝癌高發(fā)區(qū)人群中的暴露水

平已有顯著下降,在我國HCC病因?qū)W中的歸因占比也正在逐漸減弱。然

而，通過對AFB1暴露所致HCC的分子指紋分析(癌癥基因組圖譜數(shù)據(jù)

庫和國際腫瘤基因組協(xié)作組數(shù)據(jù)庫中世界不同地區(qū)共1072例HCC患者基

因組數(shù)據(jù))，結(jié)果顯示，我國HCC患者中因隱性AFB1暴露導(dǎo)致HCC的

患者占比高達(dá)10%,遠(yuǎn)高于其他國家地區(qū)(0.4%~3.5%1隱性環(huán)境致癌

物暴露所導(dǎo)致HCC比我們預(yù)期的更多見，需引起重視。馬兜鈴酸

(aristolochicacid,AA)存在于馬兜鈴屬及細(xì)辛屬等植物中,是很多中

草藥方的常見成分，2012年AA被IARC列為I類致癌物。對HCC的基

因組特征分析結(jié)果顯示，亞洲HCC患者中具有AA特征性突變的比例遠(yuǎn)

高于歐美，尤其是中國臺灣地區(qū)高達(dá)78%。在乙型肝炎患者中，AA暴露

與HCC風(fēng)險之間存在劑量反應(yīng)關(guān)系，表明AA可能與HBV協(xié)同致癌。但

是在我國非惡也中瘤死亡的老年人肝組織測序發(fā)現(xiàn)了AA突變比例較高，

需要進(jìn)一步行隊列研究確定AA對HCC的病因作用。

5.肝硬化：世界范圍內(nèi)約85%~95%的HCC具有肝硬化背景，多種原

因?qū)е碌母斡不荋CC發(fā)生過程中的重要環(huán)節(jié)。我國約有700萬例肝硬

化患者，HBV相關(guān)肝硬化占比77.22%，肝硬化是我國HCC的首要病因。

HBV、HCV相關(guān)肝硬化患者HCC年發(fā)生率為3%~6%和2%~4%o肝硬

化進(jìn)展為HCC的風(fēng)險受年齡、性病因、肝癌家族史及罹患其他疾病

如糖尿病等多種因素影響。當(dāng)前，我國肝病學(xué)界專家與國際相關(guān)專家立場

一致，將因代謝異常如口型糖尿病、肥胖等所導(dǎo)致的慢性肝病采用代謝相

關(guān)脂肪性肝病替代原非酒精性脂肪性肝病。一項由多病因組成的2079例

肝硬化患者隨訪10年的隊列研究顯示,HBV所致肝硬化患者的10年HCC

累積發(fā)病率為23.2%,發(fā)病率為26.2/1000人年；HCV所致肝硬化患者

的10年HCC累積姍率為21.1%,其中，對直接抗病毒藥物治療后而獲

得SVR者，其HCC的10年累積發(fā)病率降低為7%,而無應(yīng)答者則仍高達(dá)

24.6%,獲得SVR者和未獲得SVR者HCC發(fā)病率分別為7.0/1000人年

和27.0/1000人年；而酒精性肝病、MAFLD及其他原因所致肝硬化者10

年HCC累積發(fā)病率分別為17.7%、12.8%和8.0%,發(fā)病率依次為

18.4/1000人用95%CI:11.9/1000人年~28.5/1000人年114.4/1000

人年（95%CI:7.2/1000人年~28.8/1000人年）和10.1/1000人年

（95%CI:5.6/1000人年~18.3/1000人年\原發(fā)性硬化性膽管炎、原

發(fā)性膽汁性膽管炎和自身免疫性肝炎相關(guān)肝硬化患者的HCC發(fā)病率則依

次為7.2/1000人用95%CI:1.8/1000人年~28.9/1000人年\5.5/1000

人組95%CI2.0/1000人年~14.6/1000人年師1.3/1000人組95%CI:

0.2/1000人年~9.4/1000人年）肝硬化患者年齡大、男性、合并血小板

計數(shù)低（＜100x109/L）和食管靜脈曲張，發(fā)生HCC的風(fēng)瞼更高。已有

研究表明,HCC發(fā)生率與門靜脈壓力或通過瞬時彈性成像測定的肝臟硬度

指數(shù)呈正相關(guān)。HBV和HCV相關(guān)肝硬化患者抗病毒治療后獲得SVR者，

其發(fā)生肝癌的風(fēng)險均顯著降低。

6.HCC病因的變遷：隨著新生兒乙型肝炎疫苗的預(yù)防接種和致癌物黃曲

霉毒素暴露的有效控制，青壯年人群中HBV所致的HCC發(fā)病率顯著下降。

當(dāng)前，我國制定的《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》放寬了抗病毒治

療的適應(yīng)證?！侗透窝追乐沃改希?019年版）》指出，積極篩查、對檢查

發(fā)現(xiàn)抗HCV陽性者提供必要的確診及抗病毒治療等。預(yù)計我國因HBV

和HCV所致HCC的風(fēng)瞼將逐漸減弱，HBV和HCV相關(guān)HCC比例逐漸

下降。慢性肝病的病因變化引起全世界范圍HCC的病因也逐漸發(fā)生變遷，

根據(jù)全球疾病負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)結(jié)果顯示，酒精導(dǎo)致的HCC比例下降，慢性非酒

精性肝病發(fā)病上升導(dǎo)致HCC比例增加。

（二）結(jié)局事件

問題3

肝癌病理分型、分期與分子特征

(A)肝癌的病理學(xué)類型主要包括HCC、膽管細(xì)胞癌以及混合性HCC和

膽管細(xì)胞癌等

(B)肝癌臨床分期常用系統(tǒng)包括TNM分期、中國肝癌分期(Chinaliver

cancerstaging,CNLC)及巴塞羅那分期(Barcelonacliniclivercancer,

BCLC)

(C)不同病因所致HCC具有相對獨特的分子特征，HBV所致HCC的分

子特征和臨床表現(xiàn)與HCV及其他相關(guān)因素所致的HCC有所不同

1.肝癌病理學(xué)類型

肝癌病理學(xué)類型主要分為HCC、膽管細(xì)胞癌以及混合性HCC和膽管紐胞

癌。

2.常用臨床分期系統(tǒng)

(1)TNM分期：美國癌癥聯(lián)合委員會(AmericanJointCommitteeon

Cancer,AJCC)TNM分期系統(tǒng)(第8版)將肝癌分為I~IV期，其分期

細(xì)化定義如下：①原發(fā)腫瘤(T):oTx:原發(fā)腫瘤不能評估；pTO：無原

發(fā)腫瘤的證據(jù)；pH:單個腫瘤長徑42cm或單個腫瘤長徑＞2cm無血

管侵犯（T1a:單個腫瘤長徑w2cm;T1b:單個腫瘤長徑＞2cm無皿管

侵犯）；pT2:單個腫瘤長徑＞2cm伴有血管侵犯，或多個腫瘤長徑均45

cm;pT3:多個腫瘤,至少1個腫瘤長徑＞5cm;pT4:任何大小單個或

多個腫瘤侵犯門靜脈或肝靜脈的主支（左、右門脈，左、中、右肝靜脈），

或腫瘤直接侵犯除膽囊外的其他鄰近器官，或穿透臟層腹膜。②區(qū)域淋巴

結(jié)（N）:Nx:區(qū)域淋巴結(jié)無法評估；NO:無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；N1:區(qū)域

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（肝門、肝十二指腸韌帶、膈下、腔靜脈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，出現(xiàn)即

IV期X③遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（M）:M0:無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；Mx:遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移無法評估；

M1:遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

（2）CNLC:國家衛(wèi)生健康委員會2022年發(fā)布的《原發(fā)性肝癌診療指南

（2022年版）》結(jié)合中國的具體國情及實踐積累，依據(jù)患者體力活動狀態(tài)、

肝腫瘤及肝功能情況等情況，制定了CNLC,將肝癌分為I~IV期.

（3）BCLC:BCLC肝癌臨床分期系統(tǒng)最早于1999年提出,后經(jīng)美國肝

臟疾病研究協(xié)會不斷進(jìn)行修改，2022版BCLC將肝癌分為極早期、早期、

中期、晚期和終末期

3.分子特征

HCC起源于肝細(xì)胞，在基因組水平上累積了多種遺傳學(xué)與表觀遺傳學(xué)的改

變。具有特定DNA突變特征的分子指紋可反映出HCC的相關(guān)危險因素，

提供了HCC致癌機(jī)制、病因?qū)W、流行病學(xué)的生物學(xué)證據(jù)，如確認(rèn)煙草致

HCC的作用，黃曲甫毒素暴露所致的HCC分布特征，草藥中AA在HCC

病因?qū)W中潛在的作用,此外，DNA的突變特征還可作為指導(dǎo)HCC精準(zhǔn)治

療的生物標(biāo)志物。HCC基因組中的大多數(shù)DNA基因突變?yōu)榉球?qū)動突變，

不參與致癌過程，僅約2~6個突變目前被認(rèn)為是功能性的"驅(qū)動"突變，改

變了細(xì)胞關(guān)鍵信號通路而獲得生長優(yōu)勢。這些突變基因歸類于6條主要的

生物學(xué)途徑：(1)端粒維持；(2)Wnt/%連環(huán)蛋白(0-catenin)通路；

(3)TP53失活引起的相關(guān)細(xì)胞周期改變;(4)AKT/mTOR通路；(5)

MAP激酶通路；(6)表觀遺傳修飾和氧化應(yīng)激。HCC常見的突變基因包

括TERT啟動子、TP53、CTNNB1、AXIN1、ARID1A和A子D2。表觀

遺傳失調(diào)也參與HCC的發(fā)生過程，包括DNA甲基化、組蛋白與染色質(zhì)重

塑及microRNA和長非編碼RNA水平改變等。

HCC細(xì)胞中通常存在著遺傳學(xué)和表觀遺傳學(xué)改變之間的相互作用，如基因

啟動子CpG島的廣泛高甲基化與CTNNB1突變有關(guān)，CDKN2A啟幼子

的甲基化則與TERT啟動子突變有關(guān),而全基因組的低甲基化與基因組不

穩(wěn)定性有關(guān)。與其他腫瘤一樣，HCC也存在異質(zhì)性。HCC的主要驅(qū)動基

因CTNNB1,TP53和TERT是主干突變；HCC中還存在著空間異質(zhì)性，

與肝硬化背景下的新發(fā)腫瘤或發(fā)生腫瘤的肝內(nèi)轉(zhuǎn)移有關(guān)，有的兩者兼具。

近年來，世界范圍內(nèi)開展的HCC多組學(xué)分析結(jié)合臨床、病原學(xué)和組織病

理學(xué)特征的相關(guān)研究，改進(jìn)了HCC的分類與分子分型。

目前HCC分為兩大類，一類為增殖型，另一類為非增殖型。每一類HCC

均整合了數(shù)個研究中的相關(guān)分類亞型。HCC的分類與分型如下：(1)增殖

型HCC病因?qū)W上與HBV相關(guān)患者血清中甲胎蛋白a-fetoprotein,AFP)

含量高；腫瘤侵襲性高、分化差、常伴有血管侵犯；存在高撅TP53失活

突變，F(xiàn)GF19和CCND1基因擴(kuò)增；表現(xiàn)為染色質(zhì)的不穩(wěn)定性、DNA的

低甲基化水平；細(xì)胞周期、RAS-MAPK、MET等促生存信號通路激活及

mTOR通路的RPS6的過磷酸化.熔殖型HCC可進(jìn)一步分為2個亞型：

祖細(xì)胞亞型和TGFp/Wnt亞型。祖細(xì)胞亞型HCC的特征是腫瘤細(xì)胞高表

達(dá)肝臟干細(xì)胞標(biāo)志物，存在RPS6KA3和AXIN1的失活突變，存在ERK

過磷酸化，IGF1R通路和AKT通路激活；TGFp/Wnt亞型HCC的特征是

存在著TGF-0通路和Wnt通路的激活，腫瘤表現(xiàn)為免疫耗竭狀態(tài)。TGFp

/Wnt亞型還包括一類腫瘤侵襲更強(qiáng)、具有“粗梁型"特定組織學(xué)表型的

HCC具存在TSC1和TSC2基因突變、FGF19/CCND1基因擴(kuò)增更顯著、

細(xì)胞周期和核孑能關(guān)基因的過度表達(dá)0(2)非增殖型HCC:腫瘤的異質(zhì)性

更強(qiáng)，病因?qū)W上與HCV、酒精相關(guān)，患者血清中AFP含量低；腫瘤的侵

襲性相對較低，分化程度高，保留有肝細(xì)胞樣特征，染色質(zhì)穩(wěn)定，進(jìn)一步

可分為至少2個亞型，分別為CTNNB1突變亞型和G4亞型。CTNNB1

突變亞型存在%catenin通路激活，常見TERT啟動子突變及CDKN2A和

CDH1啟動子的高甲基化，腫瘤中有膽汁淤積，很少有免疫細(xì)胞浸潤，細(xì)

胞核質(zhì)存在G-catenin的累積，谷氨酰胺合成酶免疫組化染色呈陽性。目

前對G4亞型的定義尚不完全，腫瘤細(xì)胞通常具有脂肪變，并呈現(xiàn)出

IL6/JAK-STAT通路的激活，C-反應(yīng)蛋白免疫組化染色呈陽性。G4亞型還

包含了染色體多倍體組和干擾素組，染色體多倍體組的HCC在7號染色

體上呈多倍體，干擾素組的HCC高表達(dá)干擾素刺激基因，呈免疫激活狀

態(tài)。

問題4

HCC癌前病變的定義

(A)HCC癌前病變包括低級別不典型增生結(jié)節(jié)(low-gradedysplastic

nodules,LGDN)、高級別不典型增生結(jié)節(jié)(high-gradedysplastic

nodules,HGDN)和B-catenin高表達(dá)的肝細(xì)胞腺瘤

(B)肝硬化基礎(chǔ)上出現(xiàn)的不典型增生結(jié)節(jié)，尤其是HGDN具有非常高的

惡變風(fēng)險

癌前病變是指某些可能發(fā)生癌變的良性病變，包括細(xì)胞形態(tài)分化異常的病

變、組織結(jié)構(gòu)異型性的病變等，癌前病變比正常組織或良性病變更容易發(fā)

生癌變，形成侵襲性癌。目前HCC癌前病變的診斷主要依靠病理學(xué)及分

子診斷技術(shù),大部分在術(shù)后切除標(biāo)本中明確診斷,實際檢出率較低。我國

HCC發(fā)生過程大多遵循乙型肝炎-肝硬化-肝癌三部曲模式，發(fā)生在肝硬化

背景下的HCC癌前病變具有較強(qiáng)的惡變潛能。《肝細(xì)胞癌癌前病變的診斷

和治療多學(xué)科專家共識(2020版)》闡述了目前病理學(xué)上對HCC癌前病變

的認(rèn)識，在慢性乙型肝炎等肝病背景下，肝組織出現(xiàn)一定的組織結(jié)構(gòu)和細(xì)

胞形態(tài)上的異型性，形成具有潛在惡變風(fēng)險的異型增生結(jié)節(jié)。HCC癌前病

變的常見病理類型包括長徑＜1.0mm的異型肝細(xì)胞微小病灶（異型增生

灶）和長徑＞1.0cm的非HCC的異型增生結(jié)節(jié)，大多在1.0~2.0cm之

間。根據(jù)細(xì)胞的異型程度，異型增生結(jié)節(jié)進(jìn)—分為LGDN和HGDN,

兩者的惡變風(fēng)險依次增加。

1.LGDN:以大細(xì)胞異型增生成分為主，細(xì)胞密度輕微增加，輕度異型性,

存在匯管區(qū)結(jié)構(gòu)，罕見孤立性動脈和假腺管。

2.HGDN:以小細(xì)胞異型增生成分為主，細(xì)胞密度較周圍組織增加1.5~

2.0倍，核質(zhì)比高，胞質(zhì)嗜堿性強(qiáng)，核輪廓不規(guī)則，存在不同數(shù)量的門管

區(qū)、假腺管、彌漫性脂肪變及不同數(shù)量的孤立動脈，可觀察到局部癌變（結(jié)

節(jié)中結(jié)節(jié)1日本學(xué)者對154例肝硬化患者中位隨訪2.8年的研究表明，

HGDN在1年、2~3年和5年內(nèi)發(fā)展為HCC的轉(zhuǎn)化率分別為46.2%.

61.5%和80.8%;LGDN在1年、2~3年^口5年內(nèi)發(fā)展為HCC的轉(zhuǎn)化率

分別為2.6%.30.2%^036.6%,對具有肝臟小結(jié)節(jié)的非HCC患者的多項

長期觀察研究均表明，HGDN具有更高發(fā)展為HCC的風(fēng)險，在平均隨訪

33個月期間，HGDN發(fā)生HCC的HR為2.4。在基因組水平上，端粒酶

逆轉(zhuǎn)錄酶（TERT）啟動子突變頻率在LGDN中為6%,HGDN中為19%,

早期HCC：中為61%。進(jìn)行磷脂酰肌醇生白聚糖-3、熱休克蛋白70、谷氨

酰胺合成酶及毛細(xì)血管化程度（CD34染色強(qiáng)度）等免疫組化染色有助于

鑒另（JHGDN與早期HCCO

3.肝細(xì)胞腺瘤:肝細(xì)胞腺瘤是肝細(xì)胞的良性單克隆增生，多見于成年女性，

與口服避孕藥有密切關(guān)系。有學(xué)者在一項系統(tǒng)評價中指出，肝細(xì)胞腺瘤發(fā)

展為HCC的總風(fēng)險為4.2%。長期使用類固醇治療、男性、肥胖以及攜帶

p-catenin突變是肝細(xì)胞腺瘤發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的高危因素。

癌前病變及疾病的惡變風(fēng)險較高，對癌前病變疾病的認(rèn)識與診斷有助于識

別早期HCC,當(dāng)前在基因組水平上的研究為癌前病變的分子診斷進(jìn)行了有

益探索，詳見《肝細(xì)胞癌癌前病變的診斷和治療多學(xué)科專家共識（2020版）》。

問題5

肝癌篩查技術(shù)的準(zhǔn)確性

篩查技術(shù)準(zhǔn)確性評價常用指標(biāo)有靈敏度和特異度

與其他篩查技術(shù)評價一樣,肝癌篩查技術(shù)的準(zhǔn)確性（真實性）評價常用的

指標(biāo)同樣是靈敏度和特異度，靈敏度是篩檢技術(shù)將實際患病的人正確判斷

為陽性的百分比，特異度是篩有技大將實際無病的人正確判斷為陰性的百

分比；將二者結(jié)合體現(xiàn)的常用指標(biāo)還有受試者工作特征（receiver

cperatingcharacteristic,ROC）曲線，ROC曲線是以篩查技術(shù)的靈敏度

為縱坐標(biāo)，1-特異度為橫坐標(biāo)，各點連接而成的曲線下的面積，面積最大

者真實性最佳。此外，相關(guān)應(yīng)用較多的指標(biāo)還包括可靠性評價，常用指標(biāo)

有符合率（篩檢試驗正確判斷患者與非患者之和占總受檢人數(shù)的比例）和

Kappa值［（觀察符合率-機(jī)遇符合率）/（100%-機(jī)遇符合率）］等，以及

多用于評價篩查診斷技術(shù)診斷價值的預(yù)測值，具體包括陽性預(yù)測值（偉查

技術(shù)檢出陽性者中真正患目標(biāo)疾病者所占的百分比）和陰性預(yù)測值（錦查

技術(shù)檢出陰性者中真正非患者所占的百分比1

問題6

肝癌篩查相關(guān)干預(yù)的不良結(jié)局事件

現(xiàn)有文獻(xiàn)報道的肝癌篩查相關(guān)干預(yù)的不良結(jié)局事件包括輻射暴露、不必要

的活檢等生理傷害，心理焦慮等心理傷害以及過度診斷

1,生理傷害：篩查過程中因為假陽性或篩查結(jié)果不確定性而進(jìn)一步通過

CT、肝臟活檢等確診的過程中遭受的一定生理傷害（如不必要的輻射暴露、

活檢）0（1）輻射暴露：使用CT作為篩查工具進(jìn)行篩查或因超聲檢查

（ultrasonography,US）和AFP檢測過程中的假陽性、篩有結(jié)果不喃定

性而進(jìn)一步通過CT等影像學(xué)診斷過程中遭受的輻射暴露。（2）不必要的

活檢：篩查過程中囚為假陽性或篩食結(jié)果不確定性而進(jìn)一步通過病理學(xué)診

斷過程中，篩查人群經(jīng)歷肝臟活檢而活檢過程中可能會導(dǎo)致出血、感染

等情況的發(fā)生。

2.心理焦慮：由于篩杳陽性而使患者因為自己患惡性腫瘤而產(chǎn)生心理焦

慮等負(fù)面情緒。系統(tǒng)檢索未檢出肝癌篩有導(dǎo)致焦慮的相關(guān)文獻(xiàn)，但美國預(yù)

防服務(wù)工作組的系統(tǒng)綜述顯示，乳腺癌篩查假陽性的女性比篩查結(jié)果正常

的女性更容易產(chǎn)生心理焦慮，肝癌佛查可能也有類似影響。

3.過度診斷：過度診斷國旨發(fā)現(xiàn)臨床上無關(guān)緊要的疾病，而這些疾病不

會影響患者的壽命。過度診斷是任何篩有測試都有可能存在的一種現(xiàn)朦。

當(dāng)一種疾病的發(fā)病率上升而死亡率沒有隨之上升時，就應(yīng)該考慮過度診斷

存在的可能性。國外學(xué)者于2017年發(fā)表的綜述中指出，以下3種情況可

能會導(dǎo)致肝癌的過度診斷：（1）US為亞厘米病變，肝臟活檢僅為異常增

生結(jié)節(jié)而不是肝癌；（2）篩查檢測出的小肝癌，腫瘤倍增時間緩慢，患者

最終未死于肝癌（3