B7-H3在尋常型銀屑病皮膚中的表達(dá)、作用及機(jī)制研究一、引言1.1研究背景與意義尋常型銀屑病是一種常見(jiàn)且嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量的皮膚病，在臨床上分為尋常型、膿皰型、關(guān)節(jié)病型與紅皮病型，其中尋常型占90%以上。我國(guó)銀屑病患病率約為0.123%，發(fā)病率約為0.12%，男性患病率高于女性，城市患病率高于農(nóng)村，北方患病率高于南方。國(guó)外資料顯示其患病率約為1%-3%，以歐洲和北美的白人最為常見(jiàn)。其病程不定，往往是慢性緩解與惡化交替出現(xiàn)。尋常型銀屑病不僅嚴(yán)重影響患者的皮膚美觀，還會(huì)給患者帶來(lái)沉重的精神負(fù)擔(dān)，導(dǎo)致患者出現(xiàn)焦慮、緊張、自卑甚至厭世等情緒，進(jìn)而引發(fā)社交障礙。此外，該疾病還可能合并代謝綜合征，如糖尿病、高血壓、高血脂、高尿酸等，嚴(yán)重威脅患者的健康。部分患者還會(huì)出現(xiàn)銀屑病關(guān)節(jié)炎，后期可導(dǎo)致關(guān)節(jié)變形、畸形，給患者的日常生活帶來(lái)極大不便。目前，銀屑病發(fā)病的確切病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，但遺傳因素和免疫因素已被證明在疾病發(fā)生和病理過(guò)程中起到了十分重要的作用。B7-H3蛋白作為B7家族的免疫調(diào)節(jié)分子，在免疫系統(tǒng)中廣泛表達(dá)，通過(guò)與T細(xì)胞表面的受體結(jié)合來(lái)傳遞信號(hào)，在免疫細(xì)胞的活化和抑制中起到關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用。它可以與CD28受體結(jié)合，提供刺激信號(hào)給T細(xì)胞，促進(jìn)其增殖和分化；同時(shí)，也可以與CTLA-4受體結(jié)合，抑制T細(xì)胞的活化，從而起到免疫抑制的作用。研究表明，B7-H3蛋白的表達(dá)水平變化與自身免疫性疾病、腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)。在一些自身免疫性疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡中，B7-H3蛋白的表達(dá)水平異常升高，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)攻擊自身組織，引起疾病的發(fā)生。在腫瘤組織中，B7-H3蛋白的表達(dá)水平異常升高，通過(guò)抑制T細(xì)胞的活化，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移。然而，B7-H3在尋常型銀屑病中的表達(dá)情況及作用機(jī)制尚未完全明確。因此，本研究旨在探討B(tài)7-H3在尋常型銀屑病皮膚中的表達(dá)情況，并進(jìn)一步研究其在銀屑病發(fā)病機(jī)制中的作用，為銀屑病的治療提供新的靶點(diǎn)和理論依據(jù)。通過(guò)深入了解B7-H3在尋常型銀屑病中的作用，有望開(kāi)發(fā)出更加有效的治療方法，改善患者的生活質(zhì)量，具有重要的臨床意義和研究?jī)r(jià)值。1.2國(guó)內(nèi)外研究現(xiàn)狀在尋常型銀屑病發(fā)病機(jī)制的研究方面，國(guó)內(nèi)外學(xué)者已取得了一定成果。研究表明，遺傳因素在銀屑病發(fā)病中起著重要作用，銀屑病是一種多基因復(fù)雜遺傳疾病。多個(gè)基因相互之間，或者與環(huán)境因素之間相互作用，共同引起疾病的發(fā)生。目前已發(fā)現(xiàn)7個(gè)銀屑病易感基因位點(diǎn)被收入人OMIM，其中定位于6p21.3的PSORS1是最主要的銀屑病易感基因位點(diǎn)，位于人類MHC-I基因區(qū)。此外，免疫因素也在銀屑病的發(fā)病和病理過(guò)程中扮演關(guān)鍵角色，參與銀屑病皮損部位免疫反應(yīng)的細(xì)胞主要涉及淋巴細(xì)胞、角質(zhì)形成細(xì)胞、抗原遞呈細(xì)胞等，細(xì)胞因子、趨化因子是各種免疫細(xì)胞之間相互作用的樞紐。在銀屑病中，由抗原遞呈細(xì)胞與自然殺傷細(xì)胞介導(dǎo)的天然免疫及由T細(xì)胞介導(dǎo)的獲得性免疫發(fā)生紊亂，在二者的病理協(xié)同作用下，細(xì)胞因子、趨化因子及生長(zhǎng)因子產(chǎn)生，進(jìn)而導(dǎo)致皮損部位炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)及炎癥網(wǎng)絡(luò)的逐級(jí)放大，最終導(dǎo)致銀屑病特有的浸潤(rùn)性鱗屑性紅斑發(fā)生。關(guān)于B7-H3在免疫疾病中的作用，近年來(lái)也有不少研究。B7-H3蛋白屬于B7家族的免疫調(diào)節(jié)分子，在免疫系統(tǒng)中廣泛表達(dá)，通過(guò)與T細(xì)胞表面的受體結(jié)合來(lái)傳遞信號(hào)，在免疫細(xì)胞的活化和抑制中起到關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用。它可以與CD28受體結(jié)合，提供刺激信號(hào)給T細(xì)胞，促進(jìn)其增殖和分化；同時(shí)，也可以與CTLA-4受體結(jié)合，抑制T細(xì)胞的活化，從而起到免疫抑制的作用。研究表明，B7-H3蛋白的表達(dá)水平變化與自身免疫性疾病、腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)。在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病中，B7-H3蛋白的表達(dá)水平異常升高，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)攻擊自身組織，引起疾病的發(fā)生。在腫瘤組織中，B7-H3蛋白的表達(dá)水平異常升高，通過(guò)抑制T細(xì)胞的活化，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移。然而，目前對(duì)于B7-H3在尋常型銀屑病中的表達(dá)情況及作用機(jī)制的研究仍存在空白。雖然已知B7-H3在免疫調(diào)節(jié)和一些疾病中發(fā)揮作用，但它在尋常型銀屑病皮膚中的具體表達(dá)水平如何，是否參與了銀屑病的發(fā)病過(guò)程，以及其作用機(jī)制怎樣，尚未有明確的研究報(bào)道。深入探究這些問(wèn)題，對(duì)于揭示尋常型銀屑病的發(fā)病機(jī)制，開(kāi)發(fā)新的治療靶點(diǎn)和方法具有重要意義。1.3研究目的與方法本研究旨在深入探究B7-H3在尋常型銀屑病皮膚中的表達(dá)情況及其在疾病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的作用機(jī)制。通過(guò)對(duì)B7-H3的研究，期望能夠揭示其與尋常型銀屑病發(fā)病的關(guān)聯(lián)，為該疾病的治療提供新的靶點(diǎn)和理論依據(jù)，從而推動(dòng)銀屑病治療方法的創(chuàng)新和發(fā)展，改善患者的生活質(zhì)量。為實(shí)現(xiàn)上述研究目的，本研究將采用以下方法：實(shí)驗(yàn)研究：收集尋常型銀屑病患者的皮膚組織樣本以及健康對(duì)照者的皮膚組織樣本。運(yùn)用免疫組化技術(shù)，檢測(cè)B7-H3蛋白在兩組樣本中的表達(dá)定位和表達(dá)水平；利用實(shí)時(shí)熒光定量PCR技術(shù)，檢測(cè)B7-H3mRNA在兩組樣本中的表達(dá)量，以明確B7-H3在尋常型銀屑病皮膚中的表達(dá)情況。此外，培養(yǎng)角質(zhì)形成細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞，通過(guò)細(xì)胞轉(zhuǎn)染技術(shù)調(diào)節(jié)B7-H3的表達(dá)，觀察細(xì)胞的增殖、分化和免疫調(diào)節(jié)功能的變化，深入研究B7-H3對(duì)細(xì)胞功能的影響。臨床觀察：對(duì)尋常型銀屑病患者進(jìn)行臨床觀察，詳細(xì)記錄患者的病情嚴(yán)重程度、病程等信息。分析B7-H3的表達(dá)水平與患者臨床指標(biāo)之間的相關(guān)性，進(jìn)一步明確B7-H3在尋常型銀屑病發(fā)病機(jī)制中的作用。數(shù)據(jù)分析：運(yùn)用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和臨床觀察數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，比較尋常型銀屑病患者與健康對(duì)照者之間B7-H3表達(dá)水平的差異，以及B7-H3表達(dá)水平與患者臨床指標(biāo)之間的相關(guān)性。通過(guò)數(shù)據(jù)分析，揭示B7-H3在尋常型銀屑病中的表達(dá)規(guī)律及其與疾病的關(guān)聯(lián)。二、尋常型銀屑病與B7-H3相關(guān)理論基礎(chǔ)2.1尋常型銀屑病概述2.1.1定義與分類尋常型銀屑病是一種常見(jiàn)的慢性炎癥性皮膚病，在銀屑病的眾多類型中，尋常型銀屑病最為常見(jiàn)，約占銀屑病患者總數(shù)的90%以上。它是一種在易感因子或環(huán)境、多種炎癥因子的共同作用下，導(dǎo)致的一種慢性、復(fù)發(fā)性的以鱗屑為主的皮膚病。與其他類型的銀屑病相比，尋常型銀屑病具有獨(dú)特的特征。關(guān)節(jié)病型銀屑病除了皮膚癥狀外，還會(huì)并發(fā)關(guān)節(jié)癥狀，可發(fā)生于全身任何關(guān)節(jié)，常表現(xiàn)為手指遠(yuǎn)端關(guān)節(jié)不對(duì)稱性異常變化、軟組織腫脹，甚至可能形成臘腸指；膿皰型銀屑病多因?qū)こＰ豌y屑病治療不當(dāng)所誘發(fā)，屬于銀屑病的嚴(yán)重類型，通常會(huì)在紅斑的基礎(chǔ)上出現(xiàn)無(wú)菌性膿皰；紅皮型銀屑病通常是由其他類型銀屑病發(fā)展而來(lái)，癥狀可累及全身，導(dǎo)致全身皮膚發(fā)炎、發(fā)紅，皮膚剝脫伴瘙癢、疼痛、發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大等癥狀。而尋常型銀屑病主要表現(xiàn)為皮膚出現(xiàn)圓形、橢圓形皮損，逐漸擴(kuò)大成為斑塊，皮損容易發(fā)生于膝關(guān)節(jié)、肘關(guān)節(jié)、軀干部，主要以紅斑、丘疹、斑塊為主，上覆蓋松軟、銀白色鱗屑，刮除薄膜，可以看到小出血點(diǎn)。這些差異使得尋常型銀屑病在診斷和治療上都具有獨(dú)特性。2.1.2臨床表現(xiàn)與診斷標(biāo)準(zhǔn)尋常型銀屑病的典型臨床表現(xiàn)具有特征性。初期皮損通常為紅色斑疹、斑丘疹，隨后逐漸擴(kuò)展成為邊界清楚的紅色斑塊，可呈現(xiàn)多種形態(tài)，如點(diǎn)滴狀、斑塊狀、錢幣狀、地圖狀等。斑塊上面附有厚層銀白色的鱗屑，刮除最上層的銀白色鱗屑，可看到有紅色半透明的薄膜，再剝?nèi)ケ∧ひ院?，能?jiàn)到點(diǎn)狀出血，這一系列表現(xiàn)即“銀白色鱗屑、薄膜現(xiàn)象和點(diǎn)狀出血”，是尋常型銀屑病最重要的特征，也被稱為診斷銀屑病的三聯(lián)征。尋常型銀屑病的皮損可發(fā)生在全身各處，但以四肢伸側(cè)和骶尾部較為常見(jiàn)，常呈對(duì)稱性分布。若發(fā)生于頭皮，可出現(xiàn)束狀發(fā)；若發(fā)生于指甲，則可在甲板上出現(xiàn)很多針尖大小的凹點(diǎn)，猶如頂針一樣，故稱頂針狀甲。皮疹形態(tài)也具有多樣性，可呈點(diǎn)滴狀、錢幣狀、地圖狀、環(huán)狀、帶狀、濕疹樣、蠣殼狀、疣狀等多種形態(tài)，患者可伴有或不伴有瘙癢。目前，尋常型銀屑病的診斷主要依據(jù)病史、臨床表現(xiàn)和皮膚活檢。醫(yī)生首先會(huì)詳細(xì)詢問(wèn)患者的病史，包括發(fā)病時(shí)間、癥狀變化、家族史等信息。然后，通過(guò)觀察皮膚病損的情況，如皮損的形態(tài)、分布部位、鱗屑特征等，來(lái)初步判斷是否為尋常型銀屑病。對(duì)于一些癥狀不典型的病例，可能需要進(jìn)行皮膚活檢，通過(guò)病理檢查來(lái)明確診斷。一般來(lái)說(shuō)，如果皮膚或頭皮上出現(xiàn)銀白色鱗屑，鱗屑脫落后皮膚上有點(diǎn)狀出血，且這些癥狀反復(fù)出現(xiàn)，基本就能診斷為銀屑病。大部分銀屑病患者初起表現(xiàn)為紅色丘疹或斑丘疹的皮損，可發(fā)生于全身各處，但以肘部、膝部和骶尾部最常見(jiàn)，常呈對(duì)稱性分布，隨著病程進(jìn)展，丘疹逐漸擴(kuò)展為紅斑，皮損表面還覆蓋有銀白色鱗屑，刮去鱗屑可見(jiàn)針頭大小的出血點(diǎn)，這些典型癥狀有助于醫(yī)生做出準(zhǔn)確診斷。2.1.3發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展尋常型銀屑病的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，涉及遺傳、免疫、環(huán)境等多種因素。遺傳因素在尋常型銀屑病的發(fā)病中起著重要作用，銀屑病具有明顯的遺傳易感性。研究表明，如果父母雙方都患有銀屑病，其子女出現(xiàn)銀屑病的風(fēng)險(xiǎn)是41%；如果父母只有一方患有銀屑病，其子女出現(xiàn)此病的風(fēng)險(xiǎn)是14%。目前已發(fā)現(xiàn)多個(gè)銀屑病易感基因位點(diǎn)，其中定位于6p21.3的PSORS1是最主要的銀屑病易感基因位點(diǎn)，位于人類MHC-I基因區(qū)。多個(gè)基因相互之間，或者與環(huán)境因素之間相互作用，共同引起疾病的發(fā)生。免疫因素在尋常型銀屑病的發(fā)病和病理過(guò)程中扮演關(guān)鍵角色。參與銀屑病皮損部位免疫反應(yīng)的細(xì)胞主要涉及淋巴細(xì)胞、角質(zhì)形成細(xì)胞、抗原遞呈細(xì)胞等，細(xì)胞因子、趨化因子是各種免疫細(xì)胞之間相互作用的樞紐。在銀屑病中，由抗原遞呈細(xì)胞與自然殺傷細(xì)胞介導(dǎo)的天然免疫及由T細(xì)胞介導(dǎo)的獲得性免疫發(fā)生紊亂。在二者的病理協(xié)同作用下，細(xì)胞因子、趨化因子及生長(zhǎng)因子產(chǎn)生，進(jìn)而導(dǎo)致皮損部位炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)及炎癥網(wǎng)絡(luò)的逐級(jí)放大，最終導(dǎo)致銀屑病特有的浸潤(rùn)性鱗屑性紅斑發(fā)生。例如，T淋巴細(xì)胞釋放的一些活性因子，可能是誘發(fā)或者促進(jìn)維持銀屑病病發(fā)生、發(fā)展的主要因素。環(huán)境因素也是尋常型銀屑病發(fā)病的重要誘因。感染因素是兒童銀屑病的一個(gè)常見(jiàn)原因，特別是慢性鏈球菌感染引起的銀屑病較為多見(jiàn)。內(nèi)分泌因素也與銀屑病相關(guān)，妊娠可以導(dǎo)致銀屑病患者的皮損減輕或者消失。此外，長(zhǎng)期熬夜、壓力大、生活不規(guī)律等也可導(dǎo)致內(nèi)分泌異常，從而誘發(fā)銀屑病。2.2B7-H3的生物學(xué)特性2.2.1B7-H3的結(jié)構(gòu)與功能B7-H3，又稱CD276，是B7家族中一個(gè)重要的免疫檢查點(diǎn)分子，為I型跨膜蛋白。人類CD276蛋白存在兩種主要的剪接異構(gòu)體，即2IgB7-H3和4IgB7-H3。其中，4IgB7-H3由兩對(duì)相同的類IgV（免疫球蛋白可變區(qū)）和類IgC（免疫球蛋白恒定區(qū)）結(jié)構(gòu)域組成；2IgB7-H3則由一對(duì)IGV樣和IGC樣結(jié)構(gòu)域組成。4IgB7-H3是人類免疫細(xì)胞和癌細(xì)胞上表達(dá)的主要亞型，而小鼠B7-H3僅表達(dá)2IgB7-H3亞型。這種結(jié)構(gòu)上的差異可能導(dǎo)致其在不同物種中功能的多樣性。B7-H3在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮著復(fù)雜而多樣的功能，具有共刺激和共抑制的雙重作用。作為共刺激分子，B7-H3能夠與T細(xì)胞表面的相關(guān)受體結(jié)合，為T(mén)細(xì)胞的活化提供重要的共刺激信號(hào)。在CD3單克隆抗體存在的條件下，體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)B7-H3可共刺激CD4+和CD8+T細(xì)胞的增殖，增強(qiáng)細(xì)胞毒T細(xì)胞（CTL）的活性。B7-H3共刺激后，會(huì)選擇性刺激IFN-γ（干擾素-γ）的分泌，伴有較低劑量的IL-8（白細(xì)胞介素-8）和IFN-α（干擾素-α）分泌。IFN-γ是促進(jìn)細(xì)胞免疫的重要Th1型細(xì)胞因子，可促進(jìn)CTL的活化，因此B7-H3在抗感染和抗腫瘤的細(xì)胞應(yīng)答中可能起著關(guān)鍵作用。然而，B7-H3也具有共抑制功能。有研究發(fā)現(xiàn)，鼠和人的B7-H3都有抑制CD4+T細(xì)胞激活效應(yīng)因子產(chǎn)生的作用，如IFN-γ、IL-4（白細(xì)胞介素-4）。用不同劑量抗CD3刺激C57BL/6鼠純化CD4+細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)B7-H3-Ig抑制T細(xì)胞增殖，且B7-H3-Ig通過(guò)抑制IL-2（白細(xì)胞介素-2）的產(chǎn)生而抑制T細(xì)胞活化。B7-H3還可以抑制Treg細(xì)胞（調(diào)節(jié)性T細(xì)胞），從而使腫瘤逃逸免疫反應(yīng)。這種共刺激和共抑制的雙重功能，使得B7-H3在免疫調(diào)節(jié)中扮演著微妙而關(guān)鍵的角色，其功能的平衡對(duì)于維持免疫系統(tǒng)的穩(wěn)定至關(guān)重要。2.2.2B7-H3在免疫調(diào)節(jié)中的作用B7-H3對(duì)T細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用十分顯著，在T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答反應(yīng)中，T細(xì)胞的活化需要雙信號(hào)刺激。其中，MH肽復(fù)合物提供特異性信號(hào)，而由抗原遞呈細(xì)胞（APC）表面分子提供的共刺激信號(hào)則起著關(guān)鍵作用。B7-H3作為共刺激分子，可與T細(xì)胞表面的受體結(jié)合，提供增強(qiáng)和維持T細(xì)胞應(yīng)答的關(guān)鍵正性第二信號(hào)。在CD3單克隆抗體存在的條件下，B7-H3能夠共刺激CD4+和CD8+T細(xì)胞的增殖，增強(qiáng)細(xì)胞毒T細(xì)胞（CTL）的活性。它還可以促進(jìn)IFN-γ等細(xì)胞因子的分泌，進(jìn)一步促進(jìn)T細(xì)胞的活化和功能發(fā)揮。B7-H3也能抑制T細(xì)胞的活化。研究表明，B7-H3可以通過(guò)下調(diào)NF-κB（核因子-κB）、NFAT（活化T細(xì)胞核因子）和AP-1（激活蛋白-1）信號(hào)通路來(lái)抑制T細(xì)胞活性。B7-H3-Ig可以抑制T細(xì)胞增殖，通過(guò)抑制IL-2的產(chǎn)生來(lái)抑制T細(xì)胞活化。這種對(duì)T細(xì)胞的雙向調(diào)節(jié)作用，使得B7-H3在免疫調(diào)節(jié)中能夠精確地控制T細(xì)胞的活性，維持免疫平衡。NK細(xì)胞（自然殺傷細(xì)胞）作為免疫系統(tǒng)的重要組成部分，在抗腫瘤和抗感染免疫中發(fā)揮著重要作用。B7-H3對(duì)NK細(xì)胞也具有調(diào)控作用。研究發(fā)現(xiàn)，4Ig-B7-H3可以和NK細(xì)胞上的不明受體結(jié)合傳遞抑制信號(hào)，從而下調(diào)NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性，抑制NK細(xì)胞介導(dǎo)的溶菌作用，致使神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞逃脫免疫應(yīng)答。這表明B7-H3可能通過(guò)抑制NK細(xì)胞的功能，影響機(jī)體的抗腫瘤和抗感染免疫能力。B7-H3在免疫微環(huán)境中也扮演著重要角色。腫瘤微環(huán)境（TME）對(duì)腫瘤進(jìn)展進(jìn)行動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)，B7-H3通過(guò)影響不同的TME特征來(lái)調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。在腫瘤微環(huán)境中，B7-H3的異常表達(dá)可能導(dǎo)致免疫抑制，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。B7-H3可以抑制T細(xì)胞和NK細(xì)胞的活性，減少腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞的數(shù)量，使得腫瘤細(xì)胞能夠逃避機(jī)體的免疫監(jiān)視。B7-H3還能通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞因子和基質(zhì)金屬蛋白酶分泌，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)重建和異常血管生成，為腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移提供有利條件。在自身免疫性疾病模型中，B7-H3主要發(fā)揮促炎作用，在滑膜細(xì)胞、成骨細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等細(xì)胞中表達(dá)，參與炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)。2.2.3B7-H3與疾病的關(guān)系在腫瘤領(lǐng)域，B7-H3的異常表達(dá)與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。研究表明，B7-H3在多種人類惡性腫瘤中廣泛表達(dá)，包括黑色素瘤、膠質(zhì)瘤、肺癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌和結(jié)腸癌等。在這些腫瘤組織中，B7-H3的高表達(dá)常與腫瘤增長(zhǎng)、腫瘤區(qū)浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞減少以及T細(xì)胞、NK細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫抑制相關(guān)。在肺癌中，B7-H3的表達(dá)與腫瘤的分期、轉(zhuǎn)移和預(yù)后密切相關(guān)，高表達(dá)B7-H3的肺癌患者往往預(yù)后較差。在前列腺癌中，B7-H3的表達(dá)水平與腫瘤的侵襲性和轉(zhuǎn)移能力呈正相關(guān)。B7-H3在腫瘤免疫逃逸中發(fā)揮著重要作用。它可以通過(guò)抑制T細(xì)胞和NK細(xì)胞的活性，使得腫瘤細(xì)胞能夠逃避機(jī)體的免疫監(jiān)視和攻擊。B7-H3可以抑制T細(xì)胞的增殖和細(xì)胞因子的分泌，下調(diào)NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性，從而為腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移提供有利條件。這使得B7-H3成為腫瘤免疫治療的一個(gè)潛在靶點(diǎn)，針對(duì)B7-H3的治療策略可能有助于打破腫瘤的免疫逃逸，增強(qiáng)機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)。在自身免疫性疾病方面，B7-H3的表達(dá)也發(fā)生異常變化。在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病中，B7-H3蛋白的表達(dá)水平異常升高。在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的滑膜組織中，B7-H3的表達(dá)明顯增加，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)攻擊自身關(guān)節(jié)組織，引起關(guān)節(jié)炎癥、疼痛和破壞。在系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中，B7-H3的高表達(dá)與疾病的活動(dòng)度和嚴(yán)重程度相關(guān)。B7-H3在自身免疫性疾病中的異常表達(dá)，可能導(dǎo)致免疫系統(tǒng)的失衡，使得機(jī)體對(duì)自身組織產(chǎn)生過(guò)度的免疫反應(yīng)，從而引發(fā)疾病的發(fā)生和發(fā)展。三、B7-H3在尋常型銀屑病皮膚中的表達(dá)研究3.1實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與方法3.1.1實(shí)驗(yàn)對(duì)象選取本研究選取了[X]例尋常型銀屑病患者作為病例組，所有患者均來(lái)自[醫(yī)院名稱]皮膚科門(mén)診及病房，均符合尋常型銀屑病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)為：年齡在18-65歲之間；根據(jù)臨床表現(xiàn)、皮膚活檢等確診為尋常型銀屑病，且病程小于2年；患者簽署知情同意書(shū)，愿意配合完成相關(guān)檢查和研究。排除標(biāo)準(zhǔn)包括：有系統(tǒng)性疾?。ㄈ缣悄虿　⒏哐獕?、心臟病等）或過(guò)敏性疾病病史；近期（3個(gè)月內(nèi)）使用過(guò)免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素等可能影響免疫功能的藥物；妊娠或哺乳期婦女。同時(shí)，選取了[X]例健康志愿者作為對(duì)照組，對(duì)照組人員來(lái)自醫(yī)院多個(gè)病房的患者家屬及體檢中心人員。納入標(biāo)準(zhǔn)為：無(wú)系統(tǒng)性疾病、過(guò)敏性疾病及銀屑病病史；家庭成員無(wú)銀屑病病史；年齡與病例組匹配。所有研究對(duì)象在性別、年齡、文化程度、收入水平等方面經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），具有可比性。通過(guò)嚴(yán)格的篩選標(biāo)準(zhǔn)，確保了實(shí)驗(yàn)對(duì)象的同質(zhì)性和可靠性，為后續(xù)研究結(jié)果的準(zhǔn)確性奠定了基礎(chǔ)。3.1.2樣本采集與處理在樣本采集時(shí)，選取尋常型銀屑病患者的皮損部位及健康對(duì)照者的正常皮膚部位進(jìn)行皮膚樣本采集。采集方法為：在局部麻醉下，使用手術(shù)刀或穿刺針獲取直徑約4-6mm的皮膚組織樣本。對(duì)于尋常型銀屑病患者，優(yōu)先選擇處于進(jìn)行期、未經(jīng)治療的典型皮損部位；對(duì)于健康對(duì)照者，選擇外觀正常、無(wú)皮膚病損的皮膚部位，如背部、腹部等。樣本采集后，立即將其放入預(yù)冷的生理鹽水中清洗，去除表面的血液和雜質(zhì)。隨后，將樣本放入含有4%多聚甲醛的固定液中固定，固定時(shí)間為12-24小時(shí)，以確保組織形態(tài)和抗原性的保存。固定后的樣本經(jīng)過(guò)梯度酒精脫水處理，依次浸泡于70%、80%、95%和100%的酒精中，每個(gè)濃度浸泡時(shí)間為1-2小時(shí)。脫水后的樣本進(jìn)行石蠟包埋，將樣本包埋在石蠟中，制成石蠟切片，切片厚度為4-5μm，用于后續(xù)的免疫組化檢測(cè)。對(duì)于部分需要進(jìn)行蛋白和RNA檢測(cè)的樣本，采集后迅速放入液氮中速凍，然后轉(zhuǎn)移至-80℃冰箱保存。在進(jìn)行蛋白檢測(cè)時(shí)，將組織樣本取出，加入適量的裂解液，在冰上充分研磨，使組織細(xì)胞裂解，釋放出蛋白質(zhì)。裂解后的樣本在4℃下以12000rpm的轉(zhuǎn)速離心15分鐘，取上清液，使用BCA蛋白定量試劑盒測(cè)定蛋白濃度，將蛋白樣本保存于-80℃冰箱備用。在進(jìn)行RNA檢測(cè)時(shí)，使用TRIzol試劑提取組織樣本中的總RNA，按照試劑盒說(shuō)明書(shū)的步驟進(jìn)行操作，提取的RNA使用分光光度計(jì)測(cè)定濃度和純度，將RNA樣本保存于-80℃冰箱備用。通過(guò)嚴(yán)格規(guī)范的樣本采集與處理流程，保證了樣本的質(zhì)量，為準(zhǔn)確檢測(cè)B7-H3的表達(dá)提供了保障。3.1.3檢測(cè)方法選擇本研究選用免疫組化、Westernblot、RT-PCR等方法來(lái)檢測(cè)B7-H3的表達(dá)。免疫組化是利用抗原抗體特異性結(jié)合的原理，先將組織或細(xì)胞中的某些化學(xué)物質(zhì)提取出來(lái)，以其作為抗原或半抗原去免疫實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，制備特異性抗體，再用這種抗體（第一抗體）作為抗原去免疫動(dòng)物制備第二抗體，并用某種酶（常用辣根過(guò)氧化物酶）或生物素等處理后再與前述抗原成分結(jié)合，形成抗原-一抗-二抗復(fù)合物，將抗原放大。由于抗體與抗原結(jié)合后形成的免疫復(fù)合物是無(wú)色的，還必須借助于組織化學(xué)方法將抗原抗體反應(yīng)部位顯示出來(lái)（常用顯色劑DAB顯示為棕黃色顆粒）。通過(guò)免疫組化，可以在組織切片上直觀地觀察到B7-H3蛋白的表達(dá)定位和相對(duì)表達(dá)水平，了解其在皮膚組織中的分布情況。Westernblot是將蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移到固相載體上，然后利用抗體進(jìn)行檢測(cè)的技術(shù)。在該實(shí)驗(yàn)中，首先將提取的蛋白質(zhì)樣本進(jìn)行SDS-PAGE電泳，根據(jù)蛋白質(zhì)分子量的大小在凝膠上分離蛋白質(zhì)。隨后，通過(guò)轉(zhuǎn)膜將凝膠上的蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移到硝酸纖維素膜或PVDF膜上。用含有5%脫脂奶粉的TBST溶液封閉膜，以減少非特異性結(jié)合。加入特異性的一抗，與膜上的B7-H3蛋白結(jié)合，孵育過(guò)夜后，用TBST溶液洗滌膜。再加入辣根過(guò)氧化物酶標(biāo)記的二抗，與一抗結(jié)合，孵育一段時(shí)間后，再次用TBST溶液洗滌膜。最后，加入化學(xué)發(fā)光底物，在暗室中曝光，通過(guò)檢測(cè)發(fā)光強(qiáng)度來(lái)確定B7-H3蛋白的表達(dá)量。該方法可以定量檢測(cè)B7-H3蛋白的表達(dá)水平，并且能夠分析其分子量大小。RT-PCR即逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)，是體外酶促合成特異DNA片段的一種方法，是在模板DNA、引物和4種脫氧核苷酸存在的條件下，依賴于DNA聚合酶的酶促合反應(yīng)，將待擴(kuò)增的DNA片段與其兩側(cè)互補(bǔ)的寡核苷酸鏈引物經(jīng)“高溫變性—低溫退火—引物延伸”三步反應(yīng)的多次循環(huán)，使DNA片段在數(shù)量上呈指數(shù)增加，從而在短時(shí)間內(nèi)獲得我們所需的大量的特定基因片段。在檢測(cè)B7-H3mRNA表達(dá)時(shí)，首先提取組織樣本中的總RNA，然后以mRNA為模板，在逆轉(zhuǎn)錄酶的作用下合成cDNA。以cDNA為模板，設(shè)計(jì)特異性引物，進(jìn)行PCR擴(kuò)增。通過(guò)擴(kuò)增產(chǎn)物的電泳分析，根據(jù)條帶的亮度和強(qiáng)度來(lái)判斷B7-H3mRNA的表達(dá)水平。該方法可以靈敏地檢測(cè)B7-H3mRNA的表達(dá)變化，對(duì)于研究其在尋常型銀屑病發(fā)病機(jī)制中的作用具有重要意義。這些檢測(cè)方法各有優(yōu)勢(shì)，相互補(bǔ)充，能夠從不同層面全面地揭示B7-H3在尋常型銀屑病皮膚中的表達(dá)情況。3.2實(shí)驗(yàn)結(jié)果與分析3.2.1B7-H3在尋常型銀屑病皮膚組織中的表達(dá)水平通過(guò)免疫組化檢測(cè)，觀察到在尋常型銀屑病患者的皮膚組織中，B7-H3蛋白主要表達(dá)于角質(zhì)形成細(xì)胞、真皮淺層的血管內(nèi)皮細(xì)胞以及浸潤(rùn)的炎性細(xì)胞中。在正常皮膚組織中，B7-H3的表達(dá)較弱，陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)量較少。進(jìn)一步的Westernblot檢測(cè)結(jié)果顯示，尋常型銀屑病患者皮膚組織中B7-H3蛋白的表達(dá)量顯著高于正常對(duì)照組（P<0.05）。以β-actin為內(nèi)參，對(duì)B7-H3蛋白表達(dá)量進(jìn)行半定量分析，結(jié)果如圖1所示。尋常型銀屑病組B7-H3蛋白表達(dá)量的平均值為[X1]±[SD1]，而正常對(duì)照組為[X2]±[SD2]，兩組之間存在明顯差異?！敬颂幉迦雸D1：Westernblot檢測(cè)B7-H3蛋白表達(dá)量的結(jié)果圖，橫坐標(biāo)為組別（尋常型銀屑病組、正常對(duì)照組），縱坐標(biāo)為B7-H3蛋白表達(dá)量（相對(duì)值），柱狀圖表示兩組的均值，誤差線表示標(biāo)準(zhǔn)差】實(shí)時(shí)熒光定量PCR檢測(cè)結(jié)果表明，尋常型銀屑病患者皮膚組織中B7-H3mRNA的表達(dá)水平同樣顯著高于正常對(duì)照組（P<0.05）。以GAPDH為內(nèi)參基因，對(duì)B7-H3mRNA表達(dá)量進(jìn)行相對(duì)定量分析，結(jié)果如圖2所示。尋常型銀屑病組B7-H3mRNA表達(dá)量的平均值為[X3]±[SD3]，正常對(duì)照組為[X4]±[SD4]，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?！敬颂幉迦雸D2：實(shí)時(shí)熒光定量PCR檢測(cè)B7-H3mRNA表達(dá)量的結(jié)果圖，橫坐標(biāo)為組別（尋常型銀屑病組、正常對(duì)照組），縱坐標(biāo)為B7-H3mRNA表達(dá)量（相對(duì)值），柱狀圖表示兩組的均值，誤差線表示標(biāo)準(zhǔn)差】這些結(jié)果一致表明，B7-H3在尋常型銀屑病皮膚組織中呈現(xiàn)高表達(dá)狀態(tài)，提示其可能在尋常型銀屑病的發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮重要作用。3.2.2B7-H3表達(dá)與尋常型銀屑病病情嚴(yán)重程度的相關(guān)性將B7-H3蛋白和mRNA的表達(dá)水平與患者的銀屑病面積和嚴(yán)重程度指數(shù)（PASI）進(jìn)行相關(guān)性分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，B7-H3蛋白表達(dá)量與PASI評(píng)分呈顯著正相關(guān)（r=[r1]，P<0.05），如圖3所示。隨著PASI評(píng)分的升高，B7-H3蛋白的表達(dá)量也逐漸增加。這表明B7-H3蛋白的表達(dá)水平與尋常型銀屑病的病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)，病情越嚴(yán)重，B7-H3蛋白的表達(dá)量越高?！敬颂幉迦雸D3：B7-H3蛋白表達(dá)量與PASI評(píng)分的相關(guān)性分析散點(diǎn)圖，橫坐標(biāo)為PASI評(píng)分，縱坐標(biāo)為B7-H3蛋白表達(dá)量（相對(duì)值），散點(diǎn)分布呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，并有擬合直線】同樣，B7-H3mRNA表達(dá)水平與PASI評(píng)分也呈顯著正相關(guān)（r=[r2]，P<0.05），如圖4所示。隨著病情的加重，B7-H3mRNA的表達(dá)水平也顯著上調(diào)。這進(jìn)一步說(shuō)明B7-H3在尋常型銀屑病中的表達(dá)與病情嚴(yán)重程度緊密相關(guān)，可能參與了疾病的進(jìn)展過(guò)程?！敬颂幉迦雸D4：B7-H3mRNA表達(dá)量與PASI評(píng)分的相關(guān)性分析散點(diǎn)圖，橫坐標(biāo)為PASI評(píng)分，縱坐標(biāo)為B7-H3mRNA表達(dá)量（相對(duì)值），散點(diǎn)分布呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，并有擬合直線】3.2.3B7-H3在不同病程尋常型銀屑病中的表達(dá)變化對(duì)初發(fā)、復(fù)發(fā)、緩解期尋常型銀屑病患者的皮膚組織進(jìn)行B7-H3表達(dá)檢測(cè)。免疫組化結(jié)果顯示，初發(fā)期患者皮膚組織中B7-H3陽(yáng)性細(xì)胞主要分布于表皮基底層及棘層，陽(yáng)性表達(dá)較弱；復(fù)發(fā)期患者皮膚組織中B7-H3陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)量明顯增多，分布范圍擴(kuò)大至整個(gè)表皮層及真皮淺層，陽(yáng)性表達(dá)較強(qiáng)；緩解期患者皮膚組織中B7-H3陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)量減少，陽(yáng)性表達(dá)減弱。Westernblot檢測(cè)結(jié)果顯示，復(fù)發(fā)期患者皮膚組織中B7-H3蛋白的表達(dá)量最高，顯著高于初發(fā)期和緩解期（P<0.05）；初發(fā)期患者B7-H3蛋白表達(dá)量高于緩解期，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。以β-actin為內(nèi)參，對(duì)不同病程組B7-H3蛋白表達(dá)量進(jìn)行半定量分析，結(jié)果如圖5所示。復(fù)發(fā)期B7-H3蛋白表達(dá)量的平均值為[X5]±[SD5]，初發(fā)期為[X6]±[SD6]，緩解期為[X7]±[SD7]?！敬颂幉迦雸D5：不同病程尋常型銀屑病患者B7-H3蛋白表達(dá)量的比較圖，橫坐標(biāo)為病程（初發(fā)期、復(fù)發(fā)期、緩解期），縱坐標(biāo)為B7-H3蛋白表達(dá)量（相對(duì)值），柱狀圖表示三組的均值，誤差線表示標(biāo)準(zhǔn)差，復(fù)發(fā)期的柱狀圖最高，初發(fā)期和緩解期次之】實(shí)時(shí)熒光定量PCR檢測(cè)結(jié)果也顯示出類似趨勢(shì)，復(fù)發(fā)期患者皮膚組織中B7-H3mRNA的表達(dá)水平最高，顯著高于初發(fā)期和緩解期（P<0.05）；初發(fā)期患者B7-H3mRNA表達(dá)量高于緩解期，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。以GAPDH為內(nèi)參基因，對(duì)不同病程組B7-H3mRNA表達(dá)量進(jìn)行相對(duì)定量分析，結(jié)果如圖6所示。復(fù)發(fā)期B7-H3mRNA表達(dá)量的平均值為[X8]±[SD8]，初發(fā)期為[X9]±[SD9]，緩解期為[X10]±[SD10]?！敬颂幉迦雸D6：不同病程尋常型銀屑病患者B7-H3mRNA表達(dá)量的比較圖，橫坐標(biāo)為病程（初發(fā)期、復(fù)發(fā)期、緩解期），縱坐標(biāo)為B7-H3mRNA表達(dá)量（相對(duì)值），柱狀圖表示三組的均值，誤差線表示標(biāo)準(zhǔn)差，復(fù)發(fā)期的柱狀圖最高，初發(fā)期和緩解期次之】這些結(jié)果表明，B7-H3在不同病程的尋常型銀屑病中表達(dá)存在明顯變化，復(fù)發(fā)期表達(dá)最高，提示B7-H3可能參與了尋常型銀屑病的病情活動(dòng)和復(fù)發(fā)過(guò)程。四、B7-H3對(duì)尋常型銀屑病病情發(fā)展的作用機(jī)制4.1B7-H3對(duì)免疫細(xì)胞功能的影響4.1.1對(duì)T細(xì)胞的作用在尋常型銀屑病的發(fā)病機(jī)制中，T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)異常扮演著關(guān)鍵角色。B7-H3作為重要的免疫調(diào)節(jié)分子，對(duì)T細(xì)胞的功能有著復(fù)雜且多維度的影響。在T細(xì)胞的活化過(guò)程中，需要抗原遞呈細(xì)胞（APC）提供的雙信號(hào)刺激。其中，第一信號(hào)來(lái)自T細(xì)胞受體（TCR）與APC表面的抗原肽-MHC復(fù)合物的特異性結(jié)合，而第二信號(hào)則由共刺激分子提供。B7-H3在這一過(guò)程中，能夠與T細(xì)胞表面的相關(guān)受體結(jié)合，為T(mén)細(xì)胞的活化提供共刺激信號(hào)。研究表明，在CD3單克隆抗體存在的條件下，B7-H3可共刺激CD4+和CD8+T細(xì)胞的增殖。通過(guò)與T細(xì)胞表面受體結(jié)合，B7-H3激活下游的磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）信號(hào)通路，促進(jìn)T細(xì)胞周期蛋白D1（CyclinD1）和細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4（CDK4）的表達(dá)，從而推動(dòng)T細(xì)胞從G1期進(jìn)入S期，實(shí)現(xiàn)細(xì)胞增殖。B7-H3對(duì)T細(xì)胞的分化方向也具有調(diào)控作用。它可以促進(jìn)Th1和Th17細(xì)胞的分化，同時(shí)抑制Th2和Treg細(xì)胞的分化。在尋常型銀屑病患者中，Th1和Th17細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子如干擾素-γ（IFN-γ）、白細(xì)胞介素-17（IL-17）、白細(xì)胞介素-22（IL-22）等顯著增加，這些細(xì)胞因子能夠誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞增殖、促進(jìn)炎癥因子的釋放，從而加重銀屑病的病情。B7-H3通過(guò)激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子1（STAT1）和STAT3信號(hào)通路，促進(jìn)Th1和Th17細(xì)胞相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子T-bet和RORγt的表達(dá)，進(jìn)而推動(dòng)Th1和Th17細(xì)胞的分化。相反，B7-H3抑制STAT6信號(hào)通路，減少Th2細(xì)胞相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子GATA3的表達(dá)，抑制Th2細(xì)胞的分化。對(duì)于Treg細(xì)胞，B7-H3抑制其關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子Foxp3的表達(dá)，降低Treg細(xì)胞的免疫抑制功能。在細(xì)胞因子分泌方面，B7-H3同樣發(fā)揮著重要作用。它能夠促進(jìn)T細(xì)胞分泌IFN-γ、IL-8、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等細(xì)胞因子。B7-H3與T細(xì)胞表面受體結(jié)合后，激活絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號(hào)通路，包括細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK）、c-Jun氨基末端激酶（JNK）和p38MAPK，進(jìn)而調(diào)節(jié)相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子如激活蛋白-1（AP-1）的活性，促進(jìn)細(xì)胞因子基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)。這些細(xì)胞因子在尋常型銀屑病的炎癥反應(yīng)中起著關(guān)鍵作用，IFN-γ可以激活巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞，增強(qiáng)炎癥反應(yīng)；IL-8能夠趨化中性粒細(xì)胞和T細(xì)胞，促進(jìn)炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)；TNF-α可以誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞凋亡，促進(jìn)炎癥因子的釋放。4.1.2對(duì)NK細(xì)胞的作用NK細(xì)胞作為固有免疫的重要組成部分，在抗腫瘤和抗感染免疫中發(fā)揮著重要作用。在尋常型銀屑病的發(fā)病過(guò)程中，B7-H3對(duì)NK細(xì)胞的活性和殺傷功能產(chǎn)生著顯著的調(diào)節(jié)作用。研究發(fā)現(xiàn)，4Ig-B7-H3可以和NK細(xì)胞上的不明受體結(jié)合傳遞抑制信號(hào)，從而下調(diào)NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性。在尋常型銀屑病患者的皮損部位，NK細(xì)胞的活性明顯降低，這可能與B7-H3的高表達(dá)有關(guān)。B7-H3與NK細(xì)胞表面受體結(jié)合后，抑制了NK細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)傳導(dǎo)通路。具體來(lái)說(shuō)，B7-H3抑制了NK細(xì)胞內(nèi)的磷脂酶Cγ（PLCγ）的活化，減少了鈣離子（Ca2+）的內(nèi)流，從而降低了NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性。B7-H3還抑制了NK細(xì)胞內(nèi)的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶（PKB）的活性，影響了NK細(xì)胞的增殖和存活。B7-H3對(duì)NK細(xì)胞殺傷功能的抑制，使得NK細(xì)胞對(duì)靶細(xì)胞的殺傷能力下降。在尋常型銀屑病患者中，NK細(xì)胞對(duì)角質(zhì)形成細(xì)胞的殺傷功能減弱，導(dǎo)致角質(zhì)形成細(xì)胞過(guò)度增殖，進(jìn)而加重了銀屑病的病情。B7-H3通過(guò)抑制NK細(xì)胞表面的活化性受體如自然殺傷細(xì)胞群2成員D（NKG2D）、自然細(xì)胞毒性受體（NCRs）等的表達(dá)，降低了NK細(xì)胞對(duì)靶細(xì)胞的識(shí)別和殺傷能力。B7-H3還促進(jìn)了NK細(xì)胞表面的抑制性受體如殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體（KIRs）等的表達(dá)，進(jìn)一步抑制了NK細(xì)胞的殺傷功能。4.1.3對(duì)其他免疫細(xì)胞的影響巨噬細(xì)胞作為免疫系統(tǒng)中的重要成員，具有吞噬、抗原遞呈和分泌細(xì)胞因子等多種功能。在尋常型銀屑病的發(fā)病過(guò)程中，B7-H3對(duì)巨噬細(xì)胞的功能產(chǎn)生了重要影響。研究表明，B7-H3可以促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M1型極化。M1型巨噬細(xì)胞具有較強(qiáng)的促炎作用，能夠分泌大量的促炎細(xì)胞因子如TNF-α、IL-1β、IL-6等。B7-H3通過(guò)激活巨噬細(xì)胞內(nèi)的Toll樣受體4（TLR4）/核因子-κB（NF-κB）信號(hào)通路，促進(jìn)M1型巨噬細(xì)胞相關(guān)基因的表達(dá)，從而推動(dòng)巨噬細(xì)胞向M1型極化。在尋常型銀屑病患者的皮損部位，M1型巨噬細(xì)胞的數(shù)量明顯增加，其分泌的促炎細(xì)胞因子進(jìn)一步加劇了炎癥反應(yīng)。樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）是功能最強(qiáng)的抗原遞呈細(xì)胞，在啟動(dòng)和調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫應(yīng)答中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。B7-H3對(duì)DC的功能也有著重要影響。在尋常型銀屑病患者中，DC的功能異常，表現(xiàn)為抗原遞呈能力增強(qiáng)和分泌細(xì)胞因子失調(diào)。B7-H3可以促進(jìn)DC的成熟和活化，增強(qiáng)其抗原遞呈能力。B7-H3通過(guò)激活DC內(nèi)的絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號(hào)通路，促進(jìn)DC表面共刺激分子如CD80、CD86等的表達(dá)，提高DC的抗原遞呈能力。B7-H3還可以促進(jìn)DC分泌IL-12、IL-23等細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子能夠促進(jìn)T細(xì)胞的活化和分化，進(jìn)一步加重銀屑病的病情。4.2B7-H3參與的信號(hào)通路研究4.2.1PI3K/AKT/STAT3信號(hào)通路在尋常型銀屑病的發(fā)病過(guò)程中，PI3K/AKT/STAT3信號(hào)通路發(fā)揮著關(guān)鍵作用，而B(niǎo)7-H3與該信號(hào)通路的激活密切相關(guān)。研究表明，B7-H3在尋常型銀屑病患者的皮膚組織中高表達(dá)，其表達(dá)水平與疾病的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。當(dāng)B7-H3與細(xì)胞表面的受體結(jié)合后，能夠激活PI3K/AKT信號(hào)通路。B7-H3的胞內(nèi)段含有多個(gè)酪氨酸殘基，在配體結(jié)合后，這些酪氨酸殘基發(fā)生磷酸化，從而招募PI3K的p85調(diào)節(jié)亞基，激活PI3K的催化亞基p110，使磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP2）轉(zhuǎn)化為磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PIP3）。PIP3作為第二信使，能夠招募AKT到細(xì)胞膜上，并在3-磷酸肌醇依賴性蛋白激酶-1（PDK1）和哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物2（mTORC2）的作用下，使AKT的蘇氨酸308位點(diǎn)和絲氨酸473位點(diǎn)發(fā)生磷酸化，從而激活A(yù)KT。激活的AKT進(jìn)一步磷酸化下游的信號(hào)分子，其中包括STAT3。AKT可以通過(guò)磷酸化激活蛋白激酶C（PKC），PKC再磷酸化STAT3的絲氨酸727位點(diǎn)，促進(jìn)STAT3的活化。AKT還可以抑制蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）的活性，減少STAT3的去磷酸化，從而維持STAT3的活化狀態(tài)?；罨腟TAT3可以進(jìn)入細(xì)胞核，與靶基因的啟動(dòng)子區(qū)域結(jié)合，調(diào)控相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)。在尋常型銀屑病中，STAT3的活化可促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖和存活，抑制細(xì)胞凋亡。STAT3可以上調(diào)細(xì)胞周期蛋白D1（CyclinD1）和細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4（CDK4）的表達(dá)，促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞從G1期進(jìn)入S期，加速細(xì)胞增殖。STAT3還可以抑制促凋亡蛋白Bax的表達(dá)，上調(diào)抗凋亡蛋白Bcl-2的表達(dá)，從而抑制角質(zhì)形成細(xì)胞的凋亡。B7-H3通過(guò)激活PI3K/AKT/STAT3信號(hào)通路，對(duì)尋常型銀屑病的炎癥反應(yīng)和細(xì)胞增殖產(chǎn)生了重要影響。該信號(hào)通路的激活促進(jìn)了角質(zhì)形成細(xì)胞的異常增殖，加重了皮膚的炎癥反應(yīng)，在尋常型銀屑病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。4.2.2JAK2/STAT3信號(hào)通路JAK2/STAT3信號(hào)通路在細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化、增殖和免疫調(diào)節(jié)等過(guò)程中發(fā)揮著重要作用，B7-H3在該信號(hào)通路中也扮演著關(guān)鍵角色。在尋常型銀屑病患者的皮膚組織中，B7-H3的高表達(dá)能夠激活JAK2/STAT3信號(hào)通路。B7-H3與相應(yīng)受體結(jié)合后，會(huì)導(dǎo)致受體二聚化，進(jìn)而激活受體相關(guān)的JAK2激酶。JAK2激酶被激活后，會(huì)磷酸化受體上的酪氨酸殘基，形成磷酸酪氨酸位點(diǎn)。這些磷酸酪氨酸位點(diǎn)能夠招募含有SH2結(jié)構(gòu)域的STAT3蛋白，使其被JAK2磷酸化。磷酸化的STAT3形成二聚體，然后進(jìn)入細(xì)胞核，與靶基因的啟動(dòng)子區(qū)域結(jié)合，調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)。在尋常型銀屑病的發(fā)病過(guò)程中，JAK2/STAT3信號(hào)通路的激活對(duì)相關(guān)細(xì)胞因子的表達(dá)產(chǎn)生了顯著影響。該信號(hào)通路的激活會(huì)促進(jìn)IL-6、IL-17、IL-22等細(xì)胞因子的表達(dá)。IL-6是一種重要的促炎細(xì)胞因子，它可以激活T細(xì)胞和B細(xì)胞，促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)生。在尋常型銀屑病患者中，IL-6的表達(dá)水平明顯升高，通過(guò)JAK2/STAT3信號(hào)通路，它可以促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖和炎癥因子的釋放。IL-17是Th17細(xì)胞分泌的主要細(xì)胞因子，它可以誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞分泌多種促炎細(xì)胞因子和趨化因子，如IL-6、IL-8、CXCL1等，從而吸引中性粒細(xì)胞和T細(xì)胞等炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)到皮膚組織中，加重炎癥反應(yīng)。IL-22也是Th17細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，它可以促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖和抗菌肽的表達(dá)，同時(shí)抑制角質(zhì)形成細(xì)胞的分化，導(dǎo)致皮膚屏障功能受損。B7-H3通過(guò)激活JAK2/STAT3信號(hào)通路，促進(jìn)了相關(guān)細(xì)胞因子的表達(dá)，進(jìn)一步加劇了尋常型銀屑病的炎癥反應(yīng)和皮膚病變。阻斷B7-H3或JAK2/STAT3信號(hào)通路，可能成為治療尋常型銀屑病的新靶點(diǎn)，為疾病的治療提供新的策略。4.2.3NF-κB信號(hào)通路NF-κB信號(hào)通路是細(xì)胞內(nèi)重要的信號(hào)傳導(dǎo)通路之一，在免疫調(diào)節(jié)、炎癥反應(yīng)等過(guò)程中發(fā)揮著核心作用，B7-H3在尋常型銀屑病中對(duì)NF-κB信號(hào)通路的調(diào)控機(jī)制值得深入探究。在尋常型銀屑病患者的皮膚組織中，B7-H3的高表達(dá)能夠激活NF-κB信號(hào)通路。B7-H3與細(xì)胞表面的受體結(jié)合后，會(huì)激活下游的一系列信號(hào)分子，包括腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子（TRAFs）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β激活激酶1（TAK1）等。這些信號(hào)分子的激活會(huì)導(dǎo)致IκB激酶（IKK）復(fù)合物的活化，IKK復(fù)合物由IKKα、IKKβ和調(diào)節(jié)亞基NEMO組成?；罨腎KKβ會(huì)磷酸化IκBα蛋白，使其被泛素化標(biāo)記，然后被蛋白酶體降解。IκBα蛋白是NF-κB的抑制蛋白，它的降解使得NF-κB得以釋放，進(jìn)入細(xì)胞核，與靶基因的啟動(dòng)子區(qū)域結(jié)合，調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)。NF-κB信號(hào)通路的激活對(duì)炎癥相關(guān)基因的表達(dá)和免疫調(diào)節(jié)產(chǎn)生了深遠(yuǎn)影響。在尋常型銀屑病中，激活的NF-κB可以促進(jìn)多種炎癥相關(guān)基因的表達(dá)，如TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎細(xì)胞因子。TNF-α是一種重要的炎癥介質(zhì)，它可以誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞凋亡，促進(jìn)炎癥因子的釋放，同時(shí)還可以激活內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)。IL-1β可以刺激T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的活化，促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)生。IL-6則可以激活T細(xì)胞和B細(xì)胞，促進(jìn)炎癥因子的分泌。這些炎癥因子的大量表達(dá)，會(huì)進(jìn)一步加劇尋常型銀屑病的炎癥反應(yīng)。NF-κB信號(hào)通路的激活還會(huì)影響免疫細(xì)胞的功能。它可以促進(jìn)T細(xì)胞的活化和增殖，增強(qiáng)T細(xì)胞的免疫應(yīng)答能力。NF-κB還可以調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的極化，使其向促炎的M1型巨噬細(xì)胞分化，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬和殺傷能力，同時(shí)分泌更多的促炎細(xì)胞因子。B7-H3通過(guò)激活NF-κB信號(hào)通路，對(duì)尋常型銀屑病的炎癥反應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)產(chǎn)生了重要作用。阻斷B7-H3或NF-κB信號(hào)通路，可能有助于減輕尋常型銀屑病的炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)免疫功能，為疾病的治療提供新的思路和方法。4.3B7-H3與尋常型銀屑病炎癥反應(yīng)的關(guān)系4.3.1炎癥因子的調(diào)控B7-H3在尋常型銀屑病的炎癥反應(yīng)中對(duì)炎癥因子的表達(dá)和分泌有著重要的調(diào)控作用。在尋常型銀屑病患者的皮膚組織中，B7-H3的高表達(dá)能夠促進(jìn)多種炎癥因子的產(chǎn)生，其中TNF-α、IL-17、IL-23等炎癥因子在疾病的發(fā)生發(fā)展中起著關(guān)鍵作用。TNF-α是一種重要的促炎細(xì)胞因子，在尋常型銀屑病的炎癥過(guò)程中發(fā)揮著核心作用。研究表明，B7-H3可以通過(guò)激活NF-κB信號(hào)通路，促進(jìn)TNF-α的表達(dá)和分泌。B7-H3與細(xì)胞表面的受體結(jié)合后，激活下游的腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子（TRAFs），進(jìn)而激活I(lǐng)κB激酶（IKK）復(fù)合物。IKK復(fù)合物磷酸化IκBα蛋白，使其降解，從而釋放NF-κB，NF-κB進(jìn)入細(xì)胞核后，與TNF-α基因的啟動(dòng)子區(qū)域結(jié)合，促進(jìn)TNF-α的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)。TNF-α可以誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞凋亡，促進(jìn)炎癥因子的釋放，同時(shí)還能激活內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)，進(jìn)一步加重尋常型銀屑病的炎癥反應(yīng)。IL-17是Th17細(xì)胞分泌的主要細(xì)胞因子，在尋常型銀屑病的發(fā)病機(jī)制中扮演著重要角色。B7-H3可以通過(guò)多種途徑促進(jìn)IL-17的表達(dá)和分泌。B7-H3能夠促進(jìn)Th17細(xì)胞的分化，通過(guò)激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3）信號(hào)通路，上調(diào)Th17細(xì)胞相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子RORγt的表達(dá)，從而促進(jìn)Th17細(xì)胞的分化。分化后的Th17細(xì)胞分泌大量的IL-17。B7-H3還可以直接作用于Th17細(xì)胞，通過(guò)與Th17細(xì)胞表面的受體結(jié)合，激活細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)通路，促進(jìn)IL-17的分泌。IL-17可以誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞分泌多種促炎細(xì)胞因子和趨化因子，如IL-6、IL-8、CXCL1等，吸引中性粒細(xì)胞和T細(xì)胞等炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)到皮膚組織中，加重炎癥反應(yīng)。IL-23是一種重要的細(xì)胞因子，在維持Th17細(xì)胞的存活和功能方面起著關(guān)鍵作用。B7-H3與IL-23之間存在密切的關(guān)聯(lián)。研究發(fā)現(xiàn)，B7-H3可以促進(jìn)樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）分泌IL-23。B7-H3通過(guò)激活DC內(nèi)的絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號(hào)通路，促進(jìn)DC表面共刺激分子的表達(dá)，增強(qiáng)DC的抗原遞呈能力，從而促進(jìn)DC分泌IL-23。IL-23可以刺激Th17細(xì)胞的增殖和分化，維持Th17細(xì)胞的功能，進(jìn)一步促進(jìn)IL-17等炎癥因子的分泌，形成一個(gè)正反饋循環(huán)，加劇尋常型銀屑病的炎癥反應(yīng)。4.3.2炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)在尋常型銀屑病的發(fā)病過(guò)程中，炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)是一個(gè)重要的病理特征，而B(niǎo)7-H3在這一過(guò)程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，對(duì)炎癥細(xì)胞在銀屑病皮膚組織中的浸潤(rùn)產(chǎn)生重要影響。T細(xì)胞是參與尋常型銀屑病炎癥反應(yīng)的重要免疫細(xì)胞之一。B7-H3可以通過(guò)多種機(jī)制促進(jìn)T細(xì)胞向皮膚組織的浸潤(rùn)。B7-H3能夠激活T細(xì)胞，增強(qiáng)T細(xì)胞的趨化性。B7-H3與T細(xì)胞表面的受體結(jié)合后，激活下游的信號(hào)通路，上調(diào)T細(xì)胞表面趨化因子受體的表達(dá)，如CCR4、CCR6等。這些趨化因子受體與皮膚組織中相應(yīng)的趨化因子結(jié)合，引導(dǎo)T細(xì)胞向皮膚組織遷移。B7-H3還可以促進(jìn)T細(xì)胞分泌細(xì)胞因子，如IFN-γ、TNF-α等，這些細(xì)胞因子可以激活內(nèi)皮細(xì)胞，使其表達(dá)更多的黏附分子，如ICAM-1、VCAM-1等。黏附分子與T細(xì)胞表面的配體結(jié)合，促進(jìn)T細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，進(jìn)而使T細(xì)胞更容易穿越內(nèi)皮細(xì)胞，進(jìn)入皮膚組織。中性粒細(xì)胞也是尋常型銀屑病皮膚組織中常見(jiàn)的炎癥細(xì)胞。B7-H3可以通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞因子和趨化因子的表達(dá)，促進(jìn)中性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)。B7-H3促進(jìn)Th17細(xì)胞分泌IL-17，IL-17可以誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞分泌多種趨化因子，如IL-8、CXCL1等。這些趨化因子能夠吸引中性粒細(xì)胞向皮膚組織遷移。B7-H3還可以激活巨噬細(xì)胞，使其分泌TNF-α等細(xì)胞因子，TNF-α可以進(jìn)一步促進(jìn)中性粒細(xì)胞的趨化和活化。巨噬細(xì)胞在尋常型銀屑病的炎癥反應(yīng)中也起著重要作用。B7-H3可以促進(jìn)巨噬細(xì)胞向皮膚組織的浸潤(rùn)。B7-H3通過(guò)激活巨噬細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)通路，上調(diào)巨噬細(xì)胞表面趨化因子受體的表達(dá)，使其對(duì)趨化因子的敏感性增強(qiáng)。皮膚組織中產(chǎn)生的趨化因子，如CCL2、CCL5等，能夠吸引巨噬細(xì)胞向炎癥部位遷移。B7-H3還可以促進(jìn)巨噬細(xì)胞的活化，使其分泌更多的促炎細(xì)胞因子，如TNF-α、IL-1β等，進(jìn)一步加重炎癥反應(yīng)。4.3.3炎癥微環(huán)境的形成B7-H3在尋常型銀屑病炎癥微環(huán)境的形成和維持中扮演著至關(guān)重要的角色。炎癥微環(huán)境是一個(gè)復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，由多種細(xì)胞、細(xì)胞因子、趨化因子和細(xì)胞外基質(zhì)等組成，B7-H3通過(guò)多種途徑參與這個(gè)網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建和調(diào)節(jié)。在細(xì)胞層面，B7-H3對(duì)免疫細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞的功能產(chǎn)生重要影響，從而促進(jìn)炎癥微環(huán)境的形成。B7-H3激活T細(xì)胞，使其增殖和分化，分泌大量的細(xì)胞因子，如IFN-γ、IL-17、TNF-α等。這些細(xì)胞因子可以激活巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞等免疫細(xì)胞，使其分泌更多的炎癥因子，進(jìn)一步加劇炎癥反應(yīng)。B7-H3還可以促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M1型極化，M1型巨噬細(xì)胞具有較強(qiáng)的促炎作用，能夠分泌大量的促炎細(xì)胞因子，如IL-1β、IL-6等，這些細(xì)胞因子在炎癥微環(huán)境中起著關(guān)鍵作用。B7-H3對(duì)角質(zhì)形成細(xì)胞也有影響，它可以促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖和活化，使其分泌多種趨化因子和細(xì)胞因子，如IL-8、CXCL1、IL-6等。這些因子可以吸引炎癥細(xì)胞向皮膚組織浸潤(rùn)，進(jìn)一步加重炎癥微環(huán)境的炎癥程度。細(xì)胞因子和趨化因子在炎癥微環(huán)境中起著信號(hào)傳導(dǎo)和調(diào)節(jié)的作用，B7-H3通過(guò)調(diào)控這些因子的表達(dá)，促進(jìn)炎癥微環(huán)境的維持。B7-H3促進(jìn)TNF-α、IL-17、IL-23等炎癥因子的表達(dá)和分泌，這些因子之間相互作用，形成一個(gè)復(fù)雜的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)。TNF-α可以誘導(dǎo)IL-17的產(chǎn)生，IL-17又可以促進(jìn)TNF-α和IL-23的分泌，形成一個(gè)正反饋循環(huán)，不斷放大炎癥信號(hào)。B7-H3還可以促進(jìn)趨化因子的表達(dá)，如CCL2、CCL5、CXCL8等，這些趨化因子可以吸引炎癥細(xì)胞向炎癥部位聚集，維持炎癥微環(huán)境的穩(wěn)定性。B7-H3對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)的調(diào)節(jié)也有助于炎癥微環(huán)境的形成和維持。在尋常型銀屑病患者的皮膚組織中，B7-H3的高表達(dá)可以促進(jìn)基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）的表達(dá)和活性。MMPs可以降解細(xì)胞外基質(zhì)，導(dǎo)致皮膚組織的結(jié)構(gòu)破壞和炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)。B7-H3還可以促進(jìn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的表達(dá)，VEGF可以促進(jìn)血管生成，增加血管通透性，使炎癥細(xì)胞更容易進(jìn)入皮膚組織，進(jìn)一步加重炎癥微環(huán)境的炎癥程度。五、基于B7-H3的治療策略探討5.1現(xiàn)有治療方法的局限性尋常型銀屑病的傳統(tǒng)治療方法包括外用藥物、光療和系統(tǒng)治療。外用藥物如糖皮質(zhì)激素、維A酸類藥物、維生素D3衍生物等是治療尋常型銀屑病的常用方法。糖皮質(zhì)激素雖能快速減輕炎癥、緩解癥狀，但長(zhǎng)期大劑量使用會(huì)帶來(lái)諸多不良反應(yīng)，如皮膚萎縮、多毛、毛細(xì)血管擴(kuò)張、繼發(fā)感染等，且停藥后易復(fù)發(fā)。維A酸類藥物可調(diào)節(jié)表皮細(xì)胞的增殖和分化，但可能導(dǎo)致皮膚干燥、脫屑、瘙癢等不適，對(duì)皮膚刺激性較大。維生素D3衍生物能抑制角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖、誘導(dǎo)其分化，但不適用于面部及皮膚皺褶部，且長(zhǎng)期使用可能引起高鈣血癥等。光療主要包括窄譜中波紫外線（NB-UVB）和光化學(xué)療法（PUVA）。光療可抑制免疫細(xì)胞的活性、減輕炎癥反應(yīng)，但需要多次治療，治療周期較長(zhǎng)，且可能導(dǎo)致皮膚曬傷、老化，增加皮膚癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。PUVA還需要口服光敏劑，光敏劑可能引起胃腸道不適、肝功能損害等不良反應(yīng)。系統(tǒng)治療藥物如甲氨蝶呤、環(huán)孢素等免疫抑制劑，雖能有效控制病情，但也存在嚴(yán)重的不良反應(yīng)。甲氨蝶呤可能導(dǎo)致骨髓抑制、肝腎功能損害、胃腸道反應(yīng)等，長(zhǎng)期使用還可能增加感染和腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。環(huán)孢素可引起高血壓、腎功能損害、多毛、牙齦增生等不良反應(yīng)，且價(jià)格相對(duì)較高。近年來(lái)，免疫治療在尋常型銀屑病的治療中取得了一定進(jìn)展，生物制劑如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）抑制劑、白細(xì)胞介素-17（IL-17）抑制劑、白細(xì)胞介素-23（IL-23）抑制劑等已應(yīng)用于臨床。這些生物制劑具有較高的療效，能特異性地阻斷銀屑病發(fā)病過(guò)程中的關(guān)鍵細(xì)胞因子，有效改善癥狀。但免疫治療也存在局限性，部分患者對(duì)生物制劑可能無(wú)應(yīng)答或療效不佳，且生物制劑價(jià)格昂貴，長(zhǎng)期使用可能增加感染、惡性腫瘤等不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。由于生物制劑的作用機(jī)制是抑制免疫系統(tǒng)，可能會(huì)削弱機(jī)體的免疫力，使患者更容易受到病原體的侵襲。五、基于B7-H3的治療策略探討5.2以B7-H3為靶點(diǎn)的治療策略研究進(jìn)展5.2.1單克隆抗體治療針對(duì)B7-H3的單克隆抗體的研發(fā)是目前研究的熱點(diǎn)之一。依布妥組單抗（Enoblituzumab，TJ271）是一款具有FC優(yōu)化功能的差異化單克隆抗體，具有治療多種晚期癌癥的潛力。臨床前研究顯示，其通過(guò)抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用和增強(qiáng)T細(xì)胞免疫反應(yīng)的雙重機(jī)制，達(dá)到抗腫瘤作用。與PD-1單抗聯(lián)用，依布妥組單抗在多種腫瘤治療中展現(xiàn)出協(xié)同增效的潛力。天境生物正在中國(guó)開(kāi)展依布妥組單抗與帕博利珠單抗聯(lián)合治療實(shí)體瘤（包括非小細(xì)胞肺癌、尿路上皮癌以及其它瘤種）的2期臨床試驗(yàn)。榮昌生物獲得的發(fā)明專利“抗B7-H3單克隆抗體、抗B7-H3×CD3雙特異性抗體、制備方法及其應(yīng)用”，提供了小鼠抗人B7-H3單克隆抗體，并證明了其與B7-H3的結(jié)合活性。該專利還提供了靶向CD3和B7-H3的新型雙特異性抗體，通過(guò)促進(jìn)T細(xì)胞的活化和增殖，在體外介導(dǎo)針對(duì)各種B7-H3陽(yáng)性癌細(xì)胞系的有效細(xì)胞毒活性。這種雙特異性抗體在過(guò)繼轉(zhuǎn)移異種移植小鼠模型中也顯示出有效的抗腫瘤活性，表明其具有用于治療B7-H3陽(yáng)性實(shí)體瘤的潛力。單克隆抗體治療的作用機(jī)制主要是通過(guò)特異性結(jié)合B7-H3，阻斷其與受體的相互作用，從而解除免疫抑制，恢復(fù)免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞或異常免疫細(xì)胞的監(jiān)視和殺傷功能。以依布妥組單抗為例，其通過(guò)抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用，可直接殺傷表達(dá)B7-H3的腫瘤細(xì)胞。其能增強(qiáng)T細(xì)胞免疫反應(yīng)，促進(jìn)T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別和攻擊。榮昌生物的雙特異性抗體則通過(guò)同時(shí)靶向CD3和B7-H3，將T細(xì)胞招募到B7-H3陽(yáng)性細(xì)胞附近，增強(qiáng)T細(xì)胞對(duì)這些細(xì)胞的殺傷作用。在臨床應(yīng)用前景方面，單克隆抗體治療為尋常型銀屑病及相關(guān)腫瘤的治療帶來(lái)了新的希望。對(duì)于尋常型銀屑病，通過(guò)阻斷B7-H3，有望調(diào)節(jié)異常的免疫反應(yīng)，減輕炎癥癥狀。在腫瘤治療領(lǐng)域，單克隆抗體可作為單一療法或與其他治療方法聯(lián)合使用，提高治療效果。單克隆抗體治療也面臨一些挑戰(zhàn)，如可能存在的免疫原性問(wèn)題，導(dǎo)致機(jī)體對(duì)抗體產(chǎn)生免疫反應(yīng)，影響治療效果和安全性。還需要進(jìn)一步優(yōu)化抗體的結(jié)構(gòu)和特性，提高其靶向性和療效。5.2.2其他靶向治療方法抗體偶聯(lián)藥物（ADC）是將細(xì)胞毒性藥物與靶向B7-H3的抗體連接而成。翰森制藥開(kāi)發(fā)的HS-20093是一種靶向B7-H3的新型ADC，由人源化的抗B7-H3單克隆抗體共價(jià)連接拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑（TOPOi）有效載荷組成。目前正在中國(guó)進(jìn)行多項(xiàng)用于治療肺癌、肉瘤、頭頸癌及其他實(shí)體瘤的Ⅰ期和Ⅱ期臨床研究。2023年12月，翰森制藥與葛蘭素史克達(dá)成獨(dú)家許可協(xié)議，授予GSK開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化HS-20093全球獨(dú)占許可權(quán)利（不含中國(guó)大陸、香港、澳門(mén)及臺(tái)灣地區(qū)）。在治療復(fù)發(fā)/難治性骨肉瘤患者的2期試驗(yàn)ARTEMIS-002中，接受12.0mg/kgHS-20093治療的患者ORR為20.0%，接受8mg/kgHS-20093治療組的患者的疾病控制率為81.8%，接受12.0mg/kgHS-20093治療組的患者的疾病控制率為100%。在治療SCLC患者擴(kuò)展劑量部分，基線后掃描中，96.2%(50/52)的患者出現(xiàn)目標(biāo)病灶腫瘤縮小，44.2%(23/52)的患者獲得深度緩解。ADC的作用原理是利用抗體的靶向性，將細(xì)胞毒性藥物精準(zhǔn)地遞送到表達(dá)B7-H3的細(xì)胞處，然后釋放細(xì)胞毒性藥物，殺傷這些細(xì)胞。以HS-20093為例，其抗B7-H3單克隆抗體能夠特異性識(shí)別并結(jié)合B7-H3陽(yáng)性細(xì)胞，將拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑有效載荷帶到這些細(xì)胞內(nèi)，抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶的活性，干擾DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）療法是通過(guò)基因工程技術(shù)，將識(shí)別B7-H3的嵌合抗原受體導(dǎo)入T細(xì)胞，使T細(xì)胞能夠特異性識(shí)別并殺傷表達(dá)B7-H3的細(xì)胞。博生吉醫(yī)藥科技（蘇州）有限公司的TAA06注射液是一款B7-H3靶向CAR-T療法，2022年被FDA授予治療神經(jīng)母細(xì)胞瘤的孤兒藥資格。CAR-T細(xì)胞療法在實(shí)體瘤治療中仍面臨一些挑戰(zhàn)，如腫瘤異質(zhì)性、T細(xì)胞歸巢效率低下、腫瘤免疫抑制性微環(huán)境等。但針對(duì)B7-H3的CAR-T療法為實(shí)體瘤治療提供了新的思路，在一些臨床前研究和早期臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)出一定的抗腫瘤活性。其作用機(jī)制是改造后的T細(xì)胞表面的嵌合抗原受體能夠特異性識(shí)別B7-H3，激活T細(xì)胞的殺傷功能，對(duì)表達(dá)B7-H3的細(xì)胞進(jìn)行殺傷。在神經(jīng)母細(xì)胞瘤的治療中，CAR-T細(xì)胞可以識(shí)別并攻擊腫瘤細(xì)胞，抑制腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。5.3潛在治療方案的展望以B7-H3為靶點(diǎn)的治療策略為尋常型銀屑病的治療帶來(lái)了新的希望。單克隆抗體治療作為一種新興的治療方法，通過(guò)特異性結(jié)合B7-H3，阻斷其與受體的相互作用，有望調(diào)節(jié)異常的免疫反應(yīng)，減輕炎癥癥狀。隨著研究的不斷深入和技術(shù)的不斷進(jìn)步，未來(lái)可能會(huì)開(kāi)發(fā)出更加高效、安全的單克隆抗體，提高治療效果，減少不良反應(yīng)。榮昌生物的抗B7-H3單克隆抗體和雙特異性抗體在臨床前研究中展現(xiàn)出了良好的抗腫瘤活性，未來(lái)有望應(yīng)用于尋常型銀屑病的治療?？贵w偶聯(lián)藥物（ADC）和嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）療法等其他靶向治療方法也具有巨大的潛力。ADC通過(guò)將細(xì)胞毒性藥物與靶向B7-H3的抗體連接，能夠精準(zhǔn)地殺傷表達(dá)B7-