第二節(jié)胃動(dòng)力藥和止吐藥學(xué)習(xí)目標(biāo)掌握昂丹司瓊的化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、臨床用途。熟悉多潘立酮、昂丹司瓊的結(jié)構(gòu)類型和作用機(jī)制。了解其他止吐藥的作用機(jī)制。/01胃動(dòng)力藥促動(dòng)力藥概述促動(dòng)力藥是近年來(lái)發(fā)展起來(lái)的一類藥物，通過不同環(huán)節(jié)抑制胃腸逆蠕動(dòng)，促使胃腸道內(nèi)容物向前移動(dòng)。臨床用于治療胃腸道動(dòng)力障礙的疾病，如食物反流癥狀、反流性食管炎、消化不良、腸梗阻等，大都是常見病。多巴胺D2受體拮抗劑：甲氧氯普胺外周性多巴胺D2受體拮抗劑：多潘立酮作用于膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)的藥物：莫沙必利、伊托必利胃動(dòng)素受體激動(dòng)劑：紅霉素促動(dòng)力藥典型藥物——甲氧氯普胺化學(xué)名：N-[(2-二乙氨基)乙基]-4-氨基-2-甲氧基-5-氯-苯甲酰胺。含叔胺結(jié)構(gòu)，顯堿性，可與鹽酸成鹽；具芳香第一胺，可發(fā)生重氮化-偶合反應(yīng)；硫酸共熱，顯紫黑色，加水，有綠色熒光，加堿后，熒光消失。鹽酸普魯卡因胺的衍生物，中樞性和外周性多巴胺D2受體拮抗劑，具有促動(dòng)力作用和止吐的作用；長(zhǎng)期大劑量使用，可導(dǎo)致錐體外系（特別是年輕人）。典型藥物——多潘立酮極性較大，不易透過血腦屏障，故為外周多巴胺D2受體拮抗劑，臨床用途與甲氧氯普胺相似，無(wú)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)。值得警惕的是：可引起Q-T間期輕度延長(zhǎng)，誘發(fā)心律失常，嚴(yán)重者可引起猝死。歐洲藥品管理局（EMA）已限制多潘立酮在歐盟的使用。/02止吐藥嘔吐人體的本能將食入胃內(nèi)有害物質(zhì)排除，保護(hù)人體頻繁、劇烈的嘔吐妨礙飲食，導(dǎo)致失水，電解質(zhì)紊亂，酸堿平衡失調(diào)，營(yíng)養(yǎng)障礙發(fā)生食管賁門黏膜裂傷等并發(fā)癥癌癥病人放療、化療嘔吐是由舌根、咽部和胃腸黏膜受異常刺激，或腹膜、子宮、內(nèi)耳平衡器官受刺激所引起的。嘔吐神經(jīng)反射環(huán)受多種神經(jīng)遞質(zhì)的影響。鹽酸昂丹司瓊一、5-HT3受體拮抗劑

1.結(jié)構(gòu)特征鹽酸昂丹司瓊咔唑類衍生物化學(xué)名：2,3-二氫-9-甲基-3-[(2-甲基咪唑-1-基)甲基]-4(1H)-咔唑酮。

2.理化性質(zhì)鹽酸昂丹司瓊②旋光性：咔唑環(huán)上的3位碳具有手性，R-異構(gòu)體活性較大，臨床用外消旋體。①堿性：咪唑環(huán)顯堿性，臨床常與鹽酸成鹽，增大水溶性。

本品水溶液加碘化鉍鉀試液，即生成猩紅色沉淀。嘔吐中樞惡心嘔吐延髓催吐化學(xué)感受區(qū)（5-HT3）孤束核（5-HT3）迷走神經(jīng)血源致嘔物細(xì)胞毒性藥物鎮(zhèn)痛劑···局部刺激放療化療···胃、小腸產(chǎn)生5-HT3

3.作用機(jī)制鹽酸昂丹司瓊放療、化療及外科手術(shù)等因素可引起腸嗜鉻細(xì)胞釋放5-羥色胺，5-HT可激活中樞或迷走神經(jīng)的5-HT3受體而引起嘔吐反射。鹽酸昂丹司瓊為強(qiáng)效、高選擇性的5-HT3受體拮抗劑，通過拮抗中樞化學(xué)感受區(qū)及外周迷走神經(jīng)末梢的5-HT3受體，從而抑制惡心、嘔吐的發(fā)生。對(duì)抗嘔吐

–癌癥化學(xué)治療和放射治療引起的

–手術(shù)后的選擇性高，對(duì)5-HT1、5-HT2，腎上腺素α1,α2、β1，膽堿，GABA，組胺H1、H2，神經(jīng)激肽等受體都無(wú)拮抗作用，故而無(wú)錐體外系反應(yīng)、過度鎮(zhèn)靜的副作用，毒副作用極小。強(qiáng)效的5-HT3受體拮抗劑，止吐劑量為甲氧氯普胺有效劑量的1%?，F(xiàn)已在世界各國(guó)得到廣泛應(yīng)用，已成為國(guó)際、國(guó)內(nèi)止吐藥市場(chǎng)的主流。

4.臨床用途鹽酸昂丹司瓊5-HT3受體拮抗劑的研究主要以5-HT為先導(dǎo)化合物研究得到的，如昂丹司瓊、格拉司瓊以及托烷司瓊等，這類化合物都有吲哚甲酰胺或其電子等排體吲哚甲酰酯結(jié)構(gòu)，連接的脂雜環(huán)大都較為復(fù)雜，通常是托品烷或類似的含氮雙環(huán)，這與早期5-HT3受體拮抗劑去甲可卡因結(jié)構(gòu)有關(guān)。

5.結(jié)構(gòu)改造鹽酸昂丹司瓊阿瑞吡坦二、神經(jīng)激肽受體拮抗劑FDA批準(zhǔn)上市的第一個(gè)神經(jīng)激肽-1(NK-1)受體阻滯劑，通過與中樞和外周NK-1受體結(jié)合，阻滯P物質(zhì)產(chǎn)生藥理作用。對(duì)中樞的NK-1受體具有選擇性和高親和性，而對(duì)NK-2和NK-3受體親和性很低。對(duì)5-羥色胺、多巴胺和糖皮質(zhì)激素受體幾乎無(wú)親和力。不良反應(yīng)輕微。具有廣泛的止吐作用，且在遲發(fā)性CINV中作用更為明顯。與5-HT3受體阻斷藥昂丹司瓊有協(xié)同作用。習(xí)題[1-2]A.鹽酸昂丹司瓊

B.格拉司瓊