霧化吸入糖皮質(zhì)激素在兒科呼吸系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用

湖北省婦幼保健院

龍珍1第一頁(yè)，共四十七頁(yè)。

主要內(nèi)容霧化吸入糖皮質(zhì)激素在兒科呼吸系統(tǒng)疾病治療中的應(yīng)用ICS在治療兒童喘息性疾病中的作用ICS快速起效的分子生物學(xué)機(jī)制霧化吸入糖皮質(zhì)激素在臨床的應(yīng)用2第二頁(yè)，共四十七頁(yè)。學(xué)齡前兒童“喘息〞和“哮喘〞與成人和年長(zhǎng)兒比較學(xué)齡前兒童的表現(xiàn)為：喘息的發(fā)生率很高哮喘患病率也不低就醫(yī)率高喘息住院率比其他兒童高3倍比成人高6倍1801601401201008060402007680848892962000年份WeeklynewcasesofasthmaintheUK(per100,000ofagegroup)0–4歲5–14歲15歲NationalAsthmaCampaign.AsthmaJ200115歲5-14歲0–4歲3第三頁(yè)，共四十七頁(yè)。嬰兒喘息性疾病的構(gòu)成比SilvermanMetal:ChildhoodAsthma&otherwheezingdisorders,1992極低出生體重兒、早產(chǎn)兒的喘息病癥間歇出現(xiàn)的持續(xù)性喘息(或反復(fù)喘息)反復(fù)發(fā)作性喘息性下呼吸道疾病急性毛細(xì)支氣管炎后的反復(fù)喘息從無(wú)喘息7020101<1<1慢性疾病所致的喘息囊性纖維化先天性疾病先天性感染4第四頁(yè)，共四十七頁(yè)。普米克令舒在治療兒童喘息性疾病中的作用可以改善喘息和哮喘的病癥減少β2受體沖動(dòng)劑治療的天數(shù)改善肺功能(PEF、FEV1等)可局部替代全身用激素平安、有效、適當(dāng)、經(jīng)濟(jì)〔合理用藥四原那么〕5第五頁(yè)，共四十七頁(yè)。吸入藥物在肺部的分布6第六頁(yè)，共四十七頁(yè)。FDA-批準(zhǔn)用于兒童吸入激素的相關(guān)年齡1245678930101112年齡〔歲〕13141516丙酸氟替卡松氣霧劑丙酸倍氯米松氣霧劑布地奈德干粉劑

丙酸氟替卡松干粉劑

氫羥強(qiáng)的松龍氣霧劑布地奈德定量氣霧劑布地奈德混懸液丙酸氟替卡松干粉劑或氣霧劑

Physician’sDeskReference?.Montvale,NJ:ThomsonPDR;2003.2002年美國(guó)FDA為12個(gè)月～8歲兒童唯一可選7第七頁(yè)，共四十七頁(yè)。ICS作用途徑基因〔經(jīng)典〕途徑非基因〔非經(jīng)典〕途徑ICS起效的分子生物學(xué)機(jī)制8第八頁(yè)，共四十七頁(yè)。糖皮質(zhì)激素經(jīng)基因途徑作用起效緩慢〔4－6h)GRhsp90NucleusmRNAnGRE+GRESteroid-responsive targetgeneXCytokinesInduciblenitricoxide synthase(INOS)Induciblecyclo- oxygenase(COX-2)PhospolipaseA2NK2-receptorsEndothelin-1Lipocortin-1b-adrenoceptorsEndonucleasesNeutralendopepbidaseGCS糖皮質(zhì)激素作用的基因〔經(jīng)典〕途徑9第九頁(yè)，共四十七頁(yè)。ICS非基因途徑快速平喘的主要病理生理改變引起氣道粘膜血管收縮減輕氣道粘膜水腫減少氣道黏液分泌

快速平喘止咳作用10第十頁(yè)，共四十七頁(yè)?！白懔卡暤脑颍禾瞧べ|(zhì)激素膜受體的特點(diǎn)Powell,etal,1999Endocrine兩種糖皮質(zhì)激素受體特性比較分布成熟細(xì)胞未成熟細(xì)胞定位細(xì)胞漿細(xì)胞膜分子量70—97KD97—150KD數(shù)量75%—90%10%—25%解離常數(shù)*19.5nM239nM*Scatchard分析，地塞米松*解離常數(shù)(KD)：最大效應(yīng)一半時(shí)的劑量;1/KD：受體親和力細(xì)胞漿激素受體細(xì)胞膜激素受體細(xì)胞膜受體的數(shù)量和結(jié)合力均小于細(xì)胞漿受體故需要足量激素才能有效啟動(dòng)瞙受體而快速起效11第十一頁(yè)，共四十七頁(yè)。布地奈德的收縮血管效應(yīng)血管的過(guò)度灌注是氣道急性炎癥的表現(xiàn)，因此吸入性糖皮質(zhì)激素的血管收縮效應(yīng)與其急性抗炎效應(yīng)密切相關(guān)布地奈德能夠顯著降低氣道血流量，其抗炎效應(yīng)在哮喘患者中的表現(xiàn)更為顯著布地奈德的血管收縮效應(yīng)優(yōu)于其他吸入激素1、WannerA,HorvathG,BrievaJL,etal.ProcAmThoracSoc.2004;1(3):235-8.2、MendesES,PereiraA,DantaI,DuncanRC,etal.EurRespirJ.2003Jun;21(6):989-93.哮喘患者吸入三組激素的血管收縮效應(yīng)比較*與基線相比：p<0.059080706050403005001000150020002500300035004000

劑量(μg)***********＊Qaw(μlmin-1ml-1)氟替卡松倍氯米松布地奈德12第十二頁(yè)，共四十七頁(yè)。哮喘急性發(fā)作的聯(lián)合治療嬰幼兒急性喘息〔包括急性毛細(xì)支氣管炎〕毛細(xì)支氣管炎后反響性氣道疾病〔RAD〕發(fā)作性病毒誘發(fā)喘息感染相關(guān)性咳嗽急性喉炎〔急性喉氣管支氣管炎〕其他：IPH等霧化吸入糖皮質(zhì)激素在兒科呼吸系統(tǒng)疾病的應(yīng)用13第十三頁(yè)，共四十七頁(yè)。14第十四頁(yè)，共四十七頁(yè)。2006最新GINA指出：

吸入激素對(duì)哮喘急性加重的治療作用在治療哮喘急性加重時(shí)，支氣管擴(kuò)張劑聯(lián)合使用高劑量吸入激素比單用支氣管擴(kuò)張劑能更有效控制急性病癥，對(duì)于所有療效參數(shù)，包括住院天數(shù)，使用高劑量吸入激素比加用全身激素更好(EvidenceB)GINA,2006,6915第十五頁(yè)，共四十七頁(yè)。速效2受體沖動(dòng)劑吸入型糖皮質(zhì)激素通過(guò)非基因作用迅速顯示細(xì)胞效果減少微血管滲漏舒張氣道平滑肌抑制氣道高反響迅速緩解病癥Bousquetetal.AmJRespirCritCareMed.2000;161:1720-1745.哮喘急性加重的聯(lián)合治療增加細(xì)胞膜上2受體合成緩解支氣管痙攣控制氣道非特異性炎癥增加激素受體敏感性16第十六頁(yè)，共四十七頁(yè)。足量普米克?令舒?快速有效控制急性喘息SinghiSD.KumarL,etalEfficacyofnebulizedbudesondecomparedtooralprednisoloneinacutebronchialasthmaActaPaediatr.1999;88(8)835-40結(jié)果顯示：霧化普米克?令舒?

三劑霧化治療后當(dāng)即,1小時(shí)即能有效改善患者肺指數(shù)、呼吸窘迫評(píng)分，作用明顯優(yōu)于全身激素組霧化前三劑霧化結(jié)束霧化結(jié)束后1小時(shí)霧化結(jié)束后2小時(shí)霧化吸入普米克?令舒?〔0.8mg三劑，間隔半小時(shí)〕+霧化吸入2受體沖動(dòng)劑〔0.15mg/kg三劑，間隔半小時(shí)〕n=41口服強(qiáng)的松龍〔霧化吸入沙丁胺醇之前，2mg/kg)+霧化吸2受體沖動(dòng)劑〔0.15mg/kg三劑，間隔半小時(shí)〕n=39*P<0.001*P<0.001*P<0.001*P<0.001呼吸窘迫評(píng)分肺指數(shù)004861217第十七頁(yè)，共四十七頁(yè)。Devidayal,SinghiS,KumarL,etal.ActaPaediatr.1999;88(8):835-40.霧化吸入普米克?令舒?(0.8mg共3次，間隔半小時(shí))+霧化吸入2受體沖動(dòng)劑(0.15mg/kg共3次，間隔半小時(shí))n=41100806040200急性哮喘完全緩解比例〔%)三劑霧化結(jié)束霧化結(jié)束后1小時(shí)霧化結(jié)束后2小時(shí)P<0.001P<0.001P<0.001口服強(qiáng)的松龍(霧化吸入2受體沖動(dòng)劑之前，2mg/kg)+霧化吸入2受體沖動(dòng)劑(0.15mg/kg共3次，間隔半小時(shí))n=39足量普米克?令舒?治療哮喘急性加重

療效比全身激素更好結(jié)果顯示：普米克?令舒?組治療急性哮喘完全緩解比例在三劑霧化結(jié)束后及結(jié)束后1、2小時(shí)均優(yōu)于口服強(qiáng)的松龍組。18第十八頁(yè)，共四十七頁(yè)。足量普米克?令舒?治療急性哮喘療效與

全身激素相似或更好Matthewsetal.ActaPaediatr1999;88:841–843分級(jí)：0=無(wú)；1=輕度；2=中度；3=重度1.251.000.750.500.250FEV1(L)0-0.8-1.6-2.4-3.2-4.0哮喘病癥評(píng)分的改善值*喘息呼吸急促P<0.01NSP<0.05吸入用布地奈德混懸液〔2mgq8hx3，n=23〕口服強(qiáng)的松龍〔2mg/kg體重最高40mg，qd，n=23〕基線治療后基線治療后結(jié)果顯示：對(duì)口服或靜脈激素治療不能耐受者，普米克令舒可作為有效選擇P=NS19第十九頁(yè)，共四十七頁(yè)。Devidayal,eral.ActaPediatr.1999,88,835-40與口服強(qiáng)的松龍相比，霧化吸入布地奈德可顯著改善急性哮喘患兒肺功能Randomized,double-blind,Placebocontrolled;n80,2-12y,emergencyvisitGroupA:nebulizedsalbuterol(0.15mg/kg/dose)+nebulized

BUD(800μg/dose),3dosesat30minintervalsGroupB:nebulizedsalbuterol(0.15mg/kg/dose)+oralPrednisonlone(2mg/kg)GroupA(BUD):GroupB(Prednisonlone):20第二十頁(yè)，共四十七頁(yè)。Devidayal,eral.ActaPediatr.1999,88,835-40與口服強(qiáng)的松龍相比，霧化吸入布地奈德可顯著改善急性哮喘患兒肺功能Randomized,double-blind,Placebocontrolled;n80,2-12y,emergencyvisitGroupA:nebulizedsalbuterol(0.15mg/kg/dose)+nebulized

BUD(800μg/dose),3dosesat30minintervalsGroupB:nebulizedsalbuterol(0.15mg/kg/dose)+oralPrednisonlone(2mg/kg)GroupA(BUD):GroupB(Prednisonlone):在吸入速效支氣管舒張劑的同時(shí)，高劑量短劑量吸入ICS可有助于快速緩解喘息病癥對(duì)于非危及生命急性發(fā)作可局部替代全身用激素21第二十一頁(yè)，共四十七頁(yè)。霧化吸入布地奈德能快速控制兒童哮喘急性發(fā)作霧化吸入布地奈德具有快速平喘作用與全身用激素有協(xié)同作用PEFchangefrombaseline(L/Min)BUD:1mgPlaceboRandomized,double-blind;n25,5-15y,emergencyvisitMethylprednison1mg/kg(intramuscularly),nebulizedsalbuterol3doses(0.15mg/kg/dose)JInvestAllergolClinImmunol,2005,15(3):197-2000102030405060708022第二十二頁(yè)，共四十七頁(yè)。霧化吸入布地奈德能快速控制兒童哮喘急性發(fā)作霧化吸入布地奈德具有快速平喘作用與全身用激素有協(xié)同作用PEFchangefrombaseline(L/Min)BUD:1mgPlaceboRandomized,double-blind;n25,5-15y,emergencyvisitMethylprednison1mg/kg(intramuscularly),nebulizedsalbuterol3doses(0.15mg/kg/dose)JInvestAllergolClinImmunol,2005,15(3):197-20001020304050607080霧化吸入足量皮質(zhì)激素可有助于能快速緩解喘息病癥23第二十三頁(yè)，共四十七頁(yè)。Devidayal,eral.ActaPediatr.1999,88,835-40NebulizedBUDvsoralPrednisoloneinacuteasthmaHospitalizationrate(%)OralPrednisoloneNebulized

BUD0123456Emergencyroomstay(h)OralPrednisoloneNebulized

BUD(At2haftercompletionofnebulization)高劑量、短間隔霧化吸入BUD〔急診室治療〕具有快速平喘作用非危及生命急性發(fā)作可局部替代全身用激素24第二十四頁(yè)，共四十七頁(yè)。喘息或咳嗽，伴嚴(yán)重呼吸窘迫不能講話衰竭狀態(tài)/意識(shí)模糊發(fā)紺、三凹征呼吸淺弱、喘鳴音消失呼吸頻率及心率明顯增快SaO2<90%PEF<33%正常預(yù)計(jì)值對(duì)β2沖動(dòng)劑無(wú)反響有潛在生命危險(xiǎn)急性發(fā)作PeterJBarnes有潛在生命危險(xiǎn)急性發(fā)作強(qiáng)調(diào)全身使用激素25第二十五頁(yè)，共四十七頁(yè)。Randomized,double-blind;n25,5-15y,emergencyvisitMethylprednison1mg/kg(intramuscularly),nebulizedsalbuterol3doses(0.15mg/kg/dose)1h霧化吸入布地奈德對(duì)兒童哮喘急性發(fā)作的作用JInvestAllergolClinImmunol,2005,15(3):197-200霧化吸入布地奈德具有快速平喘作用與全身用激素有協(xié)同作用PEFchangefrombaseline(L/Min)BUD:1mgPlacebo26第二十六頁(yè)，共四十七頁(yè)。霧化吸入布地奈德治療兒童哮喘急性發(fā)作普米克令舒能快速有效緩解哮喘急性發(fā)作的病癥改善肺功能(PEF、FEV1等)非危及生命急性發(fā)作，大劑量普米克令舒可替代或局部替代全身用激素危及生命急性發(fā)作，強(qiáng)調(diào)全身使用激素27第二十七頁(yè)，共四十七頁(yè)。病例1：王某某男12歲病史：“反復(fù)喘息8年，加重3天〞該患兒自4歲起反復(fù)喘息發(fā)作，以活動(dòng)后及“感冒〞后加重，6歲時(shí)在當(dāng)?shù)卦\斷為“哮喘〞，反復(fù)發(fā)作時(shí)予以“頭孢〞抗炎，吸氧、靜點(diǎn)“氨茶堿、地塞米松〞等治療緩解后未予其他藥物治療，每年約發(fā)作4—5次,近3天因勞累及“感冒〞后喘息加重經(jīng)上述治療仍不緩解，故轉(zhuǎn)入我院.體檢：呼吸40次/分鐘，脈搏95次/分，雙肺呼吸音低，可聞及明顯哮鳴音，心率95次/分，心音尚,腹軟，肝右肋下未及。既往史：幼兒期患兒反復(fù)患濕疹，3歲后患過(guò)敏性鼻炎至今。家族史：其祖父有哮喘病史，父親有蕁麻疹。28第二十八頁(yè)，共四十七頁(yè)。哮喘急性發(fā)作霧化吸入β2受體沖動(dòng)劑〔氧氣驅(qū)動(dòng)〕霧化吸入足量糖皮質(zhì)激素10分鐘觀察PEF/臨床/SaO2全身使用糖皮質(zhì)激素每20分鐘霧化吸入β2受體沖動(dòng)劑〔氧氣驅(qū)動(dòng)〕聯(lián)合用藥病癥緩解病癥惡化延長(zhǎng)用藥間歇重癥監(jiān)護(hù)機(jī)械通氣29第二十九頁(yè)，共四十七頁(yè)。Hospitalstay(h)

01224487296ClinicalscoreIpratropium+fenoterolBudesonide+fenoterol(0.25mg,q6h)n:71,3-24m,acutewheezingadmittedtohospitalHydrocortisone40mg/kg/d,inhaledfenoterolq4hSanoF,etal.JAllergyClinImmunol,2002,105:699-703霧化吸入布地奈德對(duì)嬰幼兒急性喘息的療效******p<0.01(0.1mg,q6h)30第三十頁(yè)，共四十七頁(yè)。霧化吸入布地奈德對(duì)嬰幼兒急性喘息的療效07296Hospitalstay(h)Admittedpatients(%)******p<0.01SanoF,etal.JAllergyClinImmunol,2002,105:699-703Ipratropium+fenoterolBudesonide+fenoterol(0.25mg,q6h)霧化吸入布地奈德與全身使用激素有協(xié)同作用(0.1mg,q6h)n:71,3-24m,acutewheezingdidnotimprovedafter≥3nebulizedβ2-agonist,admittedtohospital,previouswheezingnumber:1.5Hydrocortisone40mg/kg/d,inhaledfenoterolq4h31第三十一頁(yè)，共四十七頁(yè)。霧化吸入BUD治療嬰幼兒急性喘息(包括急性毛支炎〕

高劑量霧化吸入BUD能有效控制嬰幼兒急性喘息

全身用激素聯(lián)用霧化吸入BUD具有協(xié)同作用32第三十二頁(yè)，共四十七頁(yè)。學(xué)齡前兒童反復(fù)喘息主要有兩種臨床表型不伴有危險(xiǎn)因素的發(fā)作性病毒誘發(fā)喘息伴有危險(xiǎn)因素的頻繁喘息父母有哮喘病史患兒有變應(yīng)性皮炎或變應(yīng)性鼻炎非感冒時(shí)喘息患兒有變應(yīng)原致敏的依據(jù)〔總IgE，變應(yīng)原特異性IgE)外周血EOS≥4%發(fā)展為持續(xù)性哮喘的危險(xiǎn)因素：33第三十三頁(yè)，共四十七頁(yè)。AtleastonewheezingepisodeAtleastonewheezingepisodeleadingtohospitalisation1-8w9-16w1-8w1-16w%ofchildren%ofchildrenBUDPlacebo1-23months,Acutebhronchiolitis,admittedtohospitalSymptomatictreatment:nebulizedbronchodilatorsandepinephrine,oxegenifSaO2<95%Placebo:n30;BUD:n31,0.5mg,bid,8w0.25mg,bid,8w霧化吸入布地奈德對(duì)嬰幼兒毛支炎后反復(fù)喘息的預(yù)防ReijonenT,etal.ArchPediatrAdolescMed,1996,150:512-517***34第三十四頁(yè)，共四十七頁(yè)。%ofchildren≥1wheezingepisodeHospitalizationforwheezingWithAtopy(n=12)WithoutAtopy(n=18)(ChildreninPlacebogroup)16w0123456789No.ofchildren≥1wheezingepisodeHospitalizationforwheezingBUDgroupPlacebogroup9-16w(Childrenwithatopy)霧化吸入布地奈德對(duì)嬰幼兒毛支炎后反復(fù)喘息的預(yù)防ReijonenT,etal.ArchPediatrAdolescMed,1996,150:512-517Atopy:ahistoryofatopicdermatitisorallergyrhinitis,IgE≥144μg/L83%67%33%28%急性毛支炎伴有特應(yīng)癥嬰幼兒，強(qiáng)調(diào)急性期開(kāi)始較長(zhǎng)時(shí)間霧化吸入BUD35第三十五頁(yè)，共四十七頁(yè)。0%5%10%15%20%25%30%35%40%A組B組C組

對(duì)癥治療布地奈德布地奈德(0.5mg,tid,7d)(0.5mg,bid,2m)37%18%12%毛支炎患兒霧化吸入布地奈德對(duì)哮喘發(fā)生的影響Kajosaarietal.PediatricAllergyandImmunology2000;11(3):198-2022年隨訪Atopy:physiciandianosedeczema,atleastoneSPTpositivecombinedwithfoodallergyordryandscalyskin36第三十六頁(yè)，共四十七頁(yè)。霧化吸入布地奈德對(duì)毛支炎后反復(fù)喘息的預(yù)防有效預(yù)防毛支炎后反復(fù)喘息及哮喘的發(fā)生37第三十七頁(yè)，共四十七頁(yè)。反復(fù)發(fā)作病毒誘發(fā)喘息兩次感染間歇期無(wú)病癥不伴有開(kāi)展為持續(xù)性哮喘的危險(xiǎn)因素學(xué)齡前兒童發(fā)作性病毒誘發(fā)喘息長(zhǎng)期規(guī)律吸入ICS〔≤400μg/d〕維持治療發(fā)生URTI時(shí)短期高劑量吸入ICS治療治療方案：？38第三十八頁(yè)，共四十七頁(yè)。持續(xù)性氣道炎癥感染后咳嗽病毒：呼吸道合胞病毒，副流感病毒等非典型病原體：肺炎支原體，肺炎衣原體細(xì)菌：百日咳桿菌相關(guān)病原體：可能機(jī)制：短暫性BHR咳嗽敏感性增高39第三十九頁(yè)，共四十七頁(yè)。Hospitalstay(h)PlaceboBUD霧化吸入布地奈德對(duì)兒童急性喉炎的療效Croupscore*p<0.05***BUD:innitial2mg1mg,q12hArchDisChild,1997,76:155-158n87,7-12M,double-blind,randomizednebulisedad