藥物分析第九章雜環(huán)類藥物的分析3目錄CONTENTS吡啶類苯并噻嗪類苯并二氮雜卓類…124一、結(jié)構(gòu)與性質(zhì)（一）基本結(jié)構(gòu)基本結(jié)構(gòu)→1,4-苯并二氮雜?

典型藥物地西泮硝西泮氯氮?酰胺：水解N：弱堿性共軛：紫外吸收氯硝西泮奧沙西泮三唑侖（二）主要性質(zhì)1.弱堿性二氮雜?環(huán)中的氮原子具有較強(qiáng)的堿性，與苯基并合后堿性降低。2.水解性二氮雜?環(huán)在強(qiáng)酸性溶液中能水解開環(huán)，生成相應(yīng)的二苯甲酮衍生物。氯氮?、奧沙西泮→芳伯氨基。3.紫外吸收光譜特征分子結(jié)構(gòu)中有共軛體系。

二、質(zhì)量檢查1.有關(guān)物質(zhì)2.溶液澄清度與顏色3.含量均勻性和溶出度

（一）性狀2.地西泮片本品為白色片。3.地西泮注射液本品為幾乎無色至黃綠色的澄明液體。（二）鑒別1.地西泮（1）取本品約10mg，加硫酸3ml，振搖使溶解，在紫外光燈（365nm）下檢視，顯黃綠色熒光。苯并二氮雜?類藥物溶于硫酸后，在紫外光（365nm）下，顯不同顏色的熒光。如地西泮顯黃綠色，氯氮?顯黃色。若在稀硫酸中，熒光顏色略有差異，地西泮顯黃色，氯氮?顯紫色。（2）取本品，加0.5%硫酸的甲醇溶液制成每1ml中含5μg的溶液，照紫外-可見分光光度法測(cè)定，242nm、284nm與366nm的波長處有最大吸收；在242nm波長處的吸光度約為0.51，在284nm波長處的吸光度約0.23。地西泮結(jié)構(gòu)中有含氮雜環(huán)，具有堿性，在酸性條件下可溶，因此，選用硫酸的甲醇溶液為溶劑。地西泮結(jié)構(gòu)中有共軛體系，可采用紫外-可見分光光度法鑒別。（3）本品的紅外光吸收?qǐng)D譜應(yīng)與對(duì)照的圖譜（光譜集138圖）一致。（4）取本品20mg，用氧瓶燃燒法進(jìn)行有機(jī)破壞，以5%氫氧化鈉溶液5ml為吸收液，燃燒完全后，用稀硝酸酸化，并緩緩煮沸2min，溶液顯氯化物的鑒別（1）的反應(yīng)。用氧瓶燃燒法把地西泮中的有機(jī)氯轉(zhuǎn)化為無機(jī)氯離子，顯氯化物的鑒別反應(yīng)。另還可采用加固體堿（NaOH、Na2CO3等）灼燒的辦法把有機(jī)氯轉(zhuǎn)化為無機(jī)氯離子。2.地西泮片（1）取本品的細(xì)粉適量（約相當(dāng)于地西泮10mg），加丙酮10ml，振搖使地西泮溶解，濾過，濾液蒸干，加硫酸3ml，振搖使溶解，在紫外光燈（365nm）下檢視，顯黃綠色熒光。利用地西泮在丙酮中易溶的特性，用丙酮提取地西泮，排除輔料的干擾，然后再用硫酸-熒光反應(yīng)法來鑒別。（2）在含量測(cè)定項(xiàng)下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時(shí)間應(yīng)與對(duì)照品溶液主峰的保留時(shí)間一致。3.地西泮注射液（1）取本品2ml，滴加稀碘化鉍鉀試液，即生成橙紅色沉淀。地西泮為含氮雜環(huán)，具有生物堿的性質(zhì)，可與生物堿沉淀試劑反應(yīng)生成沉淀。（2）在含量測(cè)定項(xiàng)下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時(shí)間應(yīng)與對(duì)照品溶液主峰的保留時(shí)間一致。（三）檢查1.地西泮（有關(guān)物質(zhì)的檢查）合成過程中，若N甲基化不完全，可能產(chǎn)生雜質(zhì)去甲基地西泮，分解又可產(chǎn)生2-甲氨基-5-氯二苯酮等雜質(zhì)雜質(zhì)來源？去甲基地西泮2-甲氨基-5-氯二苯酮如何檢查？HPLC法總雜質(zhì)：主成分自身對(duì)照法（0.3%）（四）含量測(cè)定1.地西泮取本品約0.2g，精密稱定，加冰醋酸與醋酐各10ml使溶解，加結(jié)晶紫指示液1滴，用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定至溶液顯綠色。每1ml高氯酸滴定液（0.1mol/L）相當(dāng)于28.47mg的C16H13C1N2O。按干燥品計(jì)算，含C16H13ClN2O不得少于98.5%。地西泮雜環(huán)上的氮原子有弱堿性，故原料藥采用非水堿量法測(cè)定其含量。由于堿性較弱，所以采用冰醋酸與醋酐為溶劑，因?yàn)榇佐怆x生成的醋酐合乙酰離子比醋酸合質(zhì)子的酸性更強(qiáng)。2.地西泮片（HPLC）色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇-水（70∶30）為流動(dòng)相；檢測(cè)波長為254nm。理論板數(shù)按地西泮峰計(jì)算不低于1500。測(cè)定法：取本品20片，精密稱定，研細(xì)，精密稱取適量（約相當(dāng)于地西泮10mg），置50ml量瓶中，加甲醇適量，振搖，使地西泮溶解，用甲醇稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液，精密量取10

l注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取地西泮對(duì)照品約10mg，精密稱定，同法測(cè)定。按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，即得。本品含地西泮（C16H13ClN2O）應(yīng)為標(biāo)示量的90.0%～110.0%?！疽?guī)格】（1）2.5mg。（2）5mg。3.地西泮注射液（HPLC）色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇-水（70∶30）為流動(dòng)相；檢測(cè)波長為254nm。理論板數(shù)按地西泮峰計(jì)算不低于1500。測(cè)定法：精密量取本品適量（約相當(dāng)于地西泮10mg），置50ml量瓶中，用甲醇稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液，精密量取10

l注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取地西泮對(duì)照品約10mg，精密稱定，