第二章蛋白質(zhì)的化學(xué)第五節(jié)蛋白質(zhì)的分離純化和含量測(cè)定第四節(jié)蛋白質(zhì)的功能和分類第三節(jié)蛋白質(zhì)的理化性質(zhì)第二節(jié)蛋白質(zhì)的分子結(jié)構(gòu)第一節(jié)蛋白質(zhì)的化學(xué)組成本章內(nèi)

容

提

要第六節(jié)多肽和蛋白質(zhì)類藥物第二節(jié)蛋白質(zhì)的分子結(jié)構(gòu)一級(jí)結(jié)構(gòu)二級(jí)結(jié)構(gòu)三級(jí)結(jié)構(gòu)四級(jí)結(jié)構(gòu)一、蛋白質(zhì)的一級(jí)結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)分子中氨基酸之間是怎樣連接的呢？每種蛋白質(zhì)是否有確定的氨基酸排列順序？肽鍵………一個(gè)氨基酸分子的

-羧基與另一個(gè)氨基酸分子的

-氨基之間脫水縮合而形成的共價(jià)鍵。

（一）肽鍵和肽鍵平面肽鍵CNOHCNOH肽鍵平面（或肽單位）(組成肽鍵的四個(gè)主要原子）肽鍵中的C-N鍵具有部分雙鍵的性質(zhì)，不能自由旋轉(zhuǎn)組成肽鍵的4個(gè)原子（C、O、N、H）和與之相鄰的2個(gè)α-碳原子均位于同一個(gè)平面上，構(gòu)成肽鍵平面或肽單位

肽鍵平面2肽鍵平面1肽鍵平面（或肽單位）

氨基酸通過(guò)肽鍵相連形成的化合物。兩個(gè)氨基酸之間脫水縮合形成的肽叫做二肽，依此類推，三肽、四肽……一般10個(gè)以下氨基酸組成的肽，稱為寡肽；十個(gè)以上氨基酸組成的肽，稱為多肽。肽鏈分子中的氨基酸相互銜接，形成長(zhǎng)鏈，稱為多肽鏈。（二）肽和多肽鏈肽多肽鏈*肽鏈中的氨基酸分子因脫水縮合而殘缺，故稱為氨基酸殘基。OHSHOOONH2-CH-C-N-CH-C-N-CH-C-N-CH-COOHHCH3CH2HHHCH2主鏈側(cè)鏈氨基末端羧基末端

蛋白質(zhì)分子中氨基酸殘基的排列順序稱為蛋白質(zhì)的一級(jí)結(jié)構(gòu)。主要化學(xué)鍵：肽鍵此外還含有二硫鍵。（三）蛋白質(zhì)的一級(jí)結(jié)構(gòu)一級(jí)結(jié)構(gòu)1921年，加拿大醫(yī)生班廷（F.Banting）和貝斯特（C.Best）首先發(fā)現(xiàn)。1953年，英國(guó)化學(xué)家F.Sanger首次測(cè)定了牛胰島素的氨基酸序列，1958年獲得Nobel化學(xué)獎(jiǎng)。1965年9月17日，中國(guó)科學(xué)家率先合成了具有全部生物活性的結(jié)晶牛胰島素，開(kāi)創(chuàng)了人工合成蛋白質(zhì)的先河。胰島素牛胰島素一級(jí)結(jié)構(gòu)A鏈B鏈二、蛋白質(zhì)的空間結(jié)構(gòu)（一）蛋白質(zhì)的二級(jí)結(jié)構(gòu)（二）蛋白質(zhì)的三級(jí)結(jié)構(gòu)（三）蛋白質(zhì)的四級(jí)結(jié)構(gòu)指蛋白質(zhì)分子中多肽鏈主鏈的某一段（包含若干肽單位）沿一定的軸盤(pán)旋或折疊，并以氫鍵為主要的次級(jí)鍵而形成的有規(guī)則的構(gòu)象。二級(jí)結(jié)構(gòu)

蛋白質(zhì)二級(jí)結(jié)構(gòu)的主要形式

-螺旋

-折疊

-轉(zhuǎn)角（一）蛋白質(zhì)的二級(jí)結(jié)構(gòu)左手螺旋右手螺旋特征如下：（1）多個(gè)肽鍵平面通過(guò)α-碳原子旋轉(zhuǎn)，相互緊密盤(pán)曲成穩(wěn)固的右手螺旋。肽鍵平面與螺旋長(zhǎng)軸平行。1.

-螺旋

3.6殘基0.54nm（2）主鏈每隔3.6個(gè)氨基酸殘基螺旋上升一圈，螺距是0.54nm。1.

-螺旋

（3）氫鍵是α-螺旋穩(wěn)定的次級(jí)鍵。脯氨酸是亞氨基酸，形成肽鍵后N上無(wú)氫原子，不能形成氫鍵，故不能形成α-螺旋。（4）側(cè)鏈R位于螺旋的外側(cè)，其形狀、大小及電荷影響α-螺旋的形成。氫鍵1.

-螺旋

結(jié)構(gòu)特點(diǎn)如下：（1）肽鍵平面之間折疊成鋸齒狀。（2）兩條以上肽鏈（或同一條肽鏈的不同部分）平行排列，相鄰肽鏈之間的氫鍵是維持穩(wěn)定的主要次級(jí)鍵。（3）肽鏈平行的走向有順式和反式兩種。（4）側(cè)鏈R位于片層的上下。2.-折疊多肽鏈的主鏈經(jīng)過(guò)180°回折結(jié)構(gòu)稱為β-轉(zhuǎn)角。轉(zhuǎn)角處第1個(gè)氨基酸殘基羰基上的氧與第4個(gè)氨基酸殘基亞氨基上的氫形成的氫鍵。3.-轉(zhuǎn)角4.無(wú)規(guī)則卷曲蛋白質(zhì)多肽鏈中肽鍵平面不規(guī)則排列而形成的松散結(jié)構(gòu)稱為無(wú)規(guī)則卷曲。一條多肽鏈中所有原子或基團(tuán)在三維空間的整體排布，稱為蛋白質(zhì)的三級(jí)結(jié)構(gòu)。β-折疊無(wú)規(guī)則卷曲α-螺旋b-轉(zhuǎn)角三級(jí)結(jié)構(gòu)疏水鍵是維持三級(jí)結(jié)構(gòu)的主要作用力（二）蛋白質(zhì)的三級(jí)結(jié)構(gòu)具有兩條或兩條以上的具有獨(dú)立三級(jí)結(jié)構(gòu)的多肽鏈之間通過(guò)非共價(jià)鍵相連形成的更復(fù)雜的空間構(gòu)象，稱為蛋白質(zhì)的四級(jí)結(jié)構(gòu)。每一條具有完整三級(jí)結(jié)構(gòu)的多肽鏈稱為一個(gè)亞基。一般亞基單獨(dú)存在沒(méi)有活性，只有形成四級(jí)結(jié)構(gòu)才有生物學(xué)功能。亞基之間的穩(wěn)定力：主要是疏水鍵。四級(jí)結(jié)構(gòu)亞基（三）蛋白質(zhì)的四級(jí)結(jié)構(gòu)血紅蛋白的四級(jí)結(jié)構(gòu)β鏈α鏈血紅素蛋白質(zhì)一至四級(jí)結(jié)構(gòu)的關(guān)系一級(jí)結(jié)構(gòu)二級(jí)結(jié)構(gòu)三級(jí)結(jié)構(gòu)四級(jí)結(jié)構(gòu)三、蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與功能的關(guān)系（一）一級(jí)結(jié)構(gòu)與生物學(xué)功能的關(guān)系（二）空間結(jié)構(gòu)與功能的關(guān)系不同哺乳動(dòng)物的胰島素，一級(jí)結(jié)構(gòu)僅個(gè)別氨基酸的差異，然而都具有相似的調(diào)節(jié)血糖的生理功能來(lái)源氨基酸殘基序號(hào)A5A6A10A30人ThrSerIleThr牛AlaGlyValAla豬ThrSerIleAlaA表示A鏈，A5表示A鏈的第5位氨基酸

1.一級(jí)結(jié)構(gòu)關(guān)鍵部分相同，其生物學(xué)功能也相同（一）一級(jí)結(jié)構(gòu)與生物學(xué)功能的關(guān)系N-val·his·leu·thr·pro·glu·glu·····C(146)Hbβ肽鏈N-val·his·leu·thr·pro·val

·glu·····C(146)正常人血紅蛋白β亞基的第6位谷氨酸被纈氨酸替代，導(dǎo)致鐮狀紅細(xì)胞貧血。一級(jí)結(jié)構(gòu)中起關(guān)鍵作用的氨基酸殘基缺失或被替代，嚴(yán)重影響空間構(gòu)象乃至生物學(xué)功能，甚至產(chǎn)生“分子病”

2.一級(jí)結(jié)構(gòu)關(guān)鍵部分改變，其生物學(xué)功能也改變正常紅細(xì)胞與鐮狀紅細(xì)胞的比較正常人紅細(xì)胞

鐮刀狀紅細(xì)胞廣義上講，任何由遺傳引起的蛋白質(zhì)功能異常產(chǎn)生的疾病統(tǒng)稱“分子病”，但習(xí)慣上把酶蛋白分子催化功能異常引起的疾病歸屬于先天性代謝缺陷，而把其他蛋白質(zhì)異常和缺損導(dǎo)致的疾病稱為“分子病”。目前已知幾乎所有遺傳病都是分子病。這些缺損的蛋白質(zhì)可能僅一個(gè)氨基酸異常，如鐮狀紅細(xì)胞貧血，這是一種隱性遺傳性貧血癥，患者異常的血紅蛋白使紅細(xì)胞變得僵硬，在顯微鏡下看上去為鐮刀狀，不能通過(guò)毛細(xì)血管，加上血紅蛋白的凝膠化使血液粘滯度增大，堵塞微血管，引起局部供血和供氧不足，產(chǎn)生脾腫大、胸腹疼痛等臨床表現(xiàn)。鐮狀紅細(xì)胞比正常紅細(xì)胞更容易衰老死亡，從而導(dǎo)致貧血。本病無(wú)特殊治療，宜預(yù)防感染和防止缺氧。溶血發(fā)作時(shí)可予供氧、補(bǔ)液和輸血等支持療法。唯一能使患者痊愈的治療方法是干細(xì)胞移植。分子病和鐮狀紅細(xì)胞貧血癥

1.蛋白質(zhì)前體的活化胰島素原

胰島素（二）空間結(jié)構(gòu)與功能的關(guān)系凝血酶原凝血酶（凝血作用）凝血因子無(wú)活性有活性

酶原的激活瘋牛病是由朊病毒蛋白(prionprotein,PrP)構(gòu)象改變而引起的人和動(dòng)物神經(jīng)退行性病變。PrP有正常型（PrPc）和致病型（PrPsc）兩種構(gòu)象。PrPcα-螺旋PrPscβ-折疊正常瘋牛病

2.蛋白質(zhì)的變構(gòu)現(xiàn)象未知蛋白質(zhì)（致神經(jīng)退化和病變）蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)可分為一級(jí)結(jié)構(gòu)和空間結(jié)構(gòu)。蛋白質(zhì)的一級(jí)結(jié)構(gòu)是指多肽鏈中氨基酸的排列順序。蛋白質(zhì)的空間結(jié)構(gòu)包括二、三、四級(jí)結(jié)構(gòu)。蛋白質(zhì)的二級(jí)結(jié)構(gòu)主要包括α-螺旋、β-折疊、β-轉(zhuǎn)角和無(wú)規(guī)卷曲，以氫鍵維系其穩(wěn)定性；蛋白質(zhì)分子具有三級(jí)結(jié)構(gòu)才能發(fā)揮生物學(xué)活性，維系蛋白質(zhì)三級(jí)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的作用力主要依靠次級(jí)鍵；蛋白質(zhì)四級(jí)結(jié)構(gòu)中，每一條具有完整三級(jí)結(jié)構(gòu)的多肽鏈稱為亞基，亞基與亞基之間以次級(jí)鍵相連。本節(jié)重點(diǎn)內(nèi)容回顧：蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)1.蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)可分為

結(jié)構(gòu)和

結(jié)構(gòu)。2.蛋白質(zhì)的一級(jí)結(jié)構(gòu)是指

的排列順序。3.蛋白質(zhì)的空間結(jié)構(gòu)包括

、

、

級(jí)結(jié)構(gòu)。4.蛋白質(zhì)的二級(jí)結(jié)構(gòu)主要包括

、

、

和

，以

維系其穩(wěn)定性；5.蛋白質(zhì)分子具有

級(jí)結(jié)構(gòu)才能發(fā)揮生物學(xué)活性，維系蛋白質(zhì)三級(jí)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的作用力主要依靠次級(jí)鍵；6.蛋白質(zhì)四級(jí)結(jié)構(gòu)中，每一條具有完整三級(jí)結(jié)構(gòu)的多肽鏈稱為

，亞基與亞基之間以次級(jí)鍵相連。本節(jié)重點(diǎn)內(nèi)容回顧：蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)本節(jié)重點(diǎn)內(nèi)容回顧：蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)1.蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)可分為一級(jí)結(jié)構(gòu)和空間結(jié)構(gòu)。2.蛋白質(zhì)的一級(jí)結(jié)構(gòu)是指多肽鏈