抗寄生蟲病藥物藥物化學(xué)第十一章知識(shí)目標(biāo)：了解抗絲蟲病、抗血吸蟲病藥的類型和常用藥物理解驅(qū)腸蟲藥、抗瘧藥的類型及常用藥物理解抗瘧藥青蒿素的構(gòu)效關(guān)系掌握驅(qū)腸蟲藥、抗瘧藥、抗滴蟲病藥典型藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)及作用特點(diǎn)能力目標(biāo)：

能寫出驅(qū)腸蟲藥鹽酸左旋咪唑、阿苯達(dá)唑的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和抗瘧藥青蒿素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，能認(rèn)識(shí)青蒿素、磷酸氯喹、乙胺嘧啶、甲硝唑的結(jié)構(gòu)式能應(yīng)用驅(qū)腸蟲藥、抗瘧藥典型藥物的理化性質(zhì)解決該類藥物的鑒別、貯存保管及臨床應(yīng)用問題抗

寄

生

蟲

病

藥

物驅(qū)

腸

蟲

藥抗血吸蟲和血絲蟲病藥抗瘧藥結(jié)構(gòu)類型咪

唑

類

的

典

型

藥

物抗

血

吸

蟲

病

藥抗

血

絲

蟲

病

藥抗滴蟲病藥及抗阿米巴原蟲藥其他類型類型典型藥物典型藥物同步測(cè)試本章結(jié)構(gòu)圖簡(jiǎn)介抗寄生蟲病藥物（antiparasitics）是指可殺滅、驅(qū)除或預(yù)防寄生在人體或其他牲畜體內(nèi)的寄生蟲的藥物。由于對(duì)寄生蟲病的防治工作十分重視，自20世紀(jì)80年代以來，我國(guó)寄生蟲病發(fā)病率已經(jīng)明顯下降，抗寄生蟲藥物市場(chǎng)份額也愈來愈小。只要診斷明確，絕大多數(shù)寄生蟲病患者均可治愈，抗寄生蟲病藥物在防治寄生蟲病的綜合措施中起必不可少的作用。抗寄生蟲病藥物按寄生蟲病的主要種類可分為：驅(qū)腸蟲藥抗血吸蟲和血絲蟲藥抗瘧藥抗滴蟲病藥其他抗寄生蟲病藥相關(guān)鏈接常見的寄生蟲病有蠕蟲?。ㄈ玢^蟲病、蛔蟲病和絲蟲病等）、吸蟲?。ㄈ缪x病、肝吸蟲病等）、原蟲?。ㄈ绡懠病⒚装筒?、滴蟲病等）等，上述疾病多由腸蟲、絲蟲、血吸蟲、瘧原蟲、阿米巴原蟲及滴蟲等引起。腸蟲主要有蛔蟲、鉤蟲、蟯蟲、絳蟲等；絲蟲有多種，在我國(guó)主要是馬來絲蟲及班氏絲蟲；血吸蟲主要包括埃及血吸蟲、日本血吸蟲及曼氏血吸蟲；能夠寄生于人體并引起瘧疾的瘧原蟲有四種，分別為惡性瘧原蟲、間日瘧原蟲、三日瘧原蟲和卵形瘧原蟲，在我國(guó)臨床常見的為間日瘧原蟲和惡性瘧原蟲引起的瘧疾；阿米巴是一種單細(xì)胞原蟲；滴蟲一般指陰道毛滴蟲。常見的寄生蟲病及相應(yīng)的寄生蟲第一節(jié)

驅(qū)腸蟲藥

結(jié)構(gòu)類型

驅(qū)腸蟲藥按化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為：哌嗪類咪唑類嘧啶類三萜類酚類目前臨床使用的驅(qū)腸蟲藥物大多數(shù)都是咪唑類

藥物。咪唑類的典型藥物

本類藥物主要包括左旋咪唑及其衍生的含有咪唑環(huán)的藥物。相關(guān)鏈接

左旋咪唑是四咪唑的左旋體，保留其結(jié)構(gòu)中的咪唑環(huán)，將氫化噻唑環(huán)打開，得到了阿苯噠唑（Albendazole）、甲苯噠唑（Mebendazole）、氟苯噠唑（Flubendazole）、奧苯噠唑（Oxibendazole）等廣譜驅(qū)腸蟲藥。咪唑類驅(qū)腸蟲藥的結(jié)構(gòu)改造與常用藥物相關(guān)鏈接

其中阿苯噠唑具有廣譜、高效、低毒等優(yōu)點(diǎn)，為該類藥物中驅(qū)蟲譜廣、殺蟲作用最強(qiáng)的一種，奧苯噠唑?yàn)閺V譜驅(qū)腸蟲藥，主要適用于鉤蟲、蛔蟲及鞭蟲，作用機(jī)制與阿苯噠唑相同。甲苯噠唑常以與鹽酸左旋咪唑制成的復(fù)方制劑應(yīng)用于臨床，二者配伍，驅(qū)蟲效力增強(qiáng)，且減少兩者的不良反應(yīng)，使排蟲集中和時(shí)間提前，確保驅(qū)蟲效果。特別是人類比翼線蟲病是一種罕見的人體寄生蟲病，自1913年發(fā)現(xiàn)至今，全球病例近100多例。但給予甲苯達(dá)唑治療后，感染癥狀完全消失。咪唑類驅(qū)腸蟲藥的結(jié)構(gòu)改造與常用藥物鹽酸左旋咪唑LevamisoleHydrochloride性狀：本品為白色或微黃白色針狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無臭，味苦。在水中極易溶解，易溶于乙醇，微溶于氯仿。鑒別：本品水溶液與氫氧化鈉溶液共沸，放冷，滴加亞硝基鐵氰化鈉試液，顯紅色，放置后顏色逐漸變淺。本品因分子結(jié)構(gòu)中具含氮雜環(huán)，可與碘試液、碘化汞鉀和苦味酸試液作用分別產(chǎn)生紅棕色、淡黃色和黃色沉淀。作用：本品為廣譜驅(qū)腸蟲藥，對(duì)蛔蟲、鉤蟲、蟯蟲都有效，也能抗絲蟲，尤其對(duì)蛔蟲的效果最佳，比哌嗪的抗蛔蟲作用強(qiáng)而快。本品能夠抑制蛔蟲肌肉中琥珀酸脫氫酶的活性，但對(duì)哺乳動(dòng)物的琥珀酸脫氫酶無影響，故對(duì)宿主的毒性很小。本品呈左旋光性，活性為消旋體的1-2倍。此外，本品又是一種非特異性免疫調(diào)節(jié)劑，有免疫增強(qiáng)功能，增強(qiáng)機(jī)體抗感染能力，并可用于癌癥的輔助治療。鹽酸左旋咪唑阿苯噠唑Albendazole鑒別：本品為苯并咪唑類化合物，在稀硫酸中，滴加碘化鉍鉀試液產(chǎn)生紅棕色沉淀。藥用品的商品名為腸蟲清。

作用：本品口服后胃腸道吸收較差，但在體內(nèi)迅速代謝為亞砜和砜類化合物，仍有驅(qū)蟲活性。本品為廣譜、高效驅(qū)蟲藥，對(duì)蛔蟲、蟯蟲、鉤蟲、鞭蟲有作用，對(duì)成蟲和蟲卵均有抑制活性，也可用于家畜驅(qū)蟲如治療囊蟲和包蟲病。但實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)治療劑量有致畸作用和胚胎毒性，故2歲以下幼兒及孕婦禁用。阿苯噠唑其他類型驅(qū)腸蟲藥嘧啶類的驅(qū)腸蟲藥有噻嘧啶（Pyrantel）和奧克太爾（酚嘧啶，Oxantel）等，二者均以雙羥萘酸鹽供藥用。三萜類驅(qū)蟲藥主要為楝科植物苦楝樹或川楝樹的根皮和樹皮中的有效成分川楝素（Toosendanin），為含呋喃環(huán)的三萜化合物，主要用于治療蛔蟲病。酚類藥物如鶴草酚（Agrimophol）及氯硝柳胺（Niclosamide）等。前者可用于驅(qū)絳蟲、蛔蟲等。氯硝柳胺又名滅絳靈，主要用于驅(qū)牛絳蟲和豬絳蟲等，也可用作殺螺劑。此外中藥檳榔、南瓜子、仙鶴草等均有驅(qū)絳蟲作用，特別是南瓜子無毒性，可作為首選驅(qū)絳蟲藥。第二節(jié)

抗血吸蟲和血絲蟲病藥

抗血吸蟲病藥

抗血吸蟲病藥和抗肺吸蟲病藥、抗華支睪吸蟲

病藥共同是抗吸蟲病藥，其中血吸蟲病在全世

界流行最廣。在我國(guó)及亞洲流行的是日本血吸蟲病。血吸蟲病治療藥可分為銻劑和非銻劑兩類。

銻劑主要有酒石酸銻鉀，其毒性較大且必須靜脈注射，停藥后復(fù)發(fā)率高，現(xiàn)已少用。葡萄糖酸銻鈉、沒食子酸銻鈉和二巰基丁二酸銻鈉等是我國(guó)相繼合成的新銻劑，主要是肌肉注射。

非銻劑早期藥物主要有硫恩酮、羥恩酮（海恩酮）等，我國(guó)于1962年設(shè)計(jì)并合成了高效殺菌劑5-硝基呋喃類的衍生物-呋喃丙胺（F30066，F(xiàn)urapromide）。對(duì)血吸蟲的幼蟲和成蟲均有殺滅作用，且對(duì)急性血吸蟲病或慢性血吸蟲病重復(fù)感染而有急性癥狀者，有明顯的退熱作用。還有吡喹酮（Praziquantel）原為抗絳蟲藥，后來發(fā)現(xiàn)為廣譜抗吸蟲藥。呋喃丙胺吡喹酮寄生于人體的絲蟲有多種，在我國(guó)主要是馬來絲蟲及班氏絲蟲?？寡z蟲病藥物早期以砷劑為主，但由于毒性大、療效差，現(xiàn)已不用。1947年發(fā)現(xiàn)的乙胺嗪（Diethylcarbamazine），雖然療效較差，副作用較大，但至今仍為治療血絲蟲病的首選藥物。我國(guó)通過化學(xué)合成的抗絲蟲新藥呋喃嘧酮（Furapyrimidone）作用優(yōu)于乙胺嗪，機(jī)制與其相同。伊維菌素為一種廣譜抗生素，是防治盤尾絲蟲病(我國(guó)目前無此病)的首選藥?？寡z蟲病藥枸櫞酸乙胺嗪呋喃嘧酮第三節(jié)

抗瘧藥

簡(jiǎn)介

抗瘧藥是指能預(yù)防、治療或控制瘧疾傳播的藥物。瘧疾是由受瘧原蟲感染的雌性蚊子傳染給人類的一種傳染性疾病。在我國(guó)臨床常見的為間日瘧原蟲和惡性瘧原蟲引起的瘧疾。類型抗瘧藥的早期開發(fā)是從天然產(chǎn)物中得到活性成分，可直接成為藥物，或經(jīng)過結(jié)構(gòu)改造發(fā)展成活性藥物，現(xiàn)亦采用全合成方法制備，因此抗瘧藥按來源可分為天然藥物、半合成藥物和合成藥物三類。天然藥物主要有第一個(gè)抗瘧藥-奎寧（Quinine）、青蒿素半合成藥物主要是青蒿素衍生物如雙氫青蒿素（科泰新）、蒿甲醚（Artemether）、β-青蒿酸鈉和青蒿琥酯等合成藥物主要包括奎寧的結(jié)構(gòu)改造產(chǎn)物如氯喹、伯氨喹等目前國(guó)內(nèi)外正在進(jìn)行尋找更穩(wěn)定的青蒿素類衍生物及人工合成三噁烷類和四噁烷類藥物的探索性工作，進(jìn)展也十分喜人。人工合成的四噁烷類體外抗瘧作用較青蒿素高出數(shù)千倍，且容易制備，很有發(fā)展前景。典型藥物

磷酸氯喹ChloroquininePhosphate性狀：本品結(jié)構(gòu)中含有手性碳原子，藥用品為消旋體。遇日光漸變色，應(yīng)避光貯存。鑒別：本品分子結(jié)構(gòu)中含有堿性的叔氮原子，水溶液與苦味酸試液作用，可生成黃色沉淀。作用：本品作為抗瘧藥，主要作用于紅細(xì)胞內(nèi)期裂殖體，有效地控制瘧疾癥狀的發(fā)作，其特點(diǎn)是作用快、效力強(qiáng)、作用持久。青蒿素

Artemisinin

本品是我國(guó)首次從菊科植物黃花蒿（Aremisia

annuaLinn）提取、分離得到的一種高效、低毒的抗瘧藥。性狀：本品為白色或無色針狀結(jié)晶，味苦。幾乎不溶于水，但可溶于乙醇、甲醇和乙醚，易溶于氯仿、丙酮和乙酸乙酯。分子中含有七個(gè)手性碳原子。穩(wěn)定性：本品遇強(qiáng)堿如碳酸鈉，或強(qiáng)酸如硫酸等均可將過氧鍵破壞。鑒別：本品具有倍半萜內(nèi)酯的結(jié)構(gòu)，加氫氧化鈉水溶液加熱后發(fā)生水解，遇鹽酸羥胺試液及三氯化、鐵試液可生成深紫紅色的異羥肟酸鐵。本品結(jié)構(gòu)中含有過氧鍵，遇碘化鉀試液可氧化析出碘，再加淀粉指示劑即顯紫色。作用：本品為一高效、速效抗瘧藥，能有效控制惡性瘧及間日瘧的臨床癥狀，特別是對(duì)耐氯喹的惡性瘧原蟲感染有顯著療效。由于脂溶性較大，易于通過血腦屏障，對(duì)腦瘧也有效；但體內(nèi)代謝和排泄的速度都很快，有效血藥濃度維持時(shí)間短，不利于徹底殺滅瘧原蟲，復(fù)發(fā)率較高。青蒿素

拓展提高

青蒿素的構(gòu)效關(guān)系研究表明：結(jié)構(gòu)中內(nèi)過氧化物對(duì)活性存在是必需的，如雙氧橋被還原為單氧成為脫氧青蒿素，會(huì)完全失去抗瘧活性。只有內(nèi)過氧鍵還不能產(chǎn)生足夠的抗瘧活性，本品的抗瘧活性更應(yīng)歸于內(nèi)過氧化物-縮酮-乙縮醛-內(nèi)酯的結(jié)構(gòu)。經(jīng)進(jìn)一步的研究認(rèn)為疏水基團(tuán)的存在和過氧鍵的位置對(duì)其活性也至關(guān)重要。如在其分子中引入親水性基團(tuán)或使其極性增大，則導(dǎo)致抗瘧活性減少。為保持和增加抗瘧活性，其親脂性是非常重要的。青蒿素的構(gòu)效關(guān)系相關(guān)鏈接

蒿甲醚為青蒿素的羰基還原衍生物雙氫青蒿素的醚化產(chǎn)物，對(duì)瘧原蟲紅內(nèi)期裂殖體有殺滅作用。殺滅瘧原蟲和控制瘧疾癥狀迅速，對(duì)氯喹耐藥的惡性瘧有較強(qiáng)的活性，也可作為對(duì)多種藥物存在耐藥性的惡性瘧疾患者新的治療藥物，且抗瘧作用較青蒿素強(qiáng)10～20倍。在體內(nèi)的主要代謝為脫甲醚基生成雙氫青蒿素。青蒿素的衍生物-蒿甲醚乙胺嘧啶

Pyrimethamine鑒別：本品溶于稀硫酸后，滴加碘化汞鉀試液即生成乳白色沉淀。作用：本品為抗瘧藥，通過抑制瘧原蟲的葉酸代謝而發(fā)揮抗瘧活性。臨床上主要用作病因預(yù)防藥，作用較持久。另本品還可用于抗弓形蟲，一般需要與磺胺嘧啶合用治療弓形蟲病。性狀：本品幾乎不溶于水，乙醇、氯仿和乙醚微溶。有弱堿性，可溶于強(qiáng)酸。第四節(jié)

抗滴蟲病藥

及抗阿米巴原蟲藥

典型藥物

滴蟲病常用的治療藥物有甲硝唑、替硝唑（Tinidazole）、哌硝噻唑（Piperanitrozole）及硝氯丙唑等，而且上述藥物均有抗阿米巴原蟲作用。甲硝唑替硝唑哌硝噻唑甲硝唑Metronidazole性狀：本品微溶于水，略溶于乙醇。又名滅滴靈鑒別：本品含咪唑環(huán)，具弱堿性，加強(qiáng)酸溶解后，與苦味酸試液反應(yīng)生成黃色沉淀。本品分子中的硝基，在鋅粉和鹽酸作用下，可還原生成氨基，繼而與亞硝酸鈉、鹽酸和堿性β-萘酚可發(fā)生重氮化-偶合反應(yīng)。本品加氫氧化鈉試液，溫?zé)岷笕芤猴@紫紅色，滴加稀鹽酸成酸性后變?yōu)辄S色，再滴加過量的氫氧化鈉試液則變成橙紅色，此為芳香性硝基化合物的一般反應(yīng)。作用：本品為治療陰道滴蟲病的特效藥，