-受體阻滯劑在心血管病的應(yīng)用

廣東省心血管病研究所

-受體阻滯劑的發(fā)現(xiàn)和臨床應(yīng)用，是20世紀(jì)藥理學(xué)和藥物治療學(xué)上重大進(jìn)展的里程碑之一-受體阻滯劑有減慢心率和降低心肌耗氧量的作用◆早期用于治療心絞痛、心肌堵塞、高血壓、心律失常；◆還用于治療偏頭痛、青光眼等；◆近20年來，隨著循證醫(yī)學(xué)的廣泛開展，在實(shí)踐中還發(fā)現(xiàn)-受體阻滯劑對慢性充血性心力衰竭在心功能和臨床病癥的改善方面有著確切的療效，并能明顯降低發(fā)病率和死亡率。

由此，沖破了過去治療充血性心力衰竭的模式，由“改善血流動(dòng)力學(xué)〞轉(zhuǎn)向“神經(jīng)體液綜合調(diào)控〞，使該類藥在心衰的治療方面由禁忌癥變?yōu)檫m應(yīng)癥的觀念更新，是20世紀(jì)末期及本世紀(jì)初期心血管治療史上重要的進(jìn)展之一

近年來，又有許多新型的

-受體阻滯劑相繼問世：

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在一些新的藥物中，除了對-受體有阻斷外，還兼有α1

受體阻斷作用，使一種藥既能減慢心率、減少心肌耗氧外，還能擴(kuò)張外周血管，以利心衰改善；

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此外，在β受體阻斷方面有超強(qiáng)選擇性阻斷β1受體及長效制劑的劑型，使臨床醫(yī)師在應(yīng)用β受體阻滯劑時(shí)有了充分的選擇余地◆人體心臟、腎臟近腎小球的細(xì)胞和腦都有β1和β2受體，但以β1受體占優(yōu)勢；肺、胰臟及橫紋肌的血管那么以β2受體占優(yōu)勢。如人的心室β1受體的分布占80%，心房占74%，僅有少量的β2受體；但肺組織中β1：β2受體為30：70。

◆β受體組滯劑在心血管病領(lǐng)域的臨床應(yīng)用隨著時(shí)間的推移，還在不斷的進(jìn)展，有些領(lǐng)域內(nèi)隨著循證醫(yī)學(xué)的深入開展，在爭論中得到進(jìn)一步的更新和開展。一、β受體阻滯劑在高血壓方面的應(yīng)用β受體阻滯劑在降壓方面的地位非常穩(wěn)固，是繼利尿劑后的一種傳統(tǒng)的降壓藥，已被幾十年來的臨床實(shí)踐證實(shí)，在?中國高血壓防治指南?〔2004年修訂版〕中列為一線藥物之一；非選擇性β受體阻滯劑和選擇性β1受體阻滯劑均可降壓，而β2受體阻滯劑根本無降壓作用，說明阻斷β1受體與降壓藥密切相關(guān)；β受體阻滯劑的降壓機(jī)制可能是多方面的，不是單一的降壓機(jī)制：①阻斷心臟β受體減少心排出量；②阻斷中樞β受體，減少交感神經(jīng)纖維的神經(jīng)傳導(dǎo)；③阻斷突觸前膜的β2受體，減少NE的釋放；④阻斷腎小球旁細(xì)胞β受體，減少腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)對血壓的影響，抑制腎素的釋放；⑤增加心鈉素和前列環(huán)素的舒張血管作用；⑥壓力感受體的再建等；◆親水性的β受體阻滯劑〔如阿替洛爾〕降壓效果較強(qiáng)，由于不易通過血腦屏障，所以腦組織含量較少，故發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反響較低，尤其是老年人較適用；

◆如需發(fā)揮β受體的中樞作用，那么應(yīng)選用親脂性β受體阻滯劑★應(yīng)用β受體阻滯劑應(yīng)從小劑量開始，治療藥物劑量及藥物次數(shù)應(yīng)個(gè)體化，注意不要突然停藥，以免血壓反跳；★非選擇性β受體阻滯劑減慢心率的效果比選擇性β1受體阻滯劑更明顯，而選擇性β1受體阻滯劑對脂代謝的影響較非選擇性β阻滯劑小，即β1選擇性越高，對脂代謝影響越小；★在控制運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下血壓方面，β受體阻滯劑優(yōu)于其他類降壓藥；

總之，β受體阻滯劑治療高血壓有很強(qiáng)的適應(yīng)證，這類藥物相對副作用少、平安、價(jià)廉有效，可作為單一用藥或與其他類型降壓藥聯(lián)合應(yīng)用。尤其在高血壓合并動(dòng)脈夾層血腫，β受體阻滯劑可減輕夾層撕裂，與硝普鈉合用是理想的選擇。用于降壓的常用β受體阻滯劑：阿替洛爾〔選擇性β1阻斷，親水性〕倍他樂克〔選擇性β1阻斷，親脂性〕康可〔強(qiáng)選擇性β1阻斷、長效藥，親脂性〕卡維地洛〔阻斷β1和α1，長效藥〕二、β受體阻滯劑在冠心病方面的應(yīng)用1.抗心絞痛的應(yīng)用

但近有報(bào)道，在典型的心絞痛病人用β受體阻滯劑治療過程中，冠脈造影發(fā)現(xiàn)：不管正?；颡M窄的冠狀動(dòng)脈無明顯收縮，反而能起到防止因運(yùn)動(dòng)促使狹窄冠脈收縮的效果

β受體阻滯劑能通過改善缺血區(qū)供血，加強(qiáng)其抗心肌缺血的作用。因β受體阻滯劑能減少心肌耗氧，使非缺血區(qū)血管收縮，而缺血區(qū)的冠脈處于代償舒張，致使缺血區(qū)血流注入增加，改善心肌缺血?！籀率荏w阻滯劑使心肌收縮力減弱，心臟容積擴(kuò)大，室壁張力增加及冠脈α受體興奮性增加是耗氧量增加的不利因素，為抵消這一不良作用，β受體阻滯劑常與硝酸酯類合用，互相抵消不利作用，增強(qiáng)有利于抗心肌缺血的作用；◆另外硝酸酯類作用間歇期的“反跳性〞缺血，也可有β受體阻滯劑阻斷，因此兩藥聯(lián)用抗心絞痛起協(xié)同作用?！襞R床上β受體阻滯劑防治穩(wěn)定型與非穩(wěn)定型心絞痛都有效，特別有利于因體力或精神應(yīng)激引起的心絞痛發(fā)作，能改善生活質(zhì)量與工作能力，對反復(fù)發(fā)作的心肌缺血可防止發(fā)生心肌堵塞；

◆對變異型心絞痛不宜單獨(dú)應(yīng)用β受體阻滯劑；對有心動(dòng)過緩或傳導(dǎo)障礙者忌用；久用后突然停藥會產(chǎn)生“反跳〞加重心肌缺血。2.β受體阻滯劑在急性心肌堵塞的應(yīng)用◆β受體阻滯劑更是急性心肌堵塞后長期治療的有效藥物。

◆長期口服治療，由于減慢心率、降低心肌收縮力和血壓以減少耗氧，到達(dá)“節(jié)能〞作用，且有抗心律失常等作用，因此起到延長壽命、減少死亡率的作用。

急性心肌堵塞早期，尤其是危重的病人，使用β受體阻滯劑的爭論很大。

2005年美國ACC科學(xué)年會上，中國CCS2在大會上發(fā)表了這方面的資料，認(rèn)為美多心安15mg靜注和200mg/天口服序貫療法不宜在AMI中國人群中推廣。

中國CCS2試驗(yàn)明確證實(shí)：早期靜注β受體阻滯劑然后口服的療法并不平安，尤其是病癥開始后12小時(shí)內(nèi)病情并不穩(wěn)定。迅速強(qiáng)效的β受體阻滯劑增加了心源性休克的危險(xiǎn)，抵消了其減少再梗及室顫等心律失常的益處。β受體阻滯劑的負(fù)性肌力作用可能將一局部心衰推到休克的深淵。建議應(yīng)該等待病人病情穩(wěn)定后逐漸開始口服β受體阻滯劑，而不采用大劑量靜脈注射。三、β受體阻滯劑在抗心律失常方面的作用β受體阻滯劑是預(yù)防和治療快速型心律失常普遍使用的藥物，對室上性及室性快速性心律失常均有效，尤其在交感神經(jīng)張力增強(qiáng)及心肌缺血的情況下或其他抗心律失常藥物聯(lián)合應(yīng)用，其效果更明顯。其他方面的應(yīng)用

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長QT間期綜合征：此病有發(fā)生扭轉(zhuǎn)型室速或室顫猝死的高度危險(xiǎn)，常常表現(xiàn)為交感神經(jīng)異常激活，因此用β受體阻滯劑是最有效的藥物，能縮短Q-T、減少暈厥預(yù)防猝死；

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二尖瓣脫垂綜合征：此病常有室早等室性心律失常，其原因多與自主神經(jīng)功能障礙有關(guān)，多呈交感神經(jīng)張力增強(qiáng)表現(xiàn)，因此β受體阻滯劑有很好的療效，可為首選。β受體阻滯劑抗心律失常中本卷須知①β受體阻滯劑具有負(fù)性變應(yīng)力作用，因此在心力衰竭中抗心律失常要從小劑量開始，依據(jù)病人反響而逐漸緩慢增加劑量并到達(dá)靶劑量；②對有阻塞性肺病或支氣管哮喘病人，應(yīng)選用高選擇性β受體阻滯劑，并注意防止誘發(fā)支氣管痙攣；③對病態(tài)竇房結(jié)綜合征、房室傳導(dǎo)阻滯〔尤其高度房室傳導(dǎo)阻滯〕不宜應(yīng)用；④臨床應(yīng)選用脂溶性β受體阻滯劑如普奈洛爾、美多心安、卡維地洛及比索洛爾〔具有水溶性和脂溶性各50%〕，因?yàn)樗鼈儾粌H有良好的外周β受體阻斷作用，而且能較迅速地通過血腦屏障、到達(dá)中樞系統(tǒng)β受體阻斷效應(yīng)，以發(fā)揮更好的抗心律失常作用。四、β受體阻滯劑在心力衰竭方面的作用

◆以往在充血性心力衰竭使用β受體阻滯劑是禁忌癥。

◆自從1975年報(bào)道β受體阻滯劑治療擴(kuò)張型心肌病心衰取得良好效果以來，關(guān)于β受體阻滯劑治療心衰的研究越來越多，取得了令人矚目的良好效果。1.β受體阻滯劑治療心力衰竭的機(jī)理β受體阻滯劑治療心力衰竭，主要通過以下機(jī)制改善患者的心功能：④防止由于交感神經(jīng)過度激活引起室性心律失常；⑤阻斷由β受體和/或α1受體介導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡；⑥解除β受體的可逆性下調(diào)，使移位的β受體回復(fù)原位，密度上調(diào)，恢復(fù)β受體的功能；⑦減少內(nèi)皮素生成，保護(hù)心肌細(xì)胞，防止心衰惡化2.β受體阻滯劑治療心衰的臨床應(yīng)用

◆第一代β受體阻滯劑以普萘洛爾為代表，為非選擇性β受體阻滯劑，主要用于抗缺血和抗心律失常治療，用于心衰時(shí)，因其耐受性差，使臨床應(yīng)用受限

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第二代β受體阻滯劑以美多心安為代表，選擇性阻斷β1受體，拮抗其正性肌力和頻率作用，對β2受體影響甚少，故副作用相對少，用于心衰效果明顯優(yōu)于第一代藥物。因其負(fù)性肌力作用仍突出，故應(yīng)用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎

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第三代β受體阻滯劑以卡維地洛為代表，更適用于心衰的治療。它選擇性阻斷β1受體，同時(shí)阻斷α1受體，使周圍血管阻力下降，對心力衰竭有明顯的治療作用。

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臨床大量統(tǒng)計(jì)證明，應(yīng)用第二代、第三代β受體阻滯劑能顯著降低心力衰竭的病死率。臨床應(yīng)用β受體阻滯劑應(yīng)遵循以下原那么①心衰時(shí)在應(yīng)用強(qiáng)心劑、利尿劑、血管擴(kuò)張劑〔ACEI等〕常規(guī)治療心衰措施根底上加用β受體阻滯劑②應(yīng)從小劑量開始，視患者反響情況緩慢加量；③療效取得是一個(gè)緩慢的的過程，至少在三個(gè)月以上。這也可能與β受體密度上調(diào)，功能恢復(fù)是一個(gè)長期、緩性的調(diào)控過程有關(guān)；④嚴(yán)密觀察病情變化，定期檢查血壓、心電圖、血脂、血糖，酌情調(diào)整用藥劑量。假設(shè)心率不低于50次/分，無明顯的房室傳導(dǎo)阻滯、收縮壓在100mmHg以上，無明顯高血脂、低血糖，即可長期堅(jiān)持應(yīng)用；⑤在開始或維持治療階段，出現(xiàn)心衰加重時(shí)，應(yīng)加強(qiáng)其他治療措施而盡量保持β受體阻滯劑治療連續(xù)性，或減