醫(yī)學(xué)生文獻(xiàn)學(xué)習(xí)治療心力衰竭的藥物Pharmacology——Drugsforthetreatmentofheartfailure目錄1心力衰竭的病理生理學(xué)及治療心力衰竭藥物的分類2腎素?-血管緊張素?-醛固酮系統(tǒng)抑制藥3利尿藥4β腎上腺素受體阻斷藥目錄5正性肌力藥物6擴(kuò)血管藥7鈣增敏藥及鈣通道阻滯藥8其他治療心力衰竭的藥物01第六節(jié)

擴(kuò)血管藥概述擴(kuò)血管藥因迅速降低心臟的前、后負(fù)荷，可改善急性心力衰竭癥狀，一些長期的臨床觀察資料提示肼屈嗪、硝酸異山梨酯還可減輕心肌的病理重構(gòu)。血管藥治療心功能不全的機(jī)制為：擴(kuò)張靜脈，使靜脈回心血量減少，降低心臟的前負(fù)荷，進(jìn)而降低肺動脈楔壓、左心室舒張末壓（LVEDP）等，緩解肺部淤血癥狀；擴(kuò)張小動脈，降低外周阻力，降低心臟的后負(fù)荷，增加心輸出量，增加動脈供血，緩解組織缺血癥狀，并可彌補(bǔ)或抵消因小動脈擴(kuò)張而可能發(fā)生的血壓下降和冠狀動脈供血不足等不利影響硝酸酯類硝酸甘油（nitroglycerin）和硝酸異山梨酯（isosorbidedinitrate）的主要作用是擴(kuò)張靜脈，使靜脈容量增加、右心房壓力降低，減輕肺淤血及呼吸困難，另外還能選擇性地舒張心外膜的冠狀血管，在缺血性心肌病時增加冠脈血流而提高其心室的收縮和舒張功能，解除心力衰竭癥狀，提高患者的運(yùn)動耐力肼屈嗪能擴(kuò)張小動脈，降低心臟后負(fù)荷，增加心輸出量，也較明顯地增加腎血流量。因能反射性激活交感神經(jīng)及RAAS，故長期單獨(dú)應(yīng)用時療效難以持續(xù)。主要用于腎功能不全或?qū)CE抑制藥不能耐受的CHF者。硝普鈉硝普鈉（sodiumnitroprusside）能擴(kuò)張小靜脈和小動脈，降低心臟前、后負(fù)荷。口服無效，靜脈滴注后2～5分鐘見效，故可快速控制危急的CHF。適用于需迅速降低血壓和肺動脈楔壓的急性肺水腫、高血壓危象等危重病例哌唑嗪哌唑嗪（prazosin）是選擇性的α1受體阻斷藥能擴(kuò)張動、靜脈，降低心臟前、后負(fù)荷，增加心輸出量奈西立肽奈西立肽（nesiritide）是用基因重組技術(shù)制得的內(nèi)源性腦利尿鈉肽（BNP）的人工合成品。該制劑除有利尿作用外，還能與血管平滑肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的鳥苷酸環(huán)化酶受體結(jié)合，增加細(xì)胞內(nèi)cGMP含量，進(jìn)而使細(xì)胞內(nèi)鈣減少，血管平滑肌松弛，降低動、靜脈張力，抑制去甲腎上腺素釋放，抑制腎素釋放，拮抗醛固酮等。因其半衰期只有18分鐘，臨床上先靜脈注射，再靜脈滴注維持療效1波生坦波生坦（bosentan）是競爭性的內(nèi)皮素受體阻斷藥，口服有效，臨床現(xiàn)用于肺動脈高壓的治療。波生坦對動物心力衰竭模型有改善作用，對臨床病例的研究尚未得出最后結(jié)論01第七節(jié)

鈣增敏藥及鈣通道阻滯藥一、鈣增敏藥鈣增敏藥（calciumsensitizers）是近年來研究發(fā)現(xiàn)的新一代用于CHF的藥物，作用于收縮蛋白，增加肌鈣蛋白C（troponinC，TnC）對Ca2+

的親和力，在不增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+

濃度的條件下，增強(qiáng)心肌收縮力?？杀苊饧?xì)胞內(nèi)Ca2+濃度過高所引起的損傷、壞死不良后果，也可節(jié)約部分供Ca2+

轉(zhuǎn)運(yùn)所消耗的能量，是開發(fā)正性肌力藥物的新方向。大多數(shù)鈣增敏藥還兼具對PDE-Ⅲ的抑制作用，可部分抵消鈣增敏藥的副作用一、鈣增敏藥（一）作用機(jī)制1.可通過多種機(jī)制調(diào)節(jié)肌絲對Ca2+的反應(yīng)。①作用于TnC水平，增加Ca2+與TnC的結(jié)合，以增加肌絲對Ca2+

的反應(yīng)，如匹莫苯對肌絲的Ca2+

敏感性具有立體選擇性的作用。②改變鈣結(jié)合信息傳遞的機(jī)制，如左西孟旦（levosimendan）的作用在于?？吭赥nC的氨基末端接近調(diào)節(jié)鈣結(jié)合的區(qū)域，該區(qū)域是TnC與肌鈣蛋白I（troponinI，TnI）以鈣依賴方式起反應(yīng)的區(qū)域。左西孟旦占領(lǐng)該區(qū)域與鈣結(jié)合的構(gòu)型穩(wěn)定相關(guān)，此位點(diǎn)的穩(wěn)定性被認(rèn)為能增加細(xì)肌絲激活的水平。③作用于肌動蛋白?-肌球蛋白之間，如噻唑嗪酮（thiadizinone）直接促進(jìn)肌動蛋白?-肌球蛋白之間的反應(yīng)，增加肌絲對Ca2+

的敏感性和細(xì)肌絲橫橋鈣依賴的激活。一、鈣增敏藥（一）作用機(jī)制2.激活A(yù)TP敏感的鉀通道使血管擴(kuò)張，改善心臟的供血供氧，減輕心臟負(fù)荷，降低心肌耗氧量在CHF的治療中具有正性肌力和血管擴(kuò)張作用，可增加CHF患者的運(yùn)動耐量并改善CHF癥狀一、鈣增敏藥（二）不良反應(yīng)該類藥物和米力農(nóng)一樣，可降低CHF患者的生存率。該類藥物均缺乏心肌舒張期的松弛作用，使舒張期變短、張力提高，其作用機(jī)制尚有待進(jìn)一步探討，療效有待于大規(guī)模的臨床研究二、鈣通道阻滯藥鈣通道阻滯藥用于CHF的機(jī)制為：①具有較強(qiáng)的擴(kuò)張外周動脈作用，可降低總外周阻力，減輕心臟的后負(fù)荷，改善CHF的血流動力學(xué)障礙；②具有降壓和擴(kuò)張冠脈的作用，可對抗心肌缺血；③緩解鈣超載，改善心室的松弛性和僵硬度，改善舒張期功能障礙。二、鈣通道阻滯藥短效鈣通道阻滯藥：如硝苯地平（nifedipine）、地爾硫?（diltiazem）、維拉帕米（verapamil）等可使CHF癥狀惡化，增加患者的病死率可能與其負(fù)性肌力作用及反射性激活神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)等有關(guān)，因此不適用于CHF的治療二、鈣通道阻滯藥長效鈣通道阻滯藥：如氨氯地平（amlodipine）和非洛地平（felodipine）是新一代二氫吡啶類鈣通道阻滯藥其作用出現(xiàn)較慢、維持時間較長，舒張血管作用強(qiáng)而負(fù)性肌力作用弱，且反射性激活神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)作用較弱，降低左心室肥厚的作用與ACE抑制藥相當(dāng)，可用于CHF的治療。此外，氨氯地平尚有抗動脈粥樣硬化、抗TNF-α及白細(xì)胞介素（IL）等作用，后者也參與其抗CHF的作用。長期應(yīng)用可治療左心室功能障礙伴有心絞痛、高血壓的患者，也可降低非缺血者的病死率二、鈣通道阻滯藥鈣通道阻滯藥的最佳適應(yīng)證：是繼發(fā)于冠心病、高血壓以及舒張功能障礙的CHF，尤其是其他藥物無效的病例。但對于CHF伴有房室傳導(dǎo)阻滯、低血壓、左室功能低下伴后負(fù)荷低以及有嚴(yán)重收縮功能障礙的患者，不宜使用鈣通道阻滯藥。01第八節(jié)

其他治療心力衰竭的藥物一、鈉?-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體2抑制藥

鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體2（sodium-glucosecotransporter2，SGLT-2）是一種膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，主要分布于腎近端小管S1段，完成90%的葡萄糖重吸收。SGLT-2抑制藥阻斷葡萄糖和鈉在近端腎小管的重吸收，促進(jìn)尿糖排泄，發(fā)揮降血糖作用，是一種治療2型糖尿病的新型口服降糖藥。近年來發(fā)現(xiàn)SGLT-2抑制藥對心血管系統(tǒng)也有保護(hù)作用，具有降低心血管疾病風(fēng)險、降低CHF死亡率和再住院率的療效。代表藥：有達(dá)格列凈（dapagliflozin）、恩格列凈（empagliflozin）、卡格列凈（canagliflozin）等，其中達(dá)格列凈是首個上市的SGLT-2抑制藥，已被批準(zhǔn)用于成人射血分?jǐn)?shù)降低型CHF（HFrEF）。一、鈉?-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體2抑制藥（一）作用機(jī)制1.降低心臟負(fù)荷，改善心功能。SGLT-2抑制藥促進(jìn)鈉和葡萄糖排泄，通過滲透性利尿作用降低心臟前負(fù)荷，同時使血壓下降，降低心臟后負(fù)荷。與利尿藥不同的是，SGLT-2抑制藥不激活神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，不會導(dǎo)致反射性交感神經(jīng)興奮，具有改善心功能的作用一、鈉?-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體2抑制藥（一）作用機(jī)制2.改善心肌細(xì)胞代謝。SGLT-2抑制藥促進(jìn)ATP產(chǎn)生，減少線粒體損傷，為心肌細(xì)胞提供能量；抑制鈉?-氫交換體（sodium-hydrogenexchanger，NHE）活性，減少心肌細(xì)胞損傷，保護(hù)心臟。一、鈉?-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體2抑制藥（一）作用機(jī)制3.減少與CHF相關(guān)的危險因素包括改善血管內(nèi)皮功能、調(diào)節(jié)交感神經(jīng)活性、減少心外膜脂肪組織、減少炎癥因子產(chǎn)生等。一、鈉?-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體2抑制藥（二）臨床應(yīng)用SGLT-2抑制藥主要用于心功能分類Ⅱ～Ⅳ級的成人射血分?jǐn)?shù)降低型CHF、伴或不伴有2型糖尿病患者，可減少心血管事件的死亡率和住院率二、可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激動藥一氧化氮（NO）-可溶性鳥苷酸環(huán)化酶（solubleguanylatecyclase，sGC）-環(huán)磷酸鳥苷（cyclicguanos_x0002_inemonophosphate，cGMP）信號通路是調(diào)節(jié)心臟功能的關(guān)鍵通路，具有擴(kuò)張血管、增加冠脈血流、排鈉、抗炎、抗心肌肥厚和抗纖維化的作用。CHF時內(nèi)皮功能障礙、氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)等都影響NO-sGC_x0002_cGMP通路，導(dǎo)致心臟功能受損。sGC激動藥一方面穩(wěn)定NO-sGC結(jié)合位點(diǎn)，增加sGC對內(nèi)源性NO的敏感性；另一方面通過NO非依賴性的結(jié)合位點(diǎn)直接刺激sGC，使cGMP上調(diào)，共同發(fā)揮心臟保護(hù)作用。二、可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激動藥利奧西呱（riociguat）是首個獲批上市用于治療肺動脈高壓的sGC激動藥，該藥半衰期短，限制了其在CHF中的應(yīng)用。維立西呱（vericiguat）：半衰期顯著延長，具有清除率低、生物利用度高的特點(diǎn)，是新型的口服sGC激動藥臨床推薦用于射血分?jǐn)?shù)降低、發(fā)生心血管事件風(fēng)險高的CHF患者，也適用于近期出現(xiàn)惡化或失代償改變的CHF患者，特別是需靜脈給予利尿藥或緊急治療的心力衰竭患者?？捎行Ы档驮僮≡郝是夷褪苄粤己?，但不延長患者的生存時間。已報道的不良反應(yīng)有癥狀性低血壓、暈厥和貧血等，可能與維立西呱的擴(kuò)血管作用有關(guān)；此外，其松弛平滑肌的作用可能引起惡心、腹部不適和腹瀉三、If通道阻滯藥伊伐布雷定（ivabradine）：是第一個用于CHF治療的If通道阻滯藥。特異性阻滯If通道，抑制心臟竇房結(jié)起搏電流，降低竇房結(jié)自律性，減慢竇性心律。臨床推薦用于射血分?jǐn)?shù)≤35%，心率≥70次/min且為竇性心律的穩(wěn)定型心力衰竭患者，可延緩病情進(jìn)展、改善CHF患者的預(yù)后，降低再住院率和死亡率。與β受體