第二章環(huán)境毒理學(xué)的基本原理第一節(jié)

環(huán)境有毒物的接觸和暴露方式一、概述環(huán)境化學(xué)物對(duì)于生物體的毒害或風(fēng)險(xiǎn)取決于：

1、物質(zhì)的性質(zhì)；

2、該物質(zhì)在環(huán)境中的去向；

3、該物質(zhì)在機(jī)體中的作用和行為。暴露（Exposure)：

環(huán)境潛在有害物以任何方式與生物機(jī)體接觸或進(jìn)入機(jī)體。分定性和定量方面。環(huán)境有害物從產(chǎn)生到危害發(fā)生的過程：

1、污染物的產(chǎn)生階段

2、環(huán)境動(dòng)力學(xué)階段

3、暴露階段

4、致毒動(dòng)力學(xué)階段（Toxicokineticphase)5、毒效階段（Toxicodynamicphase)二、暴露方式和途徑暴露方式：污染物接觸生物機(jī)體的狀態(tài)和方式生物體在的環(huán)境；污染物的物理狀態(tài)；污染物的物理化學(xué)性質(zhì)；接觸特點(diǎn)暴露途徑：通過腸胃道系統(tǒng)（Gastrointestinaltract)/經(jīng)口食物飲用水通過呼吸道系統(tǒng)（Respirationtract)皮膚接觸吸收其它途徑：靜脈注射三、暴露水平的定量1、確定暴露水平所需人體生理參數(shù)(EPA)：

平均壽命平均體重食物攝入量飲水量呼吸量外露體表面積2、暴露特征分析

暴露途徑和方式；暴露起止時(shí)間；各種暴露途徑有害物含量水平的分析、監(jiān)測(cè)。3、暴露水平的監(jiān)測(cè)方法：⑴直接測(cè)定暴露源中有害物的濃度；⑵測(cè)定機(jī)體中一個(gè)或多個(gè)組織中有毒物或其代謝產(chǎn)物的含量水平；體內(nèi)負(fù)荷（Bodyburden):

有毒物在體內(nèi)的總量。體內(nèi)暴露水平（Internalexposure):機(jī)體中敏感組織的實(shí)際暴露水平，目標(biāo)組織中的濃度更重要。⑶測(cè)定毒物引起的毒害效應(yīng)的程度4、暴露—效應(yīng)的定量關(guān)系（Exposure-Responserelationship)（1）有毒物的毒害效應(yīng)取決于：暴露程度(Exposureextent)；暴露時(shí)間（duration)；受害個(gè)體的敏感性（Sensitivity）（2）暴露劑量決定受害程度：有所表現(xiàn)（Noticeable)可逆失調(diào)（Reversibledisorder)不可逆失調(diào)或致殘（Disability)死亡（Lethal)對(duì)于高毒性有害物：瞬時(shí)濃度重要；累積性毒物：長(zhǎng)期平均濃度（3）暴露-效應(yīng)關(guān)系曲線環(huán)境化學(xué)物質(zhì)的吸收分布和排泄

―毒質(zhì)動(dòng)力學(xué)第二節(jié)一、生物膜的結(jié)構(gòu)與功能生物膜質(zhì)膜:包圍在細(xì)胞外的膜。細(xì)胞核和各種細(xì)胞器外的膜結(jié)構(gòu)：由脂質(zhì)雙分子層和蛋白質(zhì)構(gòu)成的半透性膜；功能：保持細(xì)胞和細(xì)胞器內(nèi)部理化性質(zhì)的穩(wěn)定;選擇性地允許或不允許某些物質(zhì)透過，以便吸收和排出一些物質(zhì)；傳遞信息;酶類的催化作用。二、化學(xué)物質(zhì)通過生物膜的方式被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：擴(kuò)散、濾過；特殊轉(zhuǎn)運(yùn)：主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)、易化擴(kuò)散、吞噬作用和胞飲作用。（一）、被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)1、簡(jiǎn)單擴(kuò)散（Passivetransport)：定義：生物膜兩側(cè)的化學(xué)物分子從濃度高的一側(cè)向濃度低的一側(cè)（即順濃度梯度）擴(kuò)散。

驅(qū)動(dòng)力：濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)物質(zhì)：多數(shù)環(huán)境化學(xué)物轉(zhuǎn)運(yùn)速率（R）：K為擴(kuò)散系數(shù)，A為膜面積，D為膜厚度。影響因素：濃度梯度；脂溶性

脂水分配系數(shù)；化學(xué)物質(zhì)的解離度和體液pH：血液口腔胃十二指腸空腸回腸7.3-7.56.2-7.21.0-3.04.8-8.26.3-7.37.6結(jié)腸直腸腦液尿液汗水母乳7.8-8.07.87.3-7.44.8-7.54.0-6.86.6-7.0人體體液pH:2、濾過(Filtration)定義：環(huán)境化學(xué)物透過生物膜上的親水性孔道的過程。

驅(qū)動(dòng)力：流體靜壓或滲透壓；轉(zhuǎn)運(yùn)物質(zhì)：分子直徑<膜孔的化學(xué)物影響因素：膜孔大小:一般0.4nm；腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞7-10nmM<100-200的化合物可通過0.4nm孔腎小球?yàn)V過（二）特殊轉(zhuǎn)運(yùn)

對(duì)于某些非脂溶性的、分子量較大的、不能通過被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)方式轉(zhuǎn)運(yùn)的環(huán)境化學(xué)物質(zhì)。主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)易化擴(kuò)散吞噬和胞飲特殊轉(zhuǎn)運(yùn)1、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(activetransport)定義：化學(xué)物伴隨能量的消耗,利用載體由低濃度處向高濃度轉(zhuǎn)運(yùn)以透過生物膜的過程驅(qū)動(dòng)力：代謝能量特點(diǎn)：需要有載體；化學(xué)物質(zhì)可逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)；載體具有一定選擇性；載體有一定容量；相似結(jié)構(gòu)底物可發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制2、易化擴(kuò)散(Facilitateddiffusion)定義：非脂溶性化學(xué)物，利用載體由高濃度處向低濃度處移動(dòng)的過程，稱為易化擴(kuò)散，又稱幫助擴(kuò)散或載體擴(kuò)散。特點(diǎn)：需要載體；不消耗代謝能量。具有一定的主動(dòng)性和選擇性，但因只能從高濃度處向低濃度處轉(zhuǎn)運(yùn)，故又屬于擴(kuò)散性質(zhì)。3、吞噬和胞飲

一些固體顆?；蛞旱闻c細(xì)胞膜上的蛋白質(zhì)具有特殊親和力，可改變細(xì)胞膜表面張力，引起外包或內(nèi)凹，將外源物包圍進(jìn)入細(xì)胞。合稱入胞作用或膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)吞噬：Phagocytosis;胞飲：Pinocytosis

Edocytosis膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：Cytosis三、吸收

定義：環(huán)境化學(xué)物經(jīng)各種途徑透過機(jī)體的生物膜而進(jìn)入血液的過程稱為吸收。消化道皮膚呼吸道環(huán)境化學(xué)物注射毒理學(xué)試驗(yàn)（一）消化道吸收(Digestivetract)消化道:

口腔

食道

胃

腸道胃腸道吸收面積比較：組織口腔胃小腸大腸直腸面積（M2)0.020.1-0.21000.5-10.04-0.071、消化道吸收特點(diǎn)：通過口腔粘膜吸收極少；胃內(nèi)弱有機(jī)酸類物質(zhì)易吸收；小腸：主要吸收部位擴(kuò)散吸收為主。吸收面積大，吸收有機(jī)堿類物質(zhì)多。濾過吸收M<100-200的物質(zhì)；吞噬和胞飲：腸胃道上皮細(xì)胞。2、影響消化道吸收的因素消化道的多種酶類和菌叢：腸胃道內(nèi)容物種類數(shù)量、排空時(shí)間及蠕動(dòng)狀態(tài)：化學(xué)物的溶解度和分散度。（二）呼吸道吸收呼吸道:鼻腔

氣管

支氣管及其分支

肺泡((Alveoli)1、吸收特點(diǎn)：吸收的物質(zhì)直接進(jìn)入體循環(huán)并分布全身。吸收速度快。2、對(duì)氣態(tài)物質(zhì)的吸收及影響因素主要通過簡(jiǎn)單擴(kuò)散方式吸收：

影響因素：分壓差大

吸收速度快；血/氣分配系數(shù)：當(dāng)肺泡和血液中氣態(tài)物濃度達(dá)到平衡時(shí)，血液與肺泡空氣中的濃度比。系數(shù)高

吸收速度快；溶解度和分子量：脂溶性物質(zhì)：脂/水分配系數(shù)；非脂溶性物質(zhì)：分子量大小。肺通氣量和血流量：脂溶性高的氣體：通氣量

吸收量

；脂溶性較小的氣體：血流量

吸收量

3、對(duì)顆粒物的吸收：主要受顆粒大小的影響。進(jìn)入呼吸道顆粒物的歸宿：>10m，大部分沉積在上呼吸道；5-10m，大部分阻留在氣管和支氣管；1-5m，可到達(dá)呼吸道深部，部分到達(dá)肺泡；<1m，在肺泡內(nèi)沉積。沉積在肺泡內(nèi)的顆粒物的歸宿：吸收進(jìn)入血液；隨粘液咳出；進(jìn)入淋巴系統(tǒng)；長(zhǎng)期存留在肺泡

肺泡灰塵病灶或結(jié)節(jié)。（三）皮膚吸收皮膚通透性較弱

屏障；親脂性高的化合物

皮膚吸收

全身性中毒。1、皮膚構(gòu)造：表皮、基膜、真皮。2、吸收途徑：表皮；毛囊、汗腺及皮脂腺表皮吸收主要方式：簡(jiǎn)單擴(kuò)散。3、吸收屏障：表皮角質(zhì)層:M>300，不易通過；連接角質(zhì)層:阻止非脂溶性物質(zhì)；基膜：僅能阻止某些物質(zhì)透過。4、影響皮膚吸收的因素：角質(zhì)層厚度；化學(xué)物分子大小、脂/水分配系數(shù)1易吸收；高溫促進(jìn)皮膚血液和間質(zhì)液流動(dòng)；角質(zhì)層損傷動(dòng)物種類四、分布與儲(chǔ)存（一）分布

定義：吸收進(jìn)入血液的化學(xué)物隨體液（血液、淋巴液）的流動(dòng)分散到各組織中的過程。1、影響分布的因素(1)血流量

(2)

外源物與器官的親和力濃縮、蓄積器官

靶器官或儲(chǔ)存庫。(3)血腦屏障(blood-brainbarrier)

對(duì)毒物進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS)起保護(hù)作用。(4)胎盤屏障(Placentalbarrier):胎盤：營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)

主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)；外源化學(xué)物

擴(kuò)散（二）化學(xué)物的貯存

進(jìn)入血液的環(huán)境化學(xué)物大部分與血漿蛋白或機(jī)體內(nèi)各組織成分結(jié)合?！飳?duì)蓄積器官產(chǎn)生危害的

靶組織或靶器官(targetorgan)；

★對(duì)蓄積部位不顯示毒害的

貯存庫(storagedepot)。主要貯存庫：1、血漿蛋白與血漿蛋白親和力高的化學(xué)物可取代親和力低的化合物2、肝和腎：存在特殊的結(jié)合蛋白，對(duì)污染物親和力高于血漿蛋白，與外源化學(xué)物結(jié)合極快。3、脂肪組織：

※脂溶性污染物。

※可降低其在靶組織中的濃度。

※因脂肪消化而釋放進(jìn)入血漿，引起中毒。4、骨骼組織：骨中某些成分對(duì)環(huán)境化學(xué)物有特殊親和力。

F-、Pb、Sr等與骨基質(zhì)結(jié)合體內(nèi)貯存的毒理學(xué)意義：☆急性中毒的解毒機(jī)制；☆毒物的二次供給源。血液肝腦肌肉骨腎脂肪狄氏劑126.33.32---158Pb11.71.1-776.6-Hg(NO3)2128506.737-3960-Hg(CH3)+11.50.80.7-1.7-Hg(C6H5)136004.783-2400-一些化學(xué)物在體內(nèi)的相對(duì)累積五、化學(xué)物的排泄(elimination)定義：環(huán)境化學(xué)物及其代謝產(chǎn)物向機(jī)體外轉(zhuǎn)運(yùn)的過程。主要途徑：經(jīng)腎隨尿液排出；經(jīng)肝隨膽汁通過腸道隨糞排出；（一）經(jīng)腎隨尿液排出最主要的排泄途徑。.排泄機(jī)理腎小球的被動(dòng)濾過（renalfiltration)腎小管的重吸收(reabsorption)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（排泌）(tubularsecretion)（二）經(jīng)肝臟排出毒物

肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞

膽汁

腸道

糞便排出或進(jìn)入肝腸循環(huán)1、肝細(xì)胞

膽汁：主要為主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)2、膽汁

小腸

：

a、肝腸循環(huán)（enterohepaticcycle)：脂溶性毒物被重吸收，經(jīng)門靜脈回到肝臟

再次隨膽汁分泌，形成循環(huán)。

延長(zhǎng)毒物在體內(nèi)的停留時(shí)間,毒性增加b、直接排出體外

高度極性的化合物，隨糞便排出。（三）經(jīng)呼吸道排出

一些氣體和揮發(fā)性物質(zhì)：主要通過簡(jiǎn)單擴(kuò)散由肺排出。

非可溶性顆粒物：肺泡

細(xì)支氣管

支氣管

咽部

隨痰咳出或進(jìn)入消化道。（四）其它途徑排出

乳汁：有機(jī)堿、親脂性有毒物唾液、汗液、頭發(fā)、指甲、月經(jīng)等第三節(jié)有害物的生物轉(zhuǎn)化一、生物轉(zhuǎn)化概述環(huán)境化學(xué)物質(zhì)在機(jī)體組織或器官中，在系列酶作用下轉(zhuǎn)化為各種代謝產(chǎn)物的過程特點(diǎn)：酶促反應(yīng)過程；生物轉(zhuǎn)化的多樣性；轉(zhuǎn)化的連續(xù)性。反應(yīng)場(chǎng)所：主要在肝內(nèi)進(jìn)行、其次是在腎和肺內(nèi)。生物轉(zhuǎn)化氧化還原水解結(jié)合第一相反應(yīng)第二相反應(yīng)

外源化學(xué)物排出體外生物轉(zhuǎn)化的反應(yīng)類型引入極性基團(tuán)，增加分子極性與內(nèi)源親水物質(zhì)結(jié)合，增加親水性

二、第一相反應(yīng)：從親脂性到極性（一）氧化：最重要的1相反應(yīng)醛脫氫酶醇脫氫酶胺氧化酶氧化反應(yīng)微粒體混合功能氧化酶非微粒體混合功能氧化酶脂肪族羥化芳香族羥化環(huán)氧化反應(yīng)S-氧化反應(yīng)O-脫烷基反應(yīng)S-脫烷基反應(yīng)N-羥化反應(yīng)金屬脫烷基反應(yīng)氧化脫鹵反應(yīng)N-脫烷基反應(yīng)脫硫反應(yīng)（一）氧化反應(yīng)1、MFOS催化的氧化反應(yīng)MFOS(microsomalmixedfunctionoxidasesystem)：微粒體混合功能氧化酶主要存在于肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中；特異性低：可催化幾乎所有環(huán)境化學(xué)物的氧化反應(yīng)；MFOS酶的結(jié)構(gòu)示意圖(1)組成：由多種酶構(gòu)成的多酶系統(tǒng)。CytP450（P448)NADPH（輔酶II）Cytb-5NADH（輔酶I）環(huán)氧化物水化酶；

黃素蛋白單加氧酶（FAD)(2)反應(yīng)

RH+NADPH+H++O2ROH+H2O+NADP+

底物還原型輔酶Ⅱ氧化產(chǎn)物MFOS(3)催化的反應(yīng)類型A、脂肪族羥化

RCH3RCH2OHOPOONCH3CH3NCH3CH3PNCH3CH3NCH3CH3O[o]POONCH3CH3NCH3CH3PNCH2OHCH3NCH3CH3O八甲磷N-羥甲基八甲磷毒性增加10倍B、芳香族羥化C：環(huán)氧化反應(yīng)脂肪族烯烴：芳香環(huán)氧化反應(yīng)D、脫烷基反應(yīng)

☆與N-、O-、S-相結(jié)合的烷基☆是藥物、殺蟲劑和N-烷基外源化學(xué)物的共同反應(yīng)。煙堿去甲基煙堿R-O-CH3[R-O-CH2OH]ROH+HCHOR-S-CH3[R-S-CH2OH]RSH+HCHORNH-R`-R``胺RNH2+R`-CO–R酮[O]E、脫氨基反應(yīng)伯胺類化合物，在鄰近N原子的C原子上發(fā)生氧化：R-CH3-NH2R-CHO+NH3F、N-羥化反應(yīng)氨基上的一個(gè)H與氧結(jié)合。不致癌

致癌可使血紅蛋白氧化G、烷基金屬脫烷基反應(yīng)Pb(C2H5)4

Pb(C2H5)3

Pb(C2H5)2H、S-氧化反應(yīng)硫醚類化合物，S原子被氧化，形成亞砜、砜

R-S-R’

R-SO-R’

R-SO2-R’

硫醚亞砜砜鹵代烴氧化成鹵代醇，不穩(wěn)定，脫去鹵素。I、氧化脫鹵反應(yīng)R-CH2X

R-CHOHRCHO+HXDDTDDEDDA2、非MFOS催化的氧化反應(yīng)主要催化有醇、醛、酮功能基團(tuán)的外源化學(xué)物

(1)醇脫氫酶：存在于胞液中：

RCH2OH+NAD(P)+RCHO+HAD(P)H2+(2)醛脫氫酶：存在于肝細(xì)胞線粒體和胞液中：

RCHO+NAD(P)+RCOOH+HAD(P)H2+(3)胺氧化酶：主要存在于線粒體單胺氧化酶（monoamineoxidase):RCH2NH2+[O]RCHO+NH3+H2O二胺氧化酶：催化二胺類氧化形成醛。（二）還原反應(yīng)還原反應(yīng)發(fā)生條件：

①存在局部性還原環(huán)境

②某些酶可在有氧條件下催化還原反應(yīng)

③氧化還原反應(yīng)中的可逆反應(yīng)

還原酶：肝、腎和肺的微粒體和胞液以及腸道中。還原反應(yīng)含鹵素基團(tuán)還原反應(yīng)羰基還原反應(yīng)含氮基團(tuán)還原反應(yīng)含硫基團(tuán)還原反應(yīng)無機(jī)化合物還原

醛類和酮類可分別還原成伯醇和仲醇。

RCHORCH2OH醛伯醇酮

仲醇乙醇乙醛

醇脫氫酶1.羰基還原反應(yīng)2．含氮基團(tuán)還原反應(yīng)（1）硝基還原反應(yīng)硝基苯亞硝基苯苯羥胺苯胺（2）偶氮還原反應(yīng)R-N=N-R’R-NH2+R’NH2

脂溶性偶氮化合物：易被腸道吸收，主要在肝微粒體和腸道中還原；非脂溶性偶氮化合物：不易吸收，主要在腸道中被腸道菌叢還原。（3）N-氧化物還原3．含硫基團(tuán)還原反應(yīng)

二硫化物、亞砜化合物等可在體內(nèi)被還原。三硫磷亞砜三硫磷4．含鹵素基團(tuán)還原反應(yīng)

與碳原子結(jié)合的鹵素被氫原子取代。

例1：在NADPH-CytP450催化下：

CCl4+NADPHCCl3˙+HCl

CCl3˙

破壞肝細(xì)胞膜脂質(zhì)結(jié)構(gòu)

例2：F3CH-CH2BrF3CH-CH2˙F3CH-CH3

破壞肝細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)。

5．無機(jī)化合物還原

AsO42-

AsO32-+H2O

在水解酶的催化下，化學(xué)物與水發(fā)生化學(xué)反應(yīng)而引起化學(xué)物分解的反應(yīng)。水解酶：血漿、肝、腎、腸、肌肉和神經(jīng)組織（三）水解反應(yīng)水解反應(yīng)酯類水解反應(yīng)酰胺類水解反應(yīng)水解脫鹵反應(yīng)環(huán)氧化物的水化反應(yīng)1、脂類水解反應(yīng)

RCOOR’+H2ORCOOH+R’OH

許多有機(jī)磷殺蟲劑在體內(nèi)的主要代謝方式：2、酰胺類水解反應(yīng)：酰胺：羧酸中的-OH被-NH2所取代。酰胺通式：R-CO-NH2或R-CO-NH-R’。R-CO-NH-R’+H2OR-COOH+R’NH2

3、水解脫鹵反應(yīng)：例如：

DDT水解脫鹵

DDE(毒性降低、可繼續(xù)轉(zhuǎn)化為易排泄物)

人體吸收的DDT，60%可經(jīng)此途徑轉(zhuǎn)化。4、環(huán)氧化物的水化反應(yīng)水化反應(yīng)(水合反應(yīng))：含雙鍵或三鍵化合物在酶催化下與水分子結(jié)合。H2C=CH2+H2OCH3CH2OH

芳烴類和脂肪族烴類化合物環(huán)氧化物二氫二醇化合物DDT-脫氯化氫酶[O]水化反應(yīng)酶三、第二相反應(yīng)（結(jié)合反應(yīng)，Conjugation)：從極性到親水性結(jié)合反應(yīng)：進(jìn)入體內(nèi)的外源化學(xué)物在代謝過程中與某些其他內(nèi)源性化學(xué)物或基團(tuán)發(fā)生的生物合成反應(yīng)，形成的產(chǎn)物稱結(jié)合物。

結(jié)合反應(yīng)葡萄糖醛酸結(jié)合甲基結(jié)合氨基酸結(jié)合乙酰結(jié)合谷胱甘肽結(jié)合硫酸結(jié)合

根據(jù)與外源化學(xué)物結(jié)合的結(jié)合劑不同，可將結(jié)合反應(yīng)分為以下幾種類型：發(fā)生結(jié)合反應(yīng)的功能基團(tuán)的類型結(jié)合反應(yīng)功能基團(tuán)葡萄糖醛酸-OH,-COOH,-NH2,-SH,-CH硫酸Aromatic-OH,aromatic-NH2,alcohols谷胱甘肽Epoxides,organichalides乙酰基-NH2,-SO2NH2,hydrazines氨基酸Aromatic-NH2,-COOH甲基Aromatic-OH,-NH2,-NH,-SHG-1-P+UTPUDP-GUDP-G脫氫酶COOHOOUDP(UDP-GA,葡萄糖醛酸)NAD+NADH++H+(一)葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)（Glucuronicconjugation)

在葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶催化下，將葡萄糖醛酸基結(jié)合到外源化學(xué)物的-OH、-COOH等極性基團(tuán)上。形成O-葡萄糖醛酸化物形成N-葡萄糖醛酸化物形成S-葡萄糖醛酸化物（二）硫酸結(jié)合反應(yīng)

(SulfateConjugation)主要在肝、腎、胃和腸中進(jìn)行?！锪蛩崾紫刃枰患せ?SO42-+ATPAPS+PPi(ATP硫酸化酶)APS+ATPPAPS+PAP（ATP激酶）

PAPS：

3

-磷酸腺苷-5-磷酸硫酸ATP：三磷酸腺苷通常，硫酸結(jié)合后，親水性大大加強(qiáng),毒性降低。但也存在毒性增加的情況。★再在磺基轉(zhuǎn)移酶的催化下與醇類、酚類或胺類結(jié)合為硫酸酯。苯胺N-苯基氨基磺酸酯（三）谷胱甘肽結(jié)合

(Glutathioneconjugation)在谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶的催化下進(jìn)行酶：存在于肝、腎細(xì)胞的微粒體中可與鹵代芳香烴、鹵代硝基苯、環(huán)氧化物等結(jié)合體內(nèi)重要解毒機(jī)制。谷胱甘肽的結(jié)構(gòu)：(G-SH)環(huán)氧化物的解毒：?。◇w內(nèi)大量親電子化合物的出現(xiàn)，將使GSH耗竭，出現(xiàn)嚴(yán)重?fù)p害環(huán)氧溴化苯：強(qiáng)肝臟毒物（四）其他結(jié)合反應(yīng)1、乙酰結(jié)合：☆可與芳香胺類，酰肼類、磺胺類化合物等結(jié)合☆可掩蓋氨基，但水溶性降低。2、氨基酸結(jié)合帶－COOH的外源化合物與氨基酸肽式結(jié)合，以甘氨酸為主．

C6H5COOH+NH2CH2COOH

C6H5CONHCH2COOH+H2O

苯甲酸甘氨酸馬尿酸3、甲基結(jié)合由甲基轉(zhuǎn)移酶催化，由S-腺苷氮氨酸提供甲基可甲基化的化合物：多酚類、硫醇類、胺類、氮雜環(huán)化合物、重金屬等體內(nèi)生物胺失活的主要方式，但產(chǎn)物水溶性常降低。甲基嵌入位置：-O,-N,-S4、環(huán)氧化物水解酶（Epoxide

hydrolase)生物轉(zhuǎn)化的作用

●通常：轉(zhuǎn)化

極性及水溶性增加

易于排泄

毒性降低或消失

生物失活(bio-inactivation)●例外：

轉(zhuǎn)化

水溶性降低、毒性增加

生物活化(bio-acivation)。四、生物活化（一）I相反應(yīng)過程中的生物活化：肝細(xì)胞壞死神經(jīng)毒性肝癌可使血紅素變性致癌CCl4,CHCl3

·CCl3肝、腎細(xì)胞壞死（二）通過II相反應(yīng)活化形成的硝離子和羰離子具有很強(qiáng)的親核性，能與RNA，DNA和蛋白質(zhì)等大分子結(jié)合，導(dǎo)致細(xì)胞死亡或腫瘤．苯胺葡萄糖醛酸結(jié)合產(chǎn)物在酸性條件下分解，形成羥基苯胺，親電子化合物，導(dǎo)致膀胱癌。硫酸結(jié)合產(chǎn)物，轉(zhuǎn)化為具有高度活性的化合物。二溴乙烷，谷胱苷肽結(jié)合產(chǎn)物，轉(zhuǎn)化為高度親電子化合物。致畸，致癌。五、生物轉(zhuǎn)化的復(fù)雜性(一)生物轉(zhuǎn)化的多樣性(二)生物轉(zhuǎn)化的連續(xù)性(三)代謝轉(zhuǎn)化的兩重性解毒與生物活化(毒性加強(qiáng))(四)代謝飽和狀態(tài)毒物的代謝途徑,可因劑量的不同產(chǎn)生差異例如：氯乙烯。正常代謝：氯乙烯醇脫氫酶氯乙醇氯乙醛氯乙酸氯乙烯代謝飽和時(shí)：MFO環(huán)氧氯乙烯氯乙醛誘變、致癌溴苯：正常：MFO作用下

環(huán)氧溴苯

70%與GSH結(jié)合解毒代謝飽和：GSH(谷胱甘肽)消耗

環(huán)氧溴苯積累

肝細(xì)胞損害六、影響生物轉(zhuǎn)化的因素（一）物種差異和個(gè)體差異１、代謝酶的種類不同OOOOHCOOC2H5OOHOOOOHCOOC2H5OOHOHOCH2CH2OOOHCOOHOOHManrabbit抗凝劑2、代謝酶的活性不同。Glucuronide(葡萄糖苷酸)Sulfate(硫酸鹽)Cat貓087Man人2371Rat鼠2568Rabbit兔4645Pig豬1000苯酚(Phenol)結(jié)合反應(yīng)（占總排泄％）個(gè)體差異：主要是酶活力的差異．例１：芳烴羥化酶（AHH）例２：１６－

－羥化酶：使雌酮和雌二醇轉(zhuǎn)化為雌三酮。（二）生理因素

包括年齡、性別、晝夜節(jié)律等1、年齡酶活性從出生到老年有著不同的變化過程．I相反應(yīng)酶活性隨發(fā)育階段的變化II相反應(yīng)酶活性隨發(fā)育階段的變化A．外源性化合物葡萄糖醛酸結(jié)合酶B．內(nèi)源性化合物結(jié)合酶不同年齡有害物所表現(xiàn)的毒性不同．凡經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化解毒或降低毒性的外源物對(duì)幼年、老年的毒性大。２、性別與激素從性成熟到成年，雄性代謝轉(zhuǎn)化能力和代謝酶活力高于雌性。對(duì)雌性毒性更高的有害物：環(huán)己巴比妥，對(duì)硫磷，甲胺磷，苯硫磷，樂果，敵敵畏，敵百蟲，馬錢子堿等；對(duì)雄性毒性更高的有害物：馬拉硫磷、艾氏劑，麥角生物堿，洋地黃毒苷，煙堿等３、晝夜節(jié)律生物轉(zhuǎn)化的酶活性存在晝夜節(jié)律（三）飲食營(yíng)養(yǎng)狀況包括蛋白質(zhì)、不飽和脂肪酸，維生素等蛋白質(zhì)缺乏：CytP450和NADP-CytP450還原酶活性降低六六六，馬拉硫磷，DDT，黃曲酶素等毒性增強(qiáng)．不飽和脂肪酸過多或不足：CytP450酶活性降低．VA,VE,VC缺乏：

CytP450酶活性降低Vc缺乏：苯胺羥化反應(yīng)減弱VB缺乏：NADP-CytP450還原酶活性降低（四）代謝飽和狀態(tài)當(dāng)基質(zhì)劑量超過某代謝途徑的代謝能力時(shí)，代謝物的產(chǎn)量不隨時(shí)間而增加．

出現(xiàn)新的代謝途徑，形成不同的代謝產(chǎn)物．產(chǎn)生不同的毒性．（五）代謝酶的抑制和誘導(dǎo)抑制：一種物質(zhì)使另一種物質(zhì)的生物轉(zhuǎn)化受到抑制的過程．

1）特異性抑制

2）競(jìng)爭(zhēng)性抑制誘導(dǎo)：一些物質(zhì)可使某些代謝酶活性增強(qiáng)或酶含量增加的現(xiàn)象．第四節(jié)污染物的代謝動(dòng)力學(xué)一、基本概念1、代謝動(dòng)力學(xué)（toxicokinetics)：用數(shù)學(xué)方法研究毒物的吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化和排泄等代謝過程隨時(shí)間變化的規(guī)律目的：了解毒物在體內(nèi)的消長(zhǎng)規(guī)律，為毒物的安全性評(píng)價(jià)提供依據(jù)。2、室(房室，comparment)將機(jī)體作為一個(gè)系統(tǒng)，按動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)分為若干部分，每個(gè)部分稱為室。劃分依據(jù)：毒物轉(zhuǎn)運(yùn)速率是否近似。一室模型：毒物轉(zhuǎn)運(yùn)速率高，能迅速與體內(nèi)各組織達(dá)到平衡二室(或多室)模型：毒物在不同組織和器官中的轉(zhuǎn)運(yùn)速率不同。將血流豐富，能與血液迅速達(dá)到分布平衡的組織和器官與血液一起，稱為中央室；其它血流量少毒物穿透速率慢的組織，稱為周邊室。3、幾個(gè)主要參數(shù)（１）表觀分布容積（Vd,apparentvolumeofdistribution):Vd=D/C(L,ml,或L/kg,ml/kg)式中：D—體內(nèi)毒物總量；

C—血液中毒物濃度Vd越大，表明毒物容易與組織或器官結(jié)合，血液中濃度低．（２）半衰期（T1/2)：某中毒物在體內(nèi)含量減少一半所需要的時(shí)間。與消除速率常數(shù)(K)成反比：

T1/2=0.696/K一般親水性毒物半衰期短，親脂性毒物半衰期長(zhǎng)。（3）消除速率常數(shù)(K)：?jiǎn)挝粫r(shí)間內(nèi)毒物在體內(nèi)的消除數(shù)量與體內(nèi)數(shù)量的比例常數(shù)。

K=(dD/dt)/D（４）消除率(Cl,clearancerate)：?jiǎn)挝粫r(shí)間內(nèi)毒物消除量與血漿中毒物濃度之比：

Cl=消除速率／血漿濃度＝dD/dt/C=KD/C=KVd

單位：L/h,ml/min等4、一級(jí)速率過程線性動(dòng)力學(xué)模型符合一級(jí)速率過程。其公式為：

dC/dt=－keC式中：dC/dt

—化學(xué)物濃度隨時(shí)間變化率；

ke

—速率常數(shù)；

C—體內(nèi)化合物濃度。二、一室模型(單室模型)

將機(jī)體視為單一的室,指外來化學(xué)物進(jìn)入機(jī)體后，能迅速均勻地分布于整個(gè)機(jī)體之中。1、模型假設(shè)毒物直接進(jìn)入血液；毒物迅速分布并在各組織和器官中建立平衡。2、可用于描述：毒品靜脈注射；一些口服藥品。3、模型：消除速度與與血液中毒物濃度成正比lgC(mg/L)t(min)積分得：C=Co-ket

對(duì)數(shù)化得：

InC=InCo－ket或lgc0斜率：K/2.303進(jìn)一步可求得分布容積，消除率，半衰期等：Cl=KVdT1/2=0.693/K例：磺溴酞(BSP)靜脈推注0.01mg/g后，各時(shí)點(diǎn)測(cè)定結(jié)果見下表：求：分布容積，消除率和半衰期解：首先以lgc對(duì)t擬合，求得直線回歸方程：lgc=1.12-0.05t,r=-0.999,又則可得c0=0.1318mg/mlK=2.303b=2.303×0.05=0.115/minT/min235101520C(mg%)10.510.95.74.12.21.1lgc1.021.040.760.610.330.05Cl=KVd=0.087T1/2=0.693/K=6.02三、兩室模型１、假設(shè)：毒物直接進(jìn)入血液；將機(jī)體分為中央室和周邊室。毒物進(jìn)入血液后，迅速向中央室分布，濃度迅速下降，稱為分布相（

－階段）；此后，血漿毒物濃度緩慢下降，反映毒物從體內(nèi)得排除過程，稱為消除相（

－階段）．２、應(yīng)用多數(shù)毒物在體內(nèi)得運(yùn)轉(zhuǎn)符合兩室模型。３、模型中央室，C1周邊室，C２K12K21KaKe

，

—分布相和消除相的速率常數(shù)A，B—中央室和周邊室的初始濃度。

C0=A+B4、參數(shù)計(jì)算。采用剩余法計(jì)算。當(dāng)t足夠大時(shí)（分布相之后），由于

>>，0,因此有C*=B

椐此可先求出B和

參數(shù)估計(jì)值。對(duì)于未被擬合的

相數(shù)據(jù)，其剩余濃度為：

Cτ=C-C*=A，因此：椐此可先求出A和

參數(shù)。其他參數(shù)的計(jì)算見右邊公式T1/2=0.693/

應(yīng)用舉例

某大鼠體重３００g,靜注化學(xué)物６.0mg,血漿中該化合物的濃度變化：時(shí)間t(h)C(mg/L)C*Cτ擬合值012.233.099.1412.380.253.652.940.713.630.52.852.800.052.8512.562.5422.102.0941.401.4260.660.66

請(qǐng)用適當(dāng)模型，描述其代謝動(dòng)力學(xué)過程，并計(jì)算模型參數(shù)．解：用半對(duì)數(shù)紙作圖?？捎枚夷Ｐ兔枋?。

后4點(diǎn)呈直線。擬合有：

lgC*=0.4893-0.08407tB=lg-10.4893=3.0852(mg/L)

=0.08407/0.4343=0.1936(h-1)

計(jì)算前３點(diǎn)的剩余濃度Cτ(見表）。將lgCτ對(duì)時(shí)間作直線回歸，得：lgCτ=0.9680-4.5240tA=lg-10.9680=9.29(mg/L)

=4.5240/0.4343=10.4167(h-1)因此，擬合模型為：將模型參數(shù)帶入前述公式，可計(jì)算出：Vd=1.62L/kg,K21=2.74h-1,K21=2.74h-1,K12=7.14h-1;Ke=0.735h-1以上模型未考慮吸收過程，考慮吸收過程時(shí)，模型可修改為：G為暴露劑量，Ka為吸收速率常數(shù)?？捎孟嗨品椒ㄓ?jì)算。第五節(jié)環(huán)境化學(xué)物的毒性作用機(jī)理一、基本概念毒物（Toxicant)：能引起機(jī)體暫時(shí)或永久性損害，甚至導(dǎo)致死亡的物質(zhì)。毒性（toxicity）：毒物引起生物體損害的性質(zhì)和能力。中毒（Toxication）：有害物引起生物機(jī)體出現(xiàn)功能或器質(zhì)性改變而出現(xiàn)的疾病狀態(tài)。

4.危險(xiǎn)性（Risk）與危害性(hazard)：

危險(xiǎn)性（危險(xiǎn)度）：在特定接觸條件下，對(duì)有害物造成損害的可能性大小的定量估計(jì)。

危害性：化學(xué)物質(zhì)對(duì)人群造成損害的可能性。5.劑量（Dose）：機(jī)體接觸的外源化學(xué)物的數(shù)量。多種表示方法。6.效應(yīng)（Effect)與反應(yīng)(Response)

效應(yīng)：一定劑量的外源化學(xué)物與機(jī)體接觸后所引起的生物學(xué)變化。

反應(yīng)：一定劑量的外源化學(xué)物與機(jī)體接觸后，呈現(xiàn)某種效應(yīng)并達(dá)到一定程度的比率，或產(chǎn)生效應(yīng)的個(gè)體在群體中所占的比例。常用毒理學(xué)劑量參數(shù)(1).致死劑量（Lethaldose，LD）：以死亡為觀察指標(biāo)的外源化學(xué)物的量。絕對(duì)致死劑量（LD100)：能引起所觀察的個(gè)體全部死亡的最低劑量。半數(shù)致死劑量（LD50)：能引起所觀察的個(gè)體50%死亡的劑量。

半數(shù)致死濃度（LC50）:能引起一群個(gè)體50%死亡所需的濃度。一般以mg/m3空氣和mg/L水來表示。

半數(shù)耐受限量（TLm）:也稱半數(shù)存活濃度，是指在一定時(shí)間內(nèi)一群水生生物中50%個(gè)體能夠耐受的某種環(huán)境污染物在水中的濃度，單位為mg/L。最小致死劑量（MLD、LDmin、LD01)：引起群體中個(gè)別死亡的最低劑量。低于此劑量，不會(huì)出現(xiàn)死亡。最大耐受劑量（MTD、LD0)：一個(gè)群體中不會(huì)引起死亡的最高劑量。(2).半數(shù)效應(yīng)劑量（ED50)：

外源物引起機(jī)體某項(xiàng)生物效應(yīng)發(fā)生50%改變所需要的劑量。⑶最小有作用劑量（MEL）

也稱中毒閾劑量或中毒閾值，指外源化學(xué)物按一定方式或途徑與機(jī)體接觸時(shí)，在一定時(shí)間內(nèi)，使某項(xiàng)靈敏的觀察指標(biāo)開始出現(xiàn)異常變化或機(jī)體開始出現(xiàn)損害作用所需的最低劑量。MEL確切應(yīng)稱為最低觀察到作用劑量(LOEL)或最低觀察到有害作用劑量(LOAEL)LOEL：觀察到任何效應(yīng)的最低劑量。LOAEL（Lowest-observed-adverse-effectlevel）：

可觀察到有害效應(yīng)的最低劑量。(3).最大無作用劑量（MNEL）又稱NOEL或稱NOAEL，指外源化學(xué)物在一定時(shí)間內(nèi)按一定方式或途徑與機(jī)體接觸后，用目前最為靈敏的方法和觀察指標(biāo)，未能觀察到任何對(duì)機(jī)體損害作用的最高劑量。無可觀察效應(yīng)劑量（No-observed-effectlevel,NOEL)：又稱未觀察到作用劑量，不能觀察到任何效應(yīng)的最高劑量。無可觀察有害效應(yīng)劑量（No-observed-adverse-effectlevel,NOAEL)：又稱未觀察到有害作用的劑量，不能觀察到有害效應(yīng)的最高劑量。二、急性毒理作用帶(Zac)指毒性上限與毒性下限之比值。上限值：LD50（LC50）下限值：急性閾值（Limac)≈MEL

即Zac=LD50（LC50）／LimacZac值大，引起急性中毒死亡的危險(xiǎn)性小；反之表明引起死亡的危險(xiǎn)性大。三、劑量效應(yīng)（反應(yīng)）關(guān)系劑量—效應(yīng)關(guān)系：描述外源性化學(xué)物的劑量水平與所引起的個(gè)體或群體的量效應(yīng)之間的相互關(guān)系；劑量—反應(yīng)關(guān)系：描述外源性化學(xué)物的劑量水平與所引起的效應(yīng)發(fā)生率之間的相互關(guān)系。1、劑量—效應(yīng)（反應(yīng)）關(guān)系的基本類型：（1）直線型：僅在一些體外試驗(yàn)中一定劑量范圍內(nèi)存在。（2）拋物線型：將劑量換成對(duì)數(shù)值后，可轉(zhuǎn)化為直線。（3）S-形曲線（Logisticgrowthcurve):圖3-1劑量-反應(yīng)曲線圖

圖3-1a（直線型）圖3-1b（拋物線型）圖3-1c（S狀線型）圖3-1d劑量-反應(yīng)曲線2、毒性分級(jí)：

LD50或ED50:環(huán)境化學(xué)物毒性評(píng)價(jià)的重要參數(shù)。毒性等級(jí)LD50mg/kg吸收途徑：極毒<25白鼠口服<50皮膚接觸<0.5mg/l/4h呼吸吸入有毒25-200白鼠口服50-400皮膚接觸0.5-2呼吸吸入有害200-2000白鼠口服400-2000皮膚接觸2-20呼吸吸入歐共體有害物毒性分級(jí)指標(biāo)四、毒性作用的類型1、局部和全身毒作用：局部毒作用：在接觸部位引起局部性直接損傷。全身性毒作用：化學(xué)物被吸收后隨血液循環(huán)分布于全身而呈現(xiàn)的毒作用，主要危害靶組織和靶器官。2、速發(fā)和遲發(fā)毒作用：速發(fā)毒作用：在一次性接觸化學(xué)物后短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)毒害作用。遲發(fā)毒作用：接觸化學(xué)物后在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)才呈現(xiàn)的毒作用。3、可逆和不可逆毒作用：可逆：停止接觸化學(xué)物后，毒性危害可逐步減輕或消失；不可逆：毒害作用繼續(xù)存在甚至加重。與毒物性質(zhì)和危害組織的再生能力有關(guān)。4、變態(tài)反應(yīng)（過敏性反應(yīng)）：通過機(jī)體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的危害?；瘜W(xué)物作為半抗原

與內(nèi)源性蛋白質(zhì)結(jié)合

激發(fā)抗體形成?？贵w+抗原

過敏反應(yīng)。5、特異體質(zhì)反應(yīng)(特發(fā)性反應(yīng))：由遺傳決定的特異體質(zhì)對(duì)某種化學(xué)物的異常反應(yīng)。五、毒性作用的機(jī)制毒害作用過程涉及多個(gè)步驟：接觸

吸收

轉(zhuǎn)運(yùn)

靶部位

分子結(jié)構(gòu)變化，功能紊亂

修復(fù)

修復(fù)失調(diào)

毒性效應(yīng)。（一）毒物的轉(zhuǎn)運(yùn)轉(zhuǎn)運(yùn)：毒物從接觸部位向其作用部位的運(yùn)輸過程。（二）毒物對(duì)靶位點(diǎn)（分子）的作用1、靶位點(diǎn)學(xué)說：毒物產(chǎn)生毒性作用的位點(diǎn)，稱為靶位點(diǎn)。靶位點(diǎn)：接觸污染物的部位；污染物轉(zhuǎn)化、累積部位。2、共價(jià)結(jié)合學(xué)說毒物與靶分子的反應(yīng)方式：①共價(jià)結(jié)合：不可逆反應(yīng)，結(jié)構(gòu)的永久性改變。

②非共價(jià)結(jié)合：可逆毒物與生物反應(yīng)活性中心共價(jià)結(jié)合：⑴與核酸結(jié)合☆核酸：RNA,DNA

☆結(jié)合方式：共價(jià)結(jié)合、氫鍵結(jié)合、嵌入堿基對(duì)，導(dǎo)致遺傳信息的錯(cuò)誤表達(dá)?！钣H電子結(jié)構(gòu)：自由基，環(huán)氧化物親核結(jié)構(gòu)：羰離子、硝離子等?！钏鼈兛晒艉怂釅A基的不同位點(diǎn)．親電子代謝產(chǎn)物：主要攻擊鳥嘌呤的N-7,C-8,與C-6相連的O和－NH2基．腺嘌呤的N-1,N-3位點(diǎn)胞嘧啶的氨基親核活性代謝產(chǎn)物：胞嘧啶C-6位，胸腺嘧啶的C-8位等．等。(2)與蛋白質(zhì)和酶結(jié)合。與酶的活性中心結(jié)合。(3)脂質(zhì)：能直接與脂質(zhì)共價(jià)結(jié)合的化合物不多．部分有機(jī)鹵化物．３、自由基作用學(xué)說自由基：含有未配對(duì)電子的原子或分子?？赏ㄟ^共價(jià)鍵均裂或電子浮獲產(chǎn)生。

CH3:HCH3?+H?CCl4+eCCl3?+Cl-★具有極高的反應(yīng)活性。可攻擊核酸、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)等生物大分子，導(dǎo)致結(jié)構(gòu)和功能的異常，出現(xiàn)癌變、畸變、細(xì)胞死亡等。生物體內(nèi)自由基的產(chǎn)生.可產(chǎn)生自由基的污染物：硝基、氨基化合物，芳香族化合物，喹啉、CCl4等。催化酶：MFOS酶系統(tǒng)中的NADPH-CytP450還原酶，或NADH-CytB3還原酶MFOS誘導(dǎo)劑：增強(qiáng)MFOS酶系統(tǒng)活性，使另一些污染物的自由基產(chǎn)生量及損傷作用大大增加?；钚匝跸到y(tǒng)：氧自由基：羥基自由基（OH?）、超氧化陰離子自由基（O2-?）

氫過氧自由基（HO２-?）、單線態(tài)氧（1O2）

過氧化氫（H2O2）等．

可導(dǎo)致細(xì)胞膜破壞，心臟毒性，神經(jīng)毒性，氧化脅迫，癌癥等．醌、半醌等氧化還原活性物質(zhì)及一些污染物可使體內(nèi)活性氧增加。（２）自由基的危害A自由基對(duì)核酸的攻擊導(dǎo)致：DNA主鏈斷裂、單股DNA鏈斷裂，堿基降解、氫鍵斷裂。靶位點(diǎn)：腺嘌呤、鳥嘌呤的C8位，嘧啶的C5＝C6雙鍵等．當(dāng)DNA損傷不能修復(fù)時(shí)，即產(chǎn)生突變．B自由基對(duì)蛋白質(zhì)的攻擊酶：分子交聯(lián)或斷解。膜蛋白：干擾細(xì)胞內(nèi)離子穩(wěn)態(tài)。特別是鈣穩(wěn)態(tài)。C自由基對(duì)脂質(zhì)的攻擊對(duì)不飽和脂肪酸的攻擊，導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化，損害細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)和功能．（3）體內(nèi)防御系統(tǒng)：

SOD歧化酶，過氧化氫酶（CAT），谷光苷肽過氧化酶(GSH-Px),GSH,VA,VE,Vc、胡蘿卜素等。例如：SOD歧化酶催化：

O2-?+SOD-Cu2+

O2+SOD-Cu+O2-?+SOD-Cu2++2H+H2O2+SOD-Cu+（4）污染物對(duì)自由基防衛(wèi)系統(tǒng)的影響重金屬B.

有機(jī)毒物C.有害氣體和粉塵的自由基作用

４、受體學(xué)說受體：存在于細(xì)胞膜上對(duì)特定生物活性物質(zhì)具有識(shí)別能力并可選擇性地與其結(jié)合的大分子蛋白質(zhì)。生物活性物質(zhì)：能引起生物效應(yīng)的各種物質(zhì)。包括污染物。配體：對(duì)受體具有選擇性結(jié)合能力的生物活性物質(zhì)。（三）毒物引起的細(xì)胞功能障礙六、影響毒性作用的因素環(huán)境化學(xué)物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)機(jī)體狀況接觸條件環(huán)境因素（一）環(huán)境化學(xué)物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)1、化學(xué)結(jié)構(gòu)與毒性：構(gòu)效關(guān)系研究★影響其毒作用的性質(zhì)★影響毒作用的大小。（1）化學(xué)結(jié)構(gòu)與毒作用性質(zhì)苯：麻醉作用、抑制造血機(jī)能；甲基苯、二甲基苯：對(duì)造血機(jī)能抑制作用不明顯；苯胺、硝基苯：形成高鐵血紅蛋白、肝臟毒性。

多環(huán)芳香烴：三環(huán)以下的無致癌活性；五環(huán)的具有明顯致癌活性；七環(huán)以上的母體化合物無致癌活性（2）化學(xué)結(jié)構(gòu)與毒性大小

a、同系物的碳原子數(shù)碳?xì)浠衔铮ㄍ椤⒋?、酮等）?/p>

◆當(dāng)碳原子數(shù)在2~7之間時(shí)：隨C數(shù)的增加毒性增加。

◆超過一定限度(7~9個(gè))后：隨C數(shù)的增加毒性下降。

◆當(dāng)碳原子數(shù)相同時(shí)：直鏈的>支鏈的；成環(huán)的>不成環(huán)的；

b、鹵代常使毒性作用增強(qiáng)。

如：肝臟毒性：CCl4>CHCl3>CH2Cl2>CH3Cl

麻醉作用：CHCl3>CH2Cl2>CH3Cl>CH4c、羥化芳香族化合物及脂肪烴羥化，毒性增強(qiáng)。d、烴基：毒性增強(qiáng)或減少。e、構(gòu)型：

①同分異構(gòu)體：一般對(duì)位>鄰位>間位

②旋光異構(gòu)

2、物理性質(zhì)與毒性

①脂∕水分配系數(shù)一般，脂溶性高，毒性較大。

②電離度：弱酸或弱堿有機(jī)化合物，一般，電離度越低，毒性較大③揮發(fā)度和蒸氣壓：

④分散度：粉塵、煙和霧狀粒子越小，分散度越大，生物活性越強(qiáng)。

⑤純度（二）機(jī)體的狀況1、種屬、年齡、性別、營(yíng)養(yǎng)與健康狀況、遺傳因素、生物節(jié)律（三）接觸條件接觸途徑：一般對(duì)于同種毒物：呼吸道（靜脈注射）>腹腔注射>胃腸道>皮膚吸收（四）環(huán)境因素溫度、濕度、氣壓等七、環(huán)境化學(xué)物的相互作用（聯(lián)合毒性作用）

凡兩種或兩種以上的化學(xué)物同時(shí)或短期內(nèi)先后作用于機(jī)體所產(chǎn)生的綜合毒性作用，稱為化學(xué)物的聯(lián)合毒性作用。(一)聯(lián)合毒性作用發(fā)生階段：1、接觸暴露階段：在環(huán)境或食品中發(fā)生物理、化學(xué)反應(yīng)：

A+BAB(C)(newtoxicity)2、毒物動(dòng)力學(xué)階段：一種物質(zhì)的存在可影響另一種物質(zhì)的毒質(zhì)動(dòng)力學(xué)過程。吸收

轉(zhuǎn)化

分配排泄體內(nèi)化學(xué)反應(yīng)3、毒效階段

生理拮抗

（二）聯(lián)合作用的類型相加作用協(xié)同作用增強(qiáng)作用拮抗作用聯(lián)合作用獨(dú)立作用2、聯(lián)合作用類型（1）相加作用（Addition）：M=M1+M2

化學(xué)性質(zhì)相近或?qū)偻担衅鞴傧嗤?，作用機(jī)理相似物質(zhì)，如：丙稀晴、乙晴（2）協(xié)同作用（Synergism）：M>M1+M2

稻瘟凈、馬拉硫磷

1、基本概念

毒性單位（ToxicUnit）：T=D/ED50ED50：半數(shù)效應(yīng)劑量（3）拮抗作用（Antagonism）：

M<M1+M2

二氯乙烷與乙醇（4）獨(dú)立作用

M=M1+M2（1-M1）（5）增強(qiáng)作用（Potentiation）：

無毒性物質(zhì)加強(qiáng)另外一種物質(zhì)的毒性

3、聯(lián)合作用類型的評(píng)定（1）毒性指數(shù)法

MTI=(logM0-LogM)/LogM0MTI效應(yīng)類型

<0拮抗作用=0獨(dú)立作用0~1部分可加性=1可加性>1效應(yīng)加強(qiáng)（2）聯(lián)合作用系數(shù)法a,b,c....n—混合物中A,B...N化合物所占的重量百分比K與聯(lián)合作用類型方法拮抗作用相加作用協(xié)同作用Smyth法<0.40.4~2.7>2.7Keplinger法<0.570.57~1.75>1.75(3)等效應(yīng)線圖法只能評(píng)定兩個(gè)化合物的聯(lián)合作用方法：相同試驗(yàn)條件和接觸途徑下分，求化合物甲、乙的LD50及其95%可信限，作等效應(yīng)線。相同條件下求甲、乙的等毒性劑量(如各取0.5LD50)混合物的LD50。以混合物中甲、乙的實(shí)際劑量在圖中各做垂線，以交點(diǎn)位置評(píng)價(jià)類型。聯(lián)合作用的等效應(yīng)曲線1—拮抗作用2—相加作用3—協(xié)同作用甲化合物(mg/kg)乙化合物(mg/kg)LD50LD50上限上限下限下限321第六節(jié)化學(xué)物的致突變、致癌變及致畸作用環(huán)境化學(xué)誘變劑的分類第一組人工合成,僅在一定條件下應(yīng)用的誘變劑

1.藥品抗癌藥

抗菌素,麻醉藥和避孕藥等

2.農(nóng)藥殺蟲劑,滅鼠劑,除莠劑和除霉劑等及他們的殘留物

3.食品添加劑

4.化妝品

5.生物污染第二組工業(yè)生產(chǎn)中應(yīng)用的或產(chǎn)生的環(huán)境誘變劑

1.工業(yè)烷化劑

2.有機(jī)溶劑及有機(jī)金屬化合物

3.水污染物

4.空氣污染物

5.重金屬及其化合物第三組自然界存在的誘變劑與食品加工過程產(chǎn)生的誘變劑

1.生物堿

2.微生物代謝產(chǎn)物

3.食品加工過程中產(chǎn)生的誘變劑毒作用效應(yīng)譜死亡中毒，患病亞臨床變化體內(nèi)過量負(fù)荷致突變作用致癌作用致畸作用一、化學(xué)物的致突變作用物種的遺傳穩(wěn)定性：DNA的特殊結(jié)構(gòu)，精確復(fù)制、高保真修復(fù)。變異(variation)：在物種的各個(gè)體和各代之間的種種差異。突變(mutation):可遺傳的變異。(源于基因和染色體的變異)。研究發(fā)展Mendel(1822~1884):19世紀(jì)下半葉發(fā)現(xiàn)遺傳物質(zhì)；DeVriesCorrens和Tschermark1900年獨(dú)立發(fā)現(xiàn)。Mendel發(fā)現(xiàn)的遺傳物質(zhì)被DeVries稱為基因；DeVries：1901年首先提出了基因突變（Mutation)理論，奠定了基因毒理學(xué)的基礎(chǔ)。Muller:1927年首次成功應(yīng)用X-線使果蠅發(fā)生突變；Auerback和Robson:1943年首次闡明化學(xué)物可誘發(fā)果蠅突變。Cattanck:1966首次報(bào)道化學(xué)物可引起乳動(dòng)物（小鼠）突變（一）誘發(fā)突變的類型基因突變、染色體畸變、染色體分離異常1、基因突變（genemutation，點(diǎn)突變）（1）堿基替換（Base-pairsubstitution)：堿基配對(duì)性能的改變或脫落引起的突變。堿基：腺嘌呤（A,Adenine)

鳥嘌呤（G,Guanine)

胞嘧啶（C,Cytosine)

胸腺嘧啶（T,Thymine)A-T;G-C,三個(gè)堿基對(duì)構(gòu)成一個(gè)密碼子。引起堿基置換的方式：類堿基的引入：正常堿基對(duì)的化學(xué)改變；化學(xué)物與堿基結(jié)合堿基對(duì)的自發(fā)突變堿基置換的后果：編碼信息錯(cuò)誤

突變ATC堿基置換示意圖GGC基因突變GTGACGATCATATATHNO2和NH2OH引起正常堿基對(duì)的化學(xué)改變（2）移碼：

DNA中增加或減少一對(duì)或幾對(duì)不等于3的倍數(shù)的堿基對(duì)導(dǎo)致的突變?；瘜W(xué)物：氮蒽（殺菌劑）、二氨基丫啶（3）DNA大段損傷

DNA鏈大段缺少或插入。

DNA鏈斷裂后修復(fù)錯(cuò)誤；減數(shù)分裂過程中錯(cuò)誤連接。2、染色體畸變(chromosomemutation)：

染色體結(jié)構(gòu)異常：染色體或染色單體斷裂或錯(cuò)誤修復(fù)。

3、染色體分離異常

不同物種動(dòng)物的染色體數(shù)目

物種體細(xì)胞(2n)性細(xì)胞(n)物種體細(xì)胞(2n)性細(xì)胞(n)人4623貓3819大鼠4221兔4422小鼠40

20

狗7839估計(jì)的人類內(nèi)源性DNA損傷和修復(fù)過程

損傷類型損傷發(fā)生率最大修復(fù)速度

脫嘌呤1000a

脫嘧啶55a

胞嘧啶脫氨15a

單鏈斷裂50002×105N7—甲基化鳥嘌呤3500aO6—甲基化鳥嘌呤130104

氧化性產(chǎn)物120

105注：損傷發(fā)生率以每小時(shí)每細(xì)胞發(fā)生次數(shù)計(jì)，最大修復(fù)速度以每小時(shí)每細(xì)胞修復(fù)的堿基對(duì)數(shù)計(jì)，a指雖已測(cè)出實(shí)際的值，但估計(jì)最大修復(fù)速度為發(fā)生率的2倍以上（二）DNA損傷的修復(fù)1、復(fù)制前修復(fù)

光復(fù)活：

最常見的紫外線對(duì)DNA的損傷：相鄰2個(gè)胸腺嘧啶形成二聚體。

修復(fù)：在長(zhǎng)波紫外線或短波可見光誘導(dǎo)下，光裂合酶可催化嘧啶二聚體進(jìn)行單體化。在人類未得到充分證明?！斑m應(yīng)性”反應(yīng)低劑量烷化劑可誘導(dǎo)一種專一蛋白質(zhì)（酶）的合成，這種酶稱為烷基轉(zhuǎn)移酶或烷基受體蛋白?？蓪⒔Y(jié)合到堿基上（鳥嘌呤）的烷基轉(zhuǎn)移到酶本身的半光氨酸-SH基上，恢復(fù)嘌呤本身的結(jié)構(gòu)。多種細(xì)胞中存在。切除修復(fù)多步驟修復(fù)過程。在多種酶的作用下，將受損傷的堿基或異常核苷酸切除。包括損傷部位識(shí)別外切酶、內(nèi)切酶、連接酶等。能修復(fù)UV、加合等多種形式的DNA損傷。2、復(fù)制過程中的修復(fù)損傷保留至復(fù)制時(shí)修復(fù)，容易發(fā)生錯(cuò)誤。有些損傷保留至復(fù)制時(shí)才得以修復(fù)。

3‘-5’外切核酸酶，具有校正讀碼功能，修復(fù)復(fù)制過程中的錯(cuò)誤。3、復(fù)制后修復(fù)（SOS修復(fù))

僅限于原核生物。（三）致突變作用的不良后果哺乳動(dòng)物誘發(fā)突變體細(xì)胞突變生殖細(xì)胞突變腫瘤畸胎顯性致死隱性致死可遺傳的改變（如果胚胎（不可遺傳基因突變接觸毒物）的改變）平衡易位小的缺失給有效劑量的誘變劑化學(xué)因素物理因素生物因素環(huán)境因素原癌基因

癌基因

原癌基因點(diǎn)突變?cè)┗驍U(kuò)增染色體易位與基因重排原癌基因抑制解除原癌基因缺失二、化學(xué)物的致癌作用

人類單基因遺傳病病種歷年增加趨勢(shì)

1966196819711975197819831986

常染色體顯性8377939431215148918272201

常染色體隱性531629783947111712981420

X連鎖119123150171205243286合計(jì)1487154518762336281133683907

（一）化學(xué)致癌物的分類

化學(xué)致癌作用是指化學(xué)物質(zhì)引起正常細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化并發(fā)展成腫瘤的過程，具有這種作用的化學(xué)物質(zhì)稱為化學(xué)致癌物。

1、按對(duì)人類和動(dòng)物的致癌性：第一類，對(duì)人類是致癌物，即對(duì)人類致癌性證據(jù)充分。第二類，對(duì)人類很可能或可能是致癌物：

A組：對(duì)人類很可能是致癌物(即對(duì)人類致癌性證據(jù)有限，對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物致癌性證據(jù)充分)；

B組：對(duì)人類可能是致癌物(即對(duì)人類致癌性證據(jù)有限，對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物致癌性證據(jù)并不充分；或?qū)θ祟愔掳┬宰C據(jù)不足，對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物致癌性證據(jù)充分)。第三類，現(xiàn)有證據(jù)末能對(duì)人類致癌性進(jìn)行分級(jí)評(píng)價(jià)。第四類，對(duì)人類很可能是非致癌物。

2、按作用方式分類（1）直接致癌物：化學(xué)物本身直接致癌，一般是烷化劑。（2）間接致癌物（前致癌物）：本身不直接致癌，代謝產(chǎn)物致癌。大多數(shù)致癌物為間接致癌物。前致癌物：經(jīng)代謝活化后才具有致癌活性的致癌物近致癌物：活化過程中接近致癌物的中間產(chǎn)物。終致癌物：經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化最后產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物3、按作用機(jī)理分類

（1）遺傳毒性致癌物：主要由親電子的致癌物組成，與DNA產(chǎn)生相互化學(xué)作用；

（