2014年新版中國缺血性卒中TIA二級預(yù)防指南_他汀治療解讀第一頁，共56頁。中國缺血性卒中年復(fù)發(fā)率高達17.7%，遠高于歐美人群WangY,etal.Stroke,2013,44:1232-12372014AHA/ASA美國卒中指南，KernanWN,etal.Stroke.2014Jul;45(7):2160-236.美國缺血性卒中年復(fù)發(fā)率約為3%-4%第二頁，共56頁。有效的二級預(yù)防是減少卒中復(fù)發(fā)和死亡的重要手段HongKS,etal.Circulation.2011May17;123(19):2111-9.一項系統(tǒng)性綜述，分析了1960年至2009年發(fā)表的所有的隨機對照卒中二級預(yù)防的臨床研究。共納入了59項研究。二級預(yù)防措施包括：飲食、鍛煉、AMM策略（抗血小板藥、他汀、降壓藥）研究開始時間年度卒中復(fù)發(fā)率（%/年）SE(β)=0.0280；P=0.001卒中復(fù)發(fā)率（%/年）1960s1970s1980s1990s2000s8.716.105.414.044.98研究開始時間致死性卒中發(fā)生率（%/年）1960s1970s1980s1990s2000s2.871.030.950.400.36年度致死性卒中發(fā)生率（%/年）SE(β)=0.0088；P=0.003第三頁，共56頁。

2006AHA/ASA美國卒中指南12008AHA/ASA美國卒中指南22010中國卒中二級預(yù)防指南3new2011AHA/ASA美國卒中指南42013ACC/AHA減少成人動脈粥樣硬化性心血管風(fēng)險血膽固醇治療指南520062008201020112013201520142014AHA/ASA美國卒中指南6中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預(yù)防指南20147肯定他汀防治卒中的作用，缺血性卒中或TIA患者推薦LDL-C<2.6mmol/L，合并多種危險因素的極高?；颊咄扑]LDL-C<1.8mmol/L卒中指南不斷更新，旨在降低卒中再發(fā)SaccoRL,Stroke2006;37;577-617AdamsRJ,Stroke.2008;39:1647-1652中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會腦血管病學(xué)組缺血性腦卒中二級預(yù)防指南撰寫組.中華神經(jīng)科雜志.2010;43(2):154-60.FurieKL,etal.Stroke2011;42;227-276StoneNJ,etal.Circulation.2014;129(25Suppl2):S1-45.KernanWN,etal.Stroke.2014Jul;45(7):2160-236.中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會，中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會腦血管病學(xué)組.中華神經(jīng)科雜志.2015;48(4):258-273基于2013年ACC/AHA減少成人動脈粥樣硬化性心血管風(fēng)險血膽固醇治療指南，強調(diào)高強度他汀的強化降脂治療。ASCVD患者（包括動脈粥樣硬化性缺血性卒中/TIA）需采用高強度他汀降低LDL-C≥50%無論是否伴有其他動脈粥樣硬化證據(jù)的患者，高強度他汀類藥物，長期治療，推薦“1850”更有效建議伴膽固醇水平升高的缺血性卒中/TIA患者LDL-C<2.59mmol/L或降幅30％-40％；伴有多種危險因素或顱內(nèi)外AS證據(jù)患者LDL-C<2.07mmol/L或降幅>40％伴有動脈粥樣硬化性缺血性卒中/TIA，但無已知冠心病的患者推薦“1850”推薦動脈粥樣硬化性缺血性卒中/TIA接受他汀強化降脂治療第四頁，共56頁。堅持他汀在缺血性卒中/TIA二級預(yù)防的基石地位他汀降脂治療推薦與國際接軌，并兼顧中國實踐達標、安全、依從性，優(yōu)化腦卒中患者的降脂治療選擇2015年4月《中國缺血性卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預(yù)防指南2014》發(fā)表第五頁，共56頁。堅持他汀在缺血性卒中/TIA二級預(yù)防的基石地位他汀降脂治療推薦與國際接軌，并兼顧中國實踐達標、安全、依從性，優(yōu)化腦卒中患者的降脂治療選擇2015年4月《中國缺血性卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預(yù)防指南2014》發(fā)表01第六頁，共56頁。2010Meta分析：

降低LDL-C顯著降低缺血性卒中風(fēng)險一項探討強化降LDL-C治療的療效與安全性的薈萃分析，共納入了5項強化他汀與較低強度他汀比較的研究（n=39612，中位隨訪5.1年），以及21項他汀與對照組比較的研究（n=129526，中位隨訪4.8年），評估隨訪分組后1年LDL-C每降低1.0mmol/L所致的主要血管事件平均風(fēng)險減少。主要終點：主要血管事件定義為冠脈死亡、非致死性心梗、冠脈血管重建和卒中。結(jié)果顯示，在5項強化他汀與較低強度他汀比較的研究中，每進一步降低1.0mmol/的LDL-C，可進一步降低缺血性卒中和所有卒中的風(fēng)險達31%和26%。CTTCollaboration,etal.Lancet2010;376(9753):1670-1681.缺血性卒中所有卒中31%RR=0.69(95%CI：0.50-0.95)RR=0.74(95%CI：0.59-0.92)26%LDL-C每降低1mmol/L第七頁，共56頁。薈萃分析：LDL-C每降低1mmol/L或10%，

卒中相對風(fēng)險分別下降21.1%和7.5%對24項隨機研究中的165792例患者進行薈萃分析，評估他汀聯(lián)合其他預(yù)防措施對卒中的影響LDL-C降低1mmol/L或10%：總體卒中風(fēng)險降低21.1%或7.5%AmarencoP,etal.LancetNeurol.20098(5):453-63.活性治療組與對照組卒中的相對風(fēng)險活性治療組與對照組相比的LDL-C降幅(%)0-10-15-20-25-30-35-40-45-50-5500.40.50.60.70.80.91.01.11.2GISSISEARCHALLHAT-LLTIDEALALLIANCEMEGAA-ZTNTPost-CABGPROSPERPROVE-ITSPARCL-CS(-)SPARCLSPARCL-CS(+)MIRACLJUPITERGREACECARDSASPENWOSCOPSLIPIDAFCAPS-TexCAPSHPSASCOT-LLACARESSSS二級預(yù)防一級預(yù)防第八頁，共56頁。2010年中國卒中指南：

他汀可以預(yù)防動脈粥樣硬化進展，降低腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險患者治療目標治療推薦級別膽固醇水平升高的缺血性腦卒中和TIA患者LDL-C<2.59mmol/L;或LDL-C降幅30％-40％生活方式的干預(yù)及藥物治療。建議使用他汀類藥物I，A伴有多種危險因素*的缺血性腦卒中和TIA患者LDL-C<2.07mmol/L或LDL-C降幅>40％/I，A對于有顱內(nèi)外大動脈粥樣硬化性易損斑塊或動脈源性栓塞證據(jù)的缺血性腦卒中和TIA患者LDL-C<2.07mmol/L或LDL-C降幅>40％盡早啟動強化他汀類藥物治療Ⅲ，C*冠心病、糖尿病、未戒斷的吸煙、代謝綜合征、腦動脈粥樣硬化病變但無確切的易損斑塊或動脈源性栓塞證據(jù)或外周動脈疾病之一者中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會腦血管病學(xué)組缺血性腦卒中二級預(yù)防指南撰寫組.中華神經(jīng)科雜志.2010;43(2):154-60.第九頁，共56頁。2013年和2014年美國血脂管理新理念：

他汀降膽固醇的目標被進一步提升為降低ASCVD風(fēng)險StoneNJ,etal.Circulation.2014Jun24;129(25Suppl2):S1-45.ASCVD（動脈粥樣硬化性心血管疾病）分類：心腦外周心肌梗死或其他急性冠脈綜合征冠脈或其他血運重建短暫性腦缺血發(fā)作缺血性卒中外周動脈粥樣硬化性疾?。褐赴妆蹟?shù)<0.90其他AS頸動脈斑塊，狹窄≥50%冠狀動脈粥樣硬化腎動脈粥樣硬化繼發(fā)于動脈粥樣硬化的主動脈瘤2013年ACC/AHA膽固醇指南2014年NLA血脂異常管理建議第十頁，共56頁。2014年AHA/ASA卒中指南：

強化他汀治療仍是缺血性卒中/TIA患者血脂管理的核心KernanWN,etal.Stroke.2014Jul;45(7):2160-236.*基于2013ACC/AHA指南進行的內(nèi)容修訂推薦使用強化他汀治療以降低卒中和心血管事件風(fēng)險動脈粥樣硬化源性缺血性卒中或TIA且LDL-C≥100mg/dl的患者動脈粥樣硬化源性缺血性卒中或TIA且LDL-C<100mg/dl的患者缺血性卒中或TIA并合并其他ASCVD的患者*第十一頁，共56頁。2014新版中國指南：進一步肯定他汀在缺血性卒中/TIA二級預(yù)防的基石地位與確切獲益中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會，中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會腦血管病學(xué)組.中華神經(jīng)科雜志.2015;48(4):258-273膽固醇水平是導(dǎo)致缺血性腦卒中或TIA復(fù)發(fā)的重要因素降低膽固醇水平可以減少缺血性腦卒中或TIA的發(fā)生、復(fù)發(fā)和死亡動脈粥樣硬化源性缺血性腦卒中或TIA患者的他汀類藥物治療獲益明確第十二頁，共56頁。2015年4月《中國缺血性卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預(yù)防指南2014》發(fā)表02堅持他汀在缺血性卒中/TIA二級預(yù)防的基石地位他汀降脂治療推薦與國際接軌，并兼顧中國實踐達標、安全、依從性，優(yōu)化腦卒中患者的降脂治療選擇第十三頁，共56頁。新版中國指南，他汀降脂治療策略要點堅持“1850”，他汀降脂治療推薦更為明確和積極提出二級預(yù)防的藥物依從性影響IS/TIA患者的臨床預(yù)后安全依從性療效關(guān)注特殊人群的用藥安全，保留了他汀降脂治療過程中應(yīng)監(jiān)測藥物副作用中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會，中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會腦血管病學(xué)組.中華神經(jīng)科雜志.2015;48(4):258-273第十四頁，共56頁。新版中國指南：他汀降脂治療推薦更為明確和積極目標人群：更明確他汀治療推薦：更積極證據(jù)等級非心源性

缺血性卒中/TIA無論是否伴有其他動脈粥樣硬化證據(jù)的患者高強度他汀類藥物，長期治療，以減少腦卒中和心血管事件風(fēng)險I，A證據(jù)表明，LDL-C≥50%或LDL-C<1.8mmol/L時，二級預(yù)防更有效II，BLDL-C≥2.6mmol/L患者強化他汀類藥物治療，以降低腦卒中和心血管事件風(fēng)險I，ALDL-C<2.6mmol/L患者強化他汀類藥物治療II，C顱內(nèi)大動脈粥樣硬化性狹窄(70%~99%)所致缺血性卒中/TIA患者高強度他汀類藥物，長期治療，以減少腦卒中和心血管事件風(fēng)險I，B推薦目標值LDL-C<1.8mmol/L顱外大動脈狹窄所致缺血性卒中/TIA患者高強度他汀類藥物，長期治療，以減少腦卒中和心血管事件風(fēng)險I，B中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會，中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會腦血管病學(xué)組.中華神經(jīng)科雜志.2015;48(4):258-273高強度他汀/強化他汀定義：每日劑量能降低LDL-C≥50%的他汀第十五頁，共56頁。SPARCL研究亞組顯示：強化降低LDL-C≥50%

可顯著降低所有卒中及缺血性卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險事件風(fēng)險率（95%CI）P值所有卒中0.0063提高≥0%2101降低<50%2370.89(0.73,1.08)降低≥50%1290.69(0.55,0.87)

缺血性卒中0.0063提高≥0%1821降低<50%2040.90(0.73,1.12)降低≥50%1060.67(0.52,0.86）AmarencoP,etal.Stroke2007;38;3198-3204.第十六頁，共56頁。SPARCL研究亞組顯示：只有LDL-C降低到1.8mmol/L以下才有效預(yù)防卒中復(fù)發(fā)事件風(fēng)險率（95%CI）P值所有卒中

≥2.6mmol/L3361NA1.8-＜2.6mmol/L1041.01(0.81-1.27)0.9076＜1.8mmol/L1360.72(0.59-0.89)0.0018缺血性卒中

≥2.6mmol/L2941NA1.8-＜2.6mmol/L881.00(0.79-1.27)0.9941

＜1.8mmol/L1100.66(0.53-0.83)0.0003AmarencoP,etal.Stroke2007;38;3198-3204.第十七頁，共56頁。SAMMPRIS研究：強化藥物治療顯著降低顱內(nèi)

動脈嚴重狹窄的高?；颊咧饕K點事件發(fā)生率強化藥物治療：LDL-C<1.8mmol/L（瑞舒伐他汀20mg起始）；SBP<140mmHg；阿司匹林＋氯吡格雷3個月入組發(fā)病30天內(nèi)的TIA或非致殘的卒中患者(n=451)，血管造影確定主要顱內(nèi)血管中有直徑70%-99%的狹窄主要終點：入組后30天內(nèi)的卒中或死亡、隨訪過程中因責任病灶行血管重建術(shù)、入組后30天以后至隨訪結(jié)束期間責任血管支配范圍的梗死ChimowitzMI,etal.NEnglJMed2011;365(11):993-1003.1年終點事件率20%1年終點事件率12.2%36912150.200.150.100.050.00369121531.000.900.800.700.600.500.400.300.200.100.00主要終點的累積發(fā)生率隨機化后的時間(年)強化藥物治療(n=227)強化藥物治療+PTAS(n=224)P=0.009瑞舒伐他汀40mg在中國未上市第十八頁，共56頁。SAMMPRIS研究：

強化降低LDL-C<1.8mmol/L是降低事件的關(guān)鍵之一KernanWN,etal.Stroke.2014;45:00-00BangOY.JStroke.2014;

16(1):27-35.WASID(2005)SAMMPRIS(2011)治療組華法林(n=289)阿司匹林(n=280)強化藥物治療組(n=227)支架組+強化藥物治療組(n=224)危險因素控制(基線→隨訪)收縮壓<140mmHg，55%→53%平均，147→135mmHgLDL-C

(目標值：LDL-C＜1.8mmol/L)<100mg/dl，29%→56%<70mg/dl，9%→10%平均，98→73mg/dl<70mg/dl，70%以上HDL-C>40mg/dl，64%→63%平均，39→42mg/dlHbA1c≤7%，32%→52%平均，8.3→7.5%SAMMPRIS研究推動新版中國指南更新：

由顱內(nèi)大動脈粥樣硬化性狹窄(狹窄率70％～99％)導(dǎo)致的缺血性腦卒中或TIA患者，推薦高強度他汀類藥物長期治療以減少腦卒中和心血管事件風(fēng)險，推薦目標值為LDL-C<1．8mmol／L（70mg／dl；I，B）

顱外大動脈狹窄導(dǎo)致的缺血性腦卒中或TIA患者，推薦高強度他汀類藥物長期治療以減少腦卒中和心血管事件（I，B）第十九頁，共56頁。TST研究有望為卒中或TIA二級預(yù)防的LDL-C治療目標值提供直接證據(jù)KernanWN,etal.Stroke.2014Jul;45(7):2160-236.‘‘a(chǎn)posthocanalysisoftheSPARCLtrialrevealedthatachievinganLDL-Clevelof<70mg/dLwasrelatedtoa28%reductioninriskofstroke(HR,0.72;95%CI,0.59–0.89;P=0.0018)withoutasignificantriseintheriskofhemorrhagicstroke(HR,1.28;95%CI,0.78–2.09;P=0.3358).Inaddition,strokeandTIApatientswith≥50%reductioninLDL-Chada35%reductionincombinedriskofnonfatalandfatalstroke.TheongoingTreatStroketoTarget(TST)trial(ClinicalT,uniqueidentifier:NCT01252875),whichisevaluatingtheeffectsoftargetedLDL-ClevelsonvasculareventsamongrecentischemicstrokeandTIApatients,shouldprovidebetterclarityofthisissue.‘‘2014AHA/ASA卒中/TIA二級預(yù)防指南血脂管理預(yù)計招募：3760啟動時間：2010年3月結(jié)束時間：2018年12月目的：在缺血性卒中/TIA患者中比較LDL-C<100mg/dlvsLDL-C＜70mg/dl對血管事件的影響第二十頁，共56頁?；谘C和國內(nèi)外指南，

LDL-C降低≥50%或LDL-C<1.8mmol/L的推薦與時俱進ReinerZ,etal.EurHeartJ.2011;32(14):1769-818StoneNJ,etal.Circulation.2014Jun24;129(25Suppl2):S1-45.Jacobson,TA,etal.JournalofClinicalLipidology.2014;8(5):473–488.KernanWN,etal.Stroke.2014Jul;45(7):2160-2362014年中國膽固醇教育計劃血脂異常防治專家建議。中華心血管病雜志.2014;42(8):633-636王擁軍等中華神經(jīng)科雜志2015年第48卷第4期指南／共識首要血脂干預(yù)目標ASCVD/極高?；颊週DL-C目標首選降脂藥物2013年ACC/AHA膽固醇治療指南LDL-CLDL-C降幅≥50%他汀2014年NLA血脂異常管理建議非HDL-CLDL-CLDL-C<1.8mmol/L他汀2014年AHA/ASA卒中/TIA二級預(yù)防指南LDL-CLDL-C降幅≥50%他汀2014年中國膽固醇教育計劃血脂異常防治專家建議LDL-CLDL-C<1.8mmol/L或降幅≥50%他汀2014中國IS/TIA二級預(yù)防指南LDL-CLDL-C降幅≥50%或<1.8mmol/L他汀新版中國指南指出：有證據(jù)表明，當LDL-C下降≥50%或LDL-C<1.8mmol/L（70mg/dl）時，二級預(yù)防更為有效（IIB）第二十一頁，共56頁。基于臨床可操作性，

保留LDL-C<1.8mmol/L（70mg/dl）目標值中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會，中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會腦血管病學(xué)組.中華神經(jīng)科雜志.2015;48(4):258-273新版中國指南指出：在實際工作中，LDL-C目標值仍然是臨床醫(yī)生評估他汀類藥物治療療效和依從性的重要參考，建議將LDL-C<1.8mmol/L（70mg/dl）作為評估降低膽固醇治療的參考目標值基于循證和國內(nèi)外指南LDL-C下降≥50%或LDL-C<1.8mmol/L（70mg/dl）基于臨床可操作性LDL-C<1.8mmol/L（70mg/dl）新版中國指南對于他汀降脂治療目標的推薦符合臨床個體化治療宗旨為臨床醫(yī)生評估他汀類藥物治療療效和依從性提供重要參考第二十二頁，共56頁。新版中國指南，他汀降脂治療策略要點堅持“1850”，他汀降脂治療推薦更為明確和積極提出二級預(yù)防的藥物依從性影響IS/TIA患者的臨床預(yù)后關(guān)注特殊人群的用藥安全，保留了他汀降脂治療過程中應(yīng)監(jiān)測藥物副作用安全依從性療效第二十三頁，共56頁。新版中國卒中指南：

關(guān)于他汀安全性和治療風(fēng)險的闡述中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會,中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會腦血管病學(xué)組.中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預(yù)防指南2014.他汀安全性：關(guān)注特殊人群治療推薦：循證而動證據(jù)等級

長期使用他汀類藥物總體安全II，B有腦出血史的非心源性IS/TIA患者權(quán)衡風(fēng)險獲益合理使用II，B

肝、肌指標持續(xù)異常并排除其他影

響因素或出現(xiàn)指標異常的臨床表現(xiàn)及時減藥或停藥觀察（肝酶超過3倍正常上限，肌酶超過5倍正常上限，停藥觀察）II，B老年人或合并嚴重臟器功能不全初始劑量不宜過大II，B第二十四頁，共56頁?；仡櫺躁犃醒芯浚?/p>

腦出血患者住院期間使用他汀治療有更好的臨床結(jié)局該研究納入3481名ICH入院患者的回顧性隊列研究；旨在探討對于ICH住院患者來說，他汀類藥物的使用是否與預(yù)后的改善相關(guān)，并且他汀類藥物的停用是否與預(yù)后的惡化相關(guān)。研究的主要終點：ICH后存活超過30天與出院FlintAC,JAMANeurol.2014Nov;71(11):1364-71他汀與顱內(nèi)出血他汀與肝臟安全他汀與肌肉安全他汀與老年患者18.4%38.7%病死率57.8%時間（天）生存率（%）使用他汀的住院患者（無論出院是否使用他?。┎皇褂盟〉淖≡夯颊撸o論出院是否使用他?。┎皇褂盟〉淖≡夯颊?，患者因ICH入院前曾接受他汀治療OR=4.25P<0.001第二十五頁，共56頁。在ICH急性期，

應(yīng)該慎重權(quán)衡他汀類藥物停用的風(fēng)險與收益FlintAC,JAMANeurol.2014Nov;71(11):1364-7130天存活率模型30天存活率模型出院回家或住院接受康復(fù)治療的存活率模型出院回家或住院接受康復(fù)治療的存活率模型使用他汀治療的住院患者停止他汀治療的住院患者他汀與顱內(nèi)出血他汀與肝臟安全他汀與肌肉安全他汀與老年患者第二十六頁，共56頁。中國人群研究：無卒中史患者，他汀使用累積劑量增加與顱內(nèi)出血風(fēng)險無相關(guān)性該研究納入了2005-2009年期間啟動他汀治療，且既往無任何腦梗死或腦出血病史的患者，數(shù)據(jù)均來源于臺灣國立衛(wèi)生保險數(shù)據(jù)庫。納入的患者根據(jù)年齡（年齡≥70歲）、性別、有無高血壓史進行危險分級。主要結(jié)局為入院治療的顱內(nèi)出血。經(jīng)COX回歸模型估算顱內(nèi)出血的風(fēng)險比。累積他汀使用劑量按照四分位進行分層，累積他汀的使用劑量最低組作為參考值，其他基線危險因素按分層進行校正。共近110萬例患者啟動了他汀治療，平均隨訪3.3年。他汀與顱內(nèi)出血他汀與肝臟安全他汀與肌肉安全他汀與老年患者風(fēng)險比（95%CI）經(jīng)調(diào)整風(fēng)險比*（95%CI）最低四分位參考參考第二四分位1.01（0.90-1.13）0.98（0.87-1.10）第三四分位1.04（0.93-1.17）1.00（0.89-1.12）最高四分位1.14（1.01-1.29）1.06（0.94-1.19）他汀使用累積劑量與顱內(nèi)出血相關(guān)的風(fēng)險比*經(jīng)基線的疾病風(fēng)險評分（DRS）校正。DRS的風(fēng)險比=19.2（95%CI：，P<0.001）第二十七頁，共56頁。大樣本的回顧性隊列研究提示：

他汀治療不增加總體人群的顱內(nèi)出血風(fēng)險一項大樣本回顧性傾向性配對隊列研究，納入17,872例≥66歲的急性缺血性卒中后開始他汀治療的患者，中位隨訪4.2年，評估他汀治療與顱內(nèi)出血的關(guān)系。HackamDG,etal.ArchNeurol.2012Jan;69(1):39-45.預(yù)測的變量HR(95%CI)女性0.84(0.71-0.98)城鎮(zhèn)居民1.91(1.48-2.45)累積日期每5年1.14(1.01-1.29)高血壓1.29(1.04-1.60)慢性肝病1.60(1.09-2.35)顱內(nèi)出血史3.64(2.58-5.13)在過去3年內(nèi)住院0.92(0.86-0.99)他汀0.79(0.63-0.99)口服抗凝藥物2.01(1.67-2.43)口服抗血小板藥物1.18(1.00-1.39)保鉀利尿劑0.67(0.50-0.90)他汀與顱內(nèi)出血他汀與肝臟安全他汀與肌肉安全他汀與老年患者第二十八頁，共56頁。SPARCL研究提示，

他汀使用應(yīng)避免增加腦出血相關(guān)的主要因素GoldsteinLB,etal.Neurology2008;70;2364-2370阿托伐他汀80mg男性及增齡既往有腦出血病史2級以上高血壓（BP>160/100mmHg）他汀與顱內(nèi)出血他汀與肝臟安全他汀與肌肉安全他汀與老年患者第二十九頁，共56頁。中國醫(yī)生應(yīng)關(guān)注他汀肝臟安全性，定期監(jiān)測肝功能1.他汀類藥物安全性評價工作組.中華心血管病雜志2014;42：890-893.2.中國成人血脂異常防治指南.中華心血管病雜志2007;35:390-429.無異常每周復(fù)查肝功能，直至恢復(fù)正常暫停給藥他汀治療開始后4~8周復(fù)查

6-12月復(fù)查AST或ALT超過3倍正常上限值他汀治療過程中的監(jiān)測依據(jù)我國血脂異常防治指南22012FDA推薦在服用他汀前應(yīng)進行肝酶檢測，此后只有當臨床需要時才檢測肝酶，并建議刪除原有他汀藥物說明中關(guān)于“服用他汀的患者需常規(guī)定期監(jiān)測肝酶”的規(guī)定12013CFDA并未完全贊同F(xiàn)DA的建議，因為我國約有2,000萬人患有慢性乙肝，他汀的安全性仍最值得臨床醫(yī)生關(guān)注1他汀與顱內(nèi)出血他汀與肝臟安全他汀與肌肉安全他汀與老年患者新版中國指南，繼續(xù)推薦定期監(jiān)測：他汀類藥物治療期間，如果監(jiān)測指標持續(xù)異常并排除其他影響因素，或出現(xiàn)指標異常相應(yīng)的臨床表現(xiàn)，應(yīng)及時減藥或停藥觀察（肝酶超過3倍正常上限，肌酶超過5倍正常上限，停藥觀察）（II，B）第三十頁，共56頁。注：阿托伐他汀與瑞舒伐他汀均禁忌用于活動性肝病，不明原因轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高和任何原因血清轉(zhuǎn)氨酶升高超過3倍正常上限的患者。與阿托伐他汀不同

瑞舒伐他汀血藥濃度較少受輕-中度肝功受損影響瑞舒伐他汀中國說明書（2014年1月）阿托伐他?。⑵胀祝┲袊f明書（2014年）Cmax：最大血藥濃度；AUC：血藥濃度-時間曲線下面積Child-pugh評分及分級A級B級C級5分6分7分8分9分>9分瑞舒伐他汀說明書1全身暴露量不升高觀察到暴露量升高無經(jīng)驗阿托伐他汀說明書2Cmax和AUC均增加4倍Cmax和AUC分別增了16倍和11倍未說明肝臟功能評分3Child-pugh評分Child-pugh級別嚴重程度5-6A級輕度肝受損7-9B級中度肝受損>9C級重度肝受損他汀與顱內(nèi)出血他汀與肝臟安全他汀與肌肉安全他汀與老年患者第三十一頁，共56頁。瑞舒伐他汀目前在中國注冊最大日劑量為20mg；適應(yīng)癥為治療高膽固醇血癥在慢性肝病患者中，

瑞舒伐他汀與嚴重肝損無相關(guān)性一項以人群為基礎(chǔ)的隊列研究，分析臺灣全民健康保險數(shù)據(jù)庫中37,929例接受他汀治療的慢性肝臟疾病患者的數(shù)據(jù)，隨訪118,772患者-年，評估在慢性肝臟疾病患者中不同劑量他汀與嚴重肝損的相關(guān)性。主要終點：因肝臟損傷住院。DDD：定義的日常劑量，指阿托伐他汀20mg，瑞舒伐他汀10mg，辛伐他汀30mg，洛伐他聽45mg、普伐他汀30mg和氟伐他汀40mg。風(fēng)險升高風(fēng)險降低僅有高劑量阿托伐他汀與嚴重肝損相關(guān)1ChangCH,etal.JGastroenterolHepatol.2014Jul6.doi:10.1111/jgh.12657.因急性肝損住院其它他汀高平均日劑量（≥0.5DDD/天）vs.阿托伐他汀低平均日劑量（＜0.5DDD/天）他汀與顱內(nèi)出血他汀與肝臟安全他汀與肌肉安全他汀與老年患者第三十二頁，共56頁。他汀相關(guān)肌病易患因素臨床實踐和試驗中觀察到他汀相關(guān)肌病的易患因素：他汀類藥物安全性評價工作組.中華心血管病雜志2014;42：890-893.他汀與顱內(nèi)出血他汀與肝臟安全他汀與肌肉安全他汀與老年患者第三十三頁，共56頁。不同他汀類藥物肌肉癥狀發(fā)生風(fēng)險不同BanachM,etal.ArchMedSci.2015Mar16;11(1):1-23.CardiovascularDrugsandTherapy19403–41420052015國際血脂專家組的他汀不耐受聲明根據(jù)PRIMO監(jiān)測和STOMP研究的數(shù)據(jù)，服用辛伐他?。?8.2%）、阿托伐他?。?.4-14.9%）和洛伐他汀患者的肌肉癥狀*發(fā)生風(fēng)險最高。普伐他汀和氟伐他汀的肌病發(fā)生風(fēng)險最低，因為更高的親水性導(dǎo)致更少地進入肌肉。洛伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀治療有較高的橫紋肌溶解報告，歸咎于較高比例的他汀通過肝臟CYP4503A4代謝。他汀與顱內(nèi)出血他汀與肝臟安全他汀與肌肉安全他汀與老年患者*肌肉癥狀：沉重、僵硬、痙攣，很多患者報告在用力時感覺虛弱或者力量喪失第三十四頁，共56頁。瑞舒伐他汀不依賴CYP4503A4代謝，潛在藥物相互作用少瑞舒伐他汀中國說明書阿托伐他?。ㄔ校┲袊f明書細胞色素P450酶：體外和體內(nèi)研究的資料都顯示，瑞舒伐他汀既非細胞色素P450同工酶的抑制劑，也不是酶誘導(dǎo)劑……因此，估計不存在由細胞色素P450介導(dǎo)的代謝所致的藥物相互作用。瑞舒伐他汀說明書1阿托伐他汀（原研）通過細胞色素P4503A4（CYP3A4）代謝。阿托伐他汀與細胞色素P4503A4（CYP3A4）強抑制劑聯(lián)合用藥可引起阿托伐他汀血漿濃度升高。高劑量阿托伐他汀與某些特定藥物如環(huán)孢霉素或細胞色素P4503A4（CytochromeP4503A4,CYP3A4）強抑制劑（如克拉霉素、伊曲康唑和人免疫缺陷病毒（Humanimmunoddficiencyvirus,HIV)蛋白酶抑制劑）聯(lián)合用藥可增加肌病或橫紋肌溶解癥的風(fēng)險。阿托伐他汀說明書2他汀與顱內(nèi)出血他汀與肝臟安全他汀與肌肉安全他汀與老年患者第三十五頁，共56頁。瑞舒伐他汀不經(jīng)CYP4503A4代謝，肌肉不良反應(yīng)風(fēng)險小一項回顧性觀察研究，對2000年7月1日至2004年12月1日期間行政管理式醫(yī)療索賠數(shù)據(jù)庫里因與他汀暴露相關(guān)的肌肉、肝臟和腎臟疾病住院的患者的數(shù)據(jù)進行分析，以了解他汀的安全性。結(jié)果顯示，接受他汀與CYP4503A4抑制劑合用的患者，其肌痛、與藥物相關(guān)的腎臟和肝臟不良事件風(fēng)險較他汀單藥治療患者顯著增加。CzirakyMJ,etal.AmJCardiol.2006;97(8A):61C-68C.BellostaS,etal.Circulation.2004;109(23Suppl1):III50-7.他汀+CYP4503A4抑制劑vs.他汀(n=473,343)195%CIP值肌痛藥物相關(guān)腎臟不良事件藥物相關(guān)肝臟不良事件2.08-17.380.0011.62-3.230.0001.35-2.010.0015倍1.3倍70%他汀與顱內(nèi)出血他汀與肝臟安全他汀與肌肉安全他汀與老年患者第三十六頁，共56頁。瑞舒伐他汀良好的肌肉安全性已被證實研究回顧分析了12,569例接受瑞舒伐他汀治療的血脂異?；颊叩陌踩?，評估瑞舒伐他汀的獲益-風(fēng)險比特性。BrewerHBJr.AmJCardiol.2003;92(4B):23K-29K.瑞舒伐他汀40mg未在中國注冊*CK上升達10倍正常上限并有肌肉癥狀出現(xiàn)西立伐他汀(0.2,0.3,0.4,0.8mg)普伐他汀(20,40mg)發(fā)現(xiàn)CK>正常上限10倍的患者比例*(%)0.00.51.01.52.02.53.0203040506070阿托伐他汀(10,20,40,80mg)辛伐他汀(40,80mg)瑞舒伐他汀(10,20)LDL-C的降低(%)他汀與顱內(nèi)出血他汀與肝臟安全他汀與肌肉安全他汀與老年患者第三十七頁，共56頁。老年人患者他汀治療的初始劑量不宜過大他汀類藥物相關(guān)的肌肉、肝臟、腎臟及新發(fā)糖尿病等不良反應(yīng)隨他汀類藥物劑量增大而增大。老年ASCVD患者使用他汀類藥物應(yīng)從小或中等劑量開始，以后根據(jù)他汀類藥物療效調(diào)整劑量，以避免他汀類藥物的不良反應(yīng)。與<65歲患者相比，相同劑量的他汀類藥物可使老年患者的LDL-C多降低3%-4%，多數(shù)老年患者使用中、小劑量他汀類藥物血脂即可達標他汀類藥物安全性評價工作組.中華心血管病雜志2014;42：890-893.血脂異常老年人使用他汀類藥物中國專家共識組.中華內(nèi)科雜志,2015,54:467-477.他汀與顱內(nèi)出血他汀與肝臟安全他汀與肌肉安全他汀與老年患者2015血脂異常老年人使用他汀類藥物中國專家共識新版中國指南推薦：老年人或合并嚴重臟器功能不全的患者，初始劑量不宜過大（II，B）第三十八頁，共56頁。親水性中等強度他汀

可考慮作為老年患者的首選用藥BanachM,etal.ArchMedSci.2015Mar16;11(1):1-23.親水性中等強度他?。ㄈ缛鹗娣ニ。?-10mg[1]）可考慮作為老年患者的首選用藥2015國際血脂專家組的他汀不耐受聲明他汀與顱內(nèi)出血他汀與肝臟安全他汀與肌肉安全他汀與老年患者第三十九頁，共56頁。瑞舒伐他汀為親水性他汀，肌毒性和肝毒性風(fēng)險小一項meta分析，對9項較高劑量與較低劑量他汀比較的隨機對照研究，共例21,765例患者進行分析，評估較高與較低劑量他汀治療對肝臟和肌肉安全性的影響。結(jié)果顯示，在分別評估親水性他汀和親脂性他汀中發(fā)現(xiàn)，較高劑量與較低劑量的親脂性他汀相比，CK水平升高的風(fēng)險為6.09（），而在較高劑量和較低劑量的親水性他汀中均無CK水平升高的報告。DaleKM,etal.AmJMed.2007Aug;120(8):706-12.MaedaA,etal.Atherosclerosis.2010;208:112–118.RosensonRS.AmJMed.2004;116(6):408-16.BellostaS,etal.Circulation.2004;109(23Suppl1):III50-7.較高劑量的親脂性他汀：肌毒性風(fēng)險↑5倍

1*親脂性他汀是他汀介導(dǎo)肝毒性的重要危險因素2他汀與顱內(nèi)出血他汀與肝臟安全他汀與肌肉安全他汀與老年患者第四十頁，共56頁。新版中國指南，他汀降脂治療策略要點堅持“1850”，他汀降脂治療推薦更為明確和積極提出二級預(yù)防的藥物依從性影響IS/TIA患者的臨床預(yù)后關(guān)注特殊人群的用藥安全，保留了他汀降脂治療過程中應(yīng)監(jiān)測藥物副作用安全依從性療效第四十一頁，共56頁。缺血性腦卒中/TIA患者出院后

二級預(yù)防用藥的依從性隨時間的延長而逐漸下降一項前瞻性觀察研究，來自瑞典卒中登記數(shù)據(jù)庫中的21077例卒中患者數(shù)據(jù)，隨訪2年，評估卒中后預(yù)防用藥的依從性及其影響因素。

GladerEL,etal.

Stroke2010.41:397-401.N=21077使用的患者比例（%）降壓藥他汀抗血小板藥物華法林80-100-40-60-0-20-1-4個月1-8個月1-12個月1-16個月1-24個月1-20個月第四十二頁，共56頁。中國缺血性腦卒中患者二級預(yù)防用藥依從性有待提高研究評估了中國卒中登記（CNSR）數(shù)據(jù)庫2007-2008年間登記的缺血性卒中/TIA患者。出院后3個月堅持用藥被定義為持續(xù)用藥，評估急性缺血性卒中后預(yù)防用藥的依從性與卒中預(yù)后的關(guān)系及其影響因素。JiR,etal.NeurolRes.

2013

Jan.35(1):29-36.

第四十三頁，共56頁。良好的藥物依從性

可改善缺血性卒中/TIA患者的預(yù)后

殘疾

死亡發(fā)生率經(jīng)調(diào)整的OR*

(95%CI)發(fā)生率經(jīng)調(diào)整的OR*

(95%CI)未治療組308(27.0%)參考461(28.8%)參考低依從性組903(25.4%)0.97(0.87–1.23)595(14.4%)0.64(0.55–0.79)高依從性組485(19.4%)0.82(0.67–0.96)154(5.8%)0.38(0.28–0.47)研究數(shù)據(jù)來自中國卒中登記（CNSR）數(shù)據(jù)庫，對2007年9月-2008年8月間登記的122,216例缺血性卒中/TIA患者進行評估高依從性（≥75使用處方藥物的比例）、，低依從性（<75%使用處方藥物的比例）與未治療對預(yù)后的影響。XuJ,etal.CNSNeurosciTher.2013Feb;19(2):142-4.第四十四頁，共56頁。新版中國指南：患者是否具有良好的依從性是

能否持續(xù)二級預(yù)防的關(guān)鍵中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會，中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會腦血管病學(xué)組.中華神經(jīng)科雜志.2015;48(4):258-273指南指導(dǎo)的二級預(yù)防藥物依從性證據(jù)等級缺血性腦卒中或TIA患者二級預(yù)防的藥物依從性影響腦卒中患者的臨床預(yù)后II，B醫(yī)生醫(yī)院、患者因素以及醫(yī)療體系因素均影響患者的二級預(yù)防藥物依從性III，C規(guī)范的二級預(yù)防流程，可能會提高二級預(yù)防藥物的實施率II，B第四十五頁，共56頁。2015年4月《中國缺血性卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預(yù)防指南2014》發(fā)表堅持他汀在缺血性卒中/TIA二級預(yù)防的基石地位他汀降脂治療推薦與國際接軌，并兼顧中國實踐達標、安全、依從性，優(yōu)化腦卒中患者的降脂治療選擇03第四十六頁，共56頁。GetwiththeGuideline，提高中國腦卒中患者

二級預(yù)防依從性療效安全依從性優(yōu)化他汀選擇為患者選擇更強效的他?。簭娀档蚅DL-C，幫助更多患者輕松達標“1850”為患者選擇更安全的他?。宏P(guān)注他汀的肝臟、肌肉安全性；權(quán)衡獲益與風(fēng)險，腦出血史及老年等特殊患者中合理使用規(guī)范二級預(yù)防流程，選擇更強效、更安全、性價比更高的他汀，有助提高他汀類藥物依從性，改善腦卒中患者的臨床預(yù)后第四十七頁，共56頁。瑞舒伐他汀是國內(nèi)外指南/共識明確推薦的高/中

強度他汀瑞舒伐他汀20mg阿托伐他汀(40)80mg瑞舒伐他汀(5)-10mg辛伐他汀20–40mg普伐他汀40(80)mg洛伐他汀40mg氟伐他汀XL80mg氟伐他汀40mgbid匹伐他汀2–4mg阿托伐他汀10(20)mg國內(nèi)外指南/共識*推薦的他汀強度1-4：高強度他汀每日劑量平均約降低LDL-C≥50%中強度他汀每日劑量平均約降低LDL-C30%~50%1.StoneNJ,etal.Circulation.2014Jun24;129(25Suppl2):S1-45.2.KernanWN,etal.Stroke.2014Jul;45(7):2160-236.*《2013年ACC/AHA降低成人動脈粥樣硬化性心血管疾病指南》；《2014年AHA/ASA卒中和TIA患者卒中預(yù)防指南》《2014年NLA血脂異常管理建議》；《2014年CCEP血脂異常防治專家建議》

3.Jacobson,TA,etal.JournalofClinicalLipidology.2014;8(5):473–488.4.2014年中國膽固醇教育計劃血脂異常防治建議專家組.中華心血管病雜志.2014;42(8):633-7第四十八頁，共56頁。LDL-C*降幅%瑞舒伐他汀阿托伐他汀

氟伐他汀匹伐他汀

洛伐他汀

普伐他汀

辛伐他汀

30%----------40mg1mg20mg20mg10mg38%-----10mg80mg2mg40/80mg40mg20mg41%5mg20mg-----4mg80mg80mg40mg47%10mg40mg---------------80mg55%20mg80mg--------------------瑞舒伐他汀中國批準劑量范圍內(nèi)均可大幅降低LDL-C2014年中國膽固醇教育計劃血脂異常防治建議專家組.中華心血管病雜志/2014;42(8):633-7數(shù)據(jù)摘自美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）網(wǎng)站*LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇《2014年中國膽固醇教育計劃血脂異常防治專家建議》推薦的不同膽固醇降幅所需他汀類藥物及其劑量第四十九頁，共56頁。VOYAGER薈萃分析證實

瑞舒伐他汀20mg“1850”達標率高達68.5%一項大型Meta分析中，對25,075例接受不同劑量瑞舒伐他汀、阿托伐他汀或者辛伐他汀治療的心血管高?；颊哌M行分析，基于2011年ESC/EAS血脂異常治療指南推薦的LDL-C目標:LDL-C降幅≥50%和/或LDL-C＜1.8mmol/L(70mg/dl)，以了解這些患者的LDL-C達標情況KarlsonBW,etal.Atherosclerosis.2013Mar4.pii:S0021-9150(13)00137-8.達到LDL-C目標的患者比例（%）劑量(mg)n=10mg20mg75832246瑞舒伐他汀10mg20mg40mg80mg522628188981554阿托伐他汀<1.8mmol/L(70mg/dl)≥50%的降幅<1.8mmol/L(70mg/dl)或≥50%的降幅VOYAGER薈萃分析(極高?；颊遪=25075)10080604020054.4%68.5%65.2%因瑞舒伐他汀40mg在中國未上市故原文中40mg瑞舒伐他汀相關(guān)數(shù)據(jù)在該圖表中被刪去第五十頁，共56頁。瑞舒伐他汀潛在藥物相互作用少BellostaS,etal.Circulation2004;109(23Suppl1):III50-57.4.HornJR,etal.PharmacyTimes2004:57-58.2.瑞舒伐他汀說明書5.BaettaR,etal.Drugs2011;71(11):1441-1467.3.WilliamsS,etal.Psychosomatics2007;48(6):537-547.他汀瑞舒伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀代謝途徑1,290%原形代謝約10%CYP4502C9CYP4503A4CYP4503A4相對親水性親水性親脂性親脂性通過CYP4503A4代謝的心血管其他常用藥物降壓藥物1,3降糖藥物4,5抗心律失常1,3