藥物雜質(zhì)研究基本思緒

及控制措施1.國(guó)內(nèi)外對(duì)藥物雜質(zhì)研究的有關(guān)技術(shù)規(guī)定2.雜質(zhì)來(lái)源和控制有機(jī)雜質(zhì)無(wú)機(jī)雜質(zhì)殘留溶劑重要內(nèi)容ICH（InternationalConferenceonHarmonizationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse）美國(guó)藥典（USP）英國(guó)藥典(BP)歐洲藥典(EP)中國(guó)藥典(ChP)《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》有關(guān)內(nèi)容的基礎(chǔ)上，結(jié)合我國(guó)藥物研發(fā)的特點(diǎn)，通過(guò)度析、研究與藥物的安全性、有效性及質(zhì)量可控性之間的內(nèi)在關(guān)系而制定的（二）雜質(zhì)的分類

按理化性質(zhì)

按照其來(lái)源

按照其毒性按化學(xué)構(gòu)造

有機(jī)雜質(zhì)、無(wú)機(jī)雜質(zhì)、殘留溶劑

工藝雜質(zhì)（包括合成中未反應(yīng)完全的反應(yīng)物、試劑、中間體、副產(chǎn)物等）

降解產(chǎn)物

從反應(yīng)物及試劑中混入的雜質(zhì)等。毒性雜質(zhì)、一般雜質(zhì)

如甾體、生物堿、幾何異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體聚合物等。一、概述

（一）定義任何影響藥物純度的物質(zhì)統(tǒng)稱為雜質(zhì)。雜質(zhì)的研究是藥物研發(fā)的一項(xiàng)重要內(nèi)容。它包括選擇合適的分析措施，精確地辨別與測(cè)定雜質(zhì)的含量并綜合藥學(xué)、毒理及臨床研究的成果確定雜質(zhì)的合理程度。這一研究貫穿于藥物研發(fā)的整個(gè)過(guò)程。藥學(xué)1.藥物的整個(gè)合成工藝2.藥物制劑工藝3.藥物構(gòu)造及其性質(zhì)4.分析措施有機(jī)雜質(zhì)：包括工藝中引入的雜質(zhì)和降解產(chǎn)物等，由于此類雜質(zhì)的化學(xué)構(gòu)造一般與活性成分類似或具淵源關(guān)系，故一般又可稱之為有關(guān)物質(zhì)。無(wú)機(jī)雜質(zhì)：是指在原料藥及制劑生產(chǎn)或傳遞過(guò)程中產(chǎn)生的雜質(zhì)，這些雜質(zhì)一般是已知的，重要包括：反應(yīng)試劑、配位體、催化劑、重金屬、其他殘留的金屬、無(wú)機(jī)鹽、助濾劑、活性炭等。殘留溶劑：在合成、純化、制劑過(guò)程中殘留所使用的溶劑，這些溶劑一般是已知的。二、國(guó)內(nèi)外對(duì)藥物雜質(zhì)研究的

有關(guān)技術(shù)規(guī)定最大日劑量報(bào)告限度鑒定限度質(zhì)控限度≤2g0.05%0.10%或1.0mg（取最小值）0.15%或1.0mg（取最小值）>2g 0.03% 0.05% 0.05%附件1：原料藥的雜質(zhì)程度(一)雜質(zhì)程度規(guī)定報(bào)告限度最大日劑量≤1g>1g限度0.1%0.05%鑒定限度最大日劑量<1mg1mg-10mg>10mg-2g>2g限度1.0％或5μg（取最小值）0.5％或20μg（取最小值）0.2％或2mg（取最小值）0.10%質(zhì)控限度最大日劑量<10mg10mg-100mg>100mg-2g>2g限度1.0％或50μg（取最小值）0.5％或200μg（取最小值）0.2％或3mg（取最小值）0.15%附件2：制劑的雜質(zhì)程度匯報(bào)程度（ReportingThreshold）：超過(guò)此程度的雜質(zhì)均應(yīng)在檢測(cè)匯報(bào)中匯報(bào)，并應(yīng)匯報(bào)詳細(xì)的檢測(cè)數(shù)據(jù)。鑒定程度（IdentificationThreshold）：超過(guò)此程度的雜質(zhì)均應(yīng)進(jìn)行定性分析，確定其化學(xué)構(gòu)造。質(zhì)控程度（QualificationThreshold）：質(zhì)量原則中一般容許的雜質(zhì)程度，如制定的程度高于此程度，則應(yīng)有充足的根據(jù)。藥物質(zhì)量研究的進(jìn)展純度控制雜質(zhì)控制第一次飛躍雜質(zhì)譜控制第二次飛躍雜質(zhì)的個(gè)數(shù)、種類、程度等1、有機(jī)雜質(zhì)的程度確定質(zhì)量原則中對(duì)有機(jī)雜質(zhì)的程度規(guī)定應(yīng)包括：每一種已知雜質(zhì)、未知雜質(zhì)及總雜質(zhì)。共存的異構(gòu)體和抗生素的多組分一般不作為雜質(zhì)進(jìn)行控制，必要時(shí)作為共存物質(zhì)在質(zhì)量原則中規(guī)定其比例。單一的對(duì)映體藥物，其對(duì)映異構(gòu)體應(yīng)作為雜質(zhì)控制.由于創(chuàng)新藥物與仿制藥狀況不一樣，在確定雜質(zhì)程度時(shí)，可有所區(qū)別。（2）仿制已經(jīng)有國(guó)標(biāo)的藥物可以根據(jù)已經(jīng)有的原則制定對(duì)應(yīng)的雜質(zhì)程度。1、該原則中未規(guī)定雜質(zhì)的程度：應(yīng)與已上市同品種藥物進(jìn)行全面的質(zhì)量對(duì)比研究雜質(zhì)的種類與含量穩(wěn)定性考察2、難以獲得已上市同品種的原則，但有相似原料藥的其他劑型上市，則在制定雜質(zhì)程度時(shí)，可參照此上市產(chǎn)品質(zhì)量原則，對(duì)雜質(zhì)進(jìn)行控制。（詳細(xì)操作：將合成的原料制成相似劑型的制劑，有關(guān)項(xiàng)進(jìn)行比較）3、工藝或處方的不一樣雜質(zhì)的程度：新雜質(zhì)的含量高于附件1或2規(guī)定的合理程度在研產(chǎn)品的雜質(zhì)含量明顯高于已上市的同品種產(chǎn)品的雜質(zhì)實(shí)測(cè)值。優(yōu)化產(chǎn)品的處方與制備工藝安全性、穩(wěn)定性研究。（與原研相比）2、無(wú)機(jī)雜質(zhì)的程度確定原則：無(wú)機(jī)雜質(zhì)的程度重要根據(jù)該雜質(zhì)的毒性、對(duì)藥物自身質(zhì)量（如穩(wěn)定性）的影響及各批次產(chǎn)品的實(shí)測(cè)成果而定。各國(guó)藥典收載的質(zhì)量原則及我國(guó)已同意上市產(chǎn)品的注冊(cè)原則中對(duì)于我們確定在研產(chǎn)品的無(wú)機(jī)雜質(zhì)程度具有重要的參照價(jià)值。給藥途徑、適應(yīng)癥、劑量等選擇合適的參照原則，確定合理的程度。重金屬0.001%鐵鹽0.003%氯化物0.014%硫酸鹽0.04%-0.1%砷鹽0.0002-0.0005%3、殘留溶劑程度確定藥物中常見(jiàn)殘留溶劑及其程度溶劑名稱PDE值(mg/天）限度（％）第一類溶劑（應(yīng)避免使用）苯0.020.0002四氯化碳0.040.00041,2-二氯乙烷0.050.00051,1-二氯乙烯0.080.00081,1,1-三氯乙烷15.00.15溶劑名稱PDE值(mg/天）限度（％）第二類溶劑（應(yīng)該限制使用）

乙腈 4.10.041氯苯 3.60.036氯仿 0.60.006環(huán)己烷 38.80.388N,N-二甲氧基甲酰胺8.80.0881,4-二氧六環(huán)

3.80.038正己烷 2.90.029甲醇 30.00.3四氫呋喃 7.20.072甲苯

8.90.089二氯甲烷 6.00.06溶劑名稱PDE值(mg/天）限度（％）

第三類溶劑(GMP或其他質(zhì)量要求限制使用)

叔丁基甲基醚50.00.5異丙基苯50.00.5

二甲亞砜50.00.5乙醇50.00.5乙酸乙酯50.00.5乙醚50.0

0.5甲酸乙酯50.00.5甲酸50.00.5正庚烷50.00.5乙酸異丁酯50.00.5乙酸異丙酯50.00.54、臨床研究申請(qǐng)與上市生產(chǎn)申請(qǐng)

階段的雜質(zhì)研究申報(bào)臨床研究：1、申報(bào)臨床研究前，應(yīng)對(duì)已經(jīng)有批次產(chǎn)品的雜質(zhì)進(jìn)行比較，根據(jù)安全性研究用樣品的雜質(zhì)含量狀況來(lái)證明臨床研究用藥物是安全的。2、可在臨床研究期間對(duì)雜質(zhì)分析措施進(jìn)行完善。3、對(duì)于創(chuàng)新藥物，可對(duì)雜質(zhì)的程度做初步的規(guī)定。申報(bào)生產(chǎn)研究：1、產(chǎn)生了新的雜質(zhì)2、已經(jīng)有雜質(zhì)的含量超過(guò)程度根據(jù)附件1或2來(lái)判斷該雜質(zhì)的含量與否合理，如不合理，則應(yīng)參照決策樹(shù)來(lái)考慮下一步的研究工作。（二）雜質(zhì)檢測(cè)技術(shù)規(guī)定1、雜質(zhì)分析措施分析措施的選擇直接關(guān)系到雜質(zhì)測(cè)定成果的專屬性與精確性，因此，在進(jìn)行雜質(zhì)研究時(shí)首要問(wèn)題是選擇合適的雜質(zhì)分析措施。（1）有機(jī)雜質(zhì)的分析措施化學(xué)法、光譜法、色譜法等，伴隨分離、檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展與更新，高效、迅速的分離技術(shù)與敏捷、穩(wěn)定、精確、合用的檢測(cè)手段相結(jié)合。目前普遍采用的雜質(zhì)檢測(cè)措施：高效液相色譜法薄層色譜法、氣相色譜法毛細(xì)管電泳法應(yīng)根據(jù)藥物及雜質(zhì)的理化性質(zhì)、化學(xué)構(gòu)造、雜質(zhì)的控制規(guī)定等確定合適的檢測(cè)措施。由于多種分析措施均具有一定的局限性，因此在進(jìn)行雜質(zhì)分析時(shí)，應(yīng)注意不一樣原理的分析措施間的互相補(bǔ)充與驗(yàn)證，如HPLC與TLC及HPLC與CE的互相補(bǔ)充，反相HPLC系統(tǒng)與正相HPLC系統(tǒng)的互相補(bǔ)充，HPLC不一樣檢測(cè)器檢測(cè)成果的互相補(bǔ)充等。（2）無(wú)機(jī)雜質(zhì)的分析措施無(wú)機(jī)雜質(zhì)的產(chǎn)生重要與生產(chǎn)工藝過(guò)程有關(guān)。由于許多無(wú)機(jī)雜質(zhì)直接影響藥物的穩(wěn)定性，并可反應(yīng)生產(chǎn)工藝自身的狀況，理解藥物中無(wú)機(jī)雜質(zhì)的狀況對(duì)評(píng)價(jià)藥物生產(chǎn)工藝的狀況有重要意義。對(duì)于無(wú)機(jī)雜質(zhì)，各國(guó)藥典都收載了經(jīng)典、簡(jiǎn)便而又行之有效的檢測(cè)措施。對(duì)于成熟生產(chǎn)工藝的仿制，可根據(jù)實(shí)際狀況，采用藥典收載的措施進(jìn)行質(zhì)量考察及控制。對(duì)于采用新生產(chǎn)工藝生產(chǎn)的新藥，鼓勵(lì)采用離子色譜法及電感耦合等離子發(fā)射光譜－質(zhì)譜（ICP-MS）等分析技術(shù)，對(duì)產(chǎn)品中也許存在的各類無(wú)機(jī)雜質(zhì)進(jìn)行定性、定量分析，以便對(duì)其生產(chǎn)工藝進(jìn)行合理評(píng)價(jià)，并為制定合理的質(zhì)量原則提供根據(jù)。不揮發(fā)性無(wú)機(jī)雜質(zhì)采用熾灼殘?jiān)ㄟM(jìn)行檢測(cè)。某些金屬陽(yáng)離子雜質(zhì)（銀、鉛、汞、銅、鎘、鉍、銻、錫、砷、鋅、鈷與鎳等）籠統(tǒng)地用重金屬程度檢查法進(jìn)行控制。因在藥物生產(chǎn)中碰到鉛的機(jī)會(huì)較多，且鉛易積蓄中毒，故作為重金屬的代表，以鉛的限量表達(dá)重金屬程度。對(duì)某種（些）特定金屬離子或上述措施不能檢測(cè)到的金屬離子作程度規(guī)定，可采用專屬性較強(qiáng)的原子吸取分光光度法或具有一定專屬性的經(jīng)典比色法（如采用藥典已收載的鐵鹽、銨鹽、硒等的檢查法檢測(cè)藥物中微量鐵鹽、銨鹽和硒等雜質(zhì)）。雖然重金屬檢查法可同步檢測(cè)砷，但因其毒性大，且易帶入產(chǎn)品中，故需采用敏捷度高、專屬性強(qiáng)的砷鹽檢查法進(jìn)行專題考察和控制，各國(guó)藥典收載的措施已歷經(jīng)數(shù)年驗(yàn)證，行之有效，應(yīng)加以引用。（3）殘留溶劑的檢測(cè)措施在確定了需要進(jìn)行殘留量研究的溶劑后，需要通過(guò)措施學(xué)研究建立合理可行的檢測(cè)措施。目前，常用的檢測(cè)措施為氣相色譜法（GasChromatography，GC），也有其他某些檢測(cè)措施。三、雜質(zhì)來(lái)源和控制（一）有機(jī)雜質(zhì)來(lái)源和控制工藝雜質(zhì)反應(yīng)物試劑中間體副產(chǎn)物降解產(chǎn)物混入的雜質(zhì)反應(yīng)物試劑雜質(zhì)控制的理念源頭控制、過(guò)程控制和終點(diǎn)控制相結(jié)合（CTD格式的規(guī)定）雜質(zhì)譜分析源頭控制雜質(zhì)控制雜質(zhì)驗(yàn)證過(guò)程控制質(zhì)量源于設(shè)計(jì)，質(zhì)量不是檢查注入到產(chǎn)品中的，而是通過(guò)設(shè)計(jì)賦予的。源頭控制：工藝控制包括原料、副產(chǎn)物、降解產(chǎn)物（通過(guò)破壞試驗(yàn)完畢）起始原料的合成工藝質(zhì)量控制中共性問(wèn)題探討1.研究?jī)?nèi)容不全面、針對(duì)性不強(qiáng)原則：仿產(chǎn)品而不是仿原則前期工作：研究產(chǎn)品的構(gòu)造特性、制備工藝、有關(guān)文獻(xiàn)項(xiàng)目設(shè)置：共性化項(xiàng)目、個(gè)性化項(xiàng)目、不一樣措施的互補(bǔ)。共性化項(xiàng)目包括：性狀、鑒別、檢查、含量個(gè)性化項(xiàng)目包括：檢查、有關(guān)物質(zhì)、溶殘、無(wú)機(jī)雜質(zhì)2.質(zhì)量原則制定中項(xiàng)目設(shè)置不全面，程度設(shè)定不合理原則：質(zhì)量可控、安全有效例：程度制定——以有關(guān)物質(zhì)為例參照：1.藥典、ICH、指導(dǎo)原則等2.文獻(xiàn)（有關(guān)雜質(zhì)的安全性文獻(xiàn)）3.原研原料或制劑4.其他國(guó)內(nèi)上市的原料、制劑等問(wèn)題：程度設(shè)定？怎樣能到達(dá)平衡？生產(chǎn)成本用藥安全程度不一定最低，但一定要質(zhì)量原則保證安全！質(zhì)量控制中共性問(wèn)題探討3.試驗(yàn)內(nèi)容很全面，資料表述模糊不清申報(bào)成功率：50%的試驗(yàn)+50%的資料1）對(duì)的理解CTD概念2）理清脈絡(luò)3）環(huán)環(huán)相扣以CTD格式（模塊化）申報(bào)原料藥雜質(zhì)研究為例分析是合成的眼睛模塊3.2.S.23.2.S.33.2.S.4關(guān)注人員合成合成、分析合成質(zhì)量控制中共性問(wèn)題探討4.原則措施不一樣，怎樣統(tǒng)一1）分析不一樣出處原則措施之間的差異2）試驗(yàn)驗(yàn)證比較，以數(shù)據(jù)分析3）以質(zhì)量可控為基礎(chǔ)，取長(zhǎng)補(bǔ)短總結(jié)：1.圍繞藥物審評(píng)中心的審評(píng)理念，開(kāi)展質(zhì)量控制工作2.質(zhì)量控制需要多學(xué)科的共同努力，取長(zhǎng)補(bǔ)短經(jīng)典的純化措施1.重結(jié)晶2.萃取3.蒸餾4.色譜法5.化學(xué)法案例分析1.雜質(zhì)較大的，先用柱分離，有些雜質(zhì)重結(jié)晶難以除去2.根據(jù)雜質(zhì)的反應(yīng)性差異確定選擇什么措施3.化學(xué)新路線的設(shè)計(jì)4.優(yōu)化反應(yīng)條件，提高選擇性注：萃取過(guò)程中也許引入新的雜質(zhì)，尤其是溶殘，需要重結(jié)晶除去。有機(jī)雜質(zhì)的定量措施有機(jī)雜質(zhì)的檢測(cè)一般多采用HPLC法，有時(shí)也采用TLC、GC等其他措施。如采用HPLC法，須采用峰面積法，①外標(biāo)法（雜質(zhì)對(duì)照品法）②加校正因子的主成分自身對(duì)照法③不加校正因子的主成分自身對(duì)照法④峰面積歸一化法。①法定量比較精確②法應(yīng)對(duì)校正因子進(jìn)行嚴(yán)格測(cè)定，僅合用于已知雜質(zhì)的控制③法的前提是假定雜質(zhì)與主成分的響應(yīng)因子基本相似。④法簡(jiǎn)便快捷，但因各雜質(zhì)與主成分響應(yīng)因子不一定相似、雜質(zhì)量與主成分量不一定在同一線性范圍內(nèi)、儀器對(duì)微量雜質(zhì)和常量主成分的積分精度及精確度不相似等原因，因此在質(zhì)量原則中采用有一定的局限性。有關(guān)物質(zhì)中包括已知雜質(zhì)和未知雜質(zhì)。已知雜質(zhì)對(duì)主成分的相對(duì)響應(yīng)因子在0.9-1.1范圍內(nèi)時(shí)，可以用主成分的自身對(duì)照法計(jì)算含量，超過(guò)0.9-1.1范圍時(shí)，宜用雜質(zhì)對(duì)照品法計(jì)算含量，也可用加校正因子的主成分自身對(duì)照法。理想的定量措施為已知雜質(zhì)對(duì)照品法與未知雜質(zhì)不加校正因子的主成分自身對(duì)照法兩者的結(jié)合。研究人員可根據(jù)實(shí)際狀況選用合適的定量措施。有機(jī)雜質(zhì)的定量規(guī)定1、專屬性為了考察在其他成分存在的條件下，采用的措施與否具有精確測(cè)定出待檢測(cè)的有機(jī)雜質(zhì)的能力。2、檢測(cè)限一般有機(jī)雜質(zhì)量較低，而每種有機(jī)雜質(zhì)的檢測(cè)敏捷度又各不相似，為了考察所采用的措施能否