第八章糖肽類抗生素的作用機(jī)制和細(xì)菌耐藥性

第一節(jié)糖肽類抗生素的構(gòu)造特性和臨床應(yīng)用1精選PPT一、糖肽類抗生素的構(gòu)造特性2精選PPTVMB：萬(wàn)古霉素；MDCV1、2：?jiǎn)蚊撀热f(wàn)古霉素；DDCV：雙脫氯萬(wàn)古霉素；DESV：?jiǎn)翁侨f(wàn)古霉素；AGLUV：無(wú)糖萬(wàn)古霉素；CDPM、CDPm：萬(wàn)古霉素結(jié)晶型降解物異構(gòu)體3精選PPT替考拉寧的化學(xué)構(gòu)造4精選PPT其他某些糖肽類抗生素的化學(xué)構(gòu)造微生物來(lái)源的其他某些糖肽類抗生素的化學(xué)構(gòu)造5精選PPT微生物來(lái)源的其他某些糖肽類抗生素的化學(xué)構(gòu)造6精選PPT二、糖肽類抗生素的臨床應(yīng)用萬(wàn)古霉素是由Micormick等于1956年從一株?yáng)|方擬無(wú)枝酸菌的發(fā)酵液中分離得到的一種糖肽類抗生素。萬(wàn)古霉素問(wèn)世后的前，由于青霉素和頭孢菌素類抗生素的上市使用，萬(wàn)古霉素僅作為保留藥物，治療由少數(shù)金黃色葡萄球菌引起的嚴(yán)重感染性疾病，臨床使用很少。7精選PPT二、糖肽類抗生素的臨床應(yīng)用后來(lái)伴隨β-內(nèi)酰胺類抗生素的大量使用，由甲氧西林耐藥金葡菌（MRSA）所引起的感染逐漸流行，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌目前被認(rèn)為是最頑固的耐藥菌，它對(duì)幾乎所有的β-內(nèi)酰胺類抗生素包括第三代頭孢菌素具有耐藥性；對(duì)大部分四環(huán)類抗生素和氨基糖苷類等其他抗生素也產(chǎn)生耐藥性。8精選PPT二、糖肽類抗生素的臨床應(yīng)用至1982年，有報(bào)道稱在美國(guó)大醫(yī)院中，MRSA引起的感染已由本來(lái)的2%上升到20%。國(guó)內(nèi)的研究表明，1998～耐甲氧西林金葡菌和敏感金葡菌的比例高達(dá)30%以上。9精選PPT二、糖肽類抗生素的臨床應(yīng)用在這種狀況下，萬(wàn)古霉素愈來(lái)愈引起人們的重視，是目前臨床上用于治療由MRSA引起的嚴(yán)重感染疾病的首選藥物，并被國(guó)際抗生素專家譽(yù)為“人類對(duì)付頑固性耐藥菌株的最終一道防線”和“王牌抗生素”。/dxys/10精選PPT二、糖肽類抗生素的臨床應(yīng)用萬(wàn)古霉素（構(gòu)造如圖所示，國(guó)內(nèi)生產(chǎn)的為N-去甲基萬(wàn)古霉素）是一種極為重要的糖肽類抗生素，其抗菌譜很窄，基本上局限于很小一部分的革蘭氏陽(yáng)性菌和某些螺旋體。在萬(wàn)古霉素發(fā)現(xiàn)的前，并未引起人們的重視，由于當(dāng)時(shí)新出現(xiàn)的－內(nèi)酰胺類抗生素基本上可以控制臨床出現(xiàn)的多種感染。11精選PPT二、糖肽類抗生素的臨床應(yīng)用伴隨近年來(lái)多重耐藥腸球菌如糞腸球菌的出現(xiàn)，恢復(fù)了人們對(duì)萬(wàn)古霉素的強(qiáng)烈愛(ài)好，一度被打入冷宮的萬(wàn)古霉素重見(jiàn)天日，并愈發(fā)體現(xiàn)了它的作用。萬(wàn)古霉素是一種非常有價(jià)值的抗生素。不過(guò)在臨床上一般被用作經(jīng)－內(nèi)酰胺類抗生素或其他抗菌藥物治療失敗后才使用的最終手段，故也常被認(rèn)為是抗菌藥物的最終一道防線。12精選PPT第二節(jié)糖肽類抗生素的作用機(jī)制13精選PPT糖肽類抗生素的作用機(jī)制糖肽類抗生素的抗菌作用雖與－內(nèi)酰胺類抗生素的相似，都是通過(guò)干擾細(xì)菌細(xì)胞壁肽聚糖的鉸鏈，從而使細(xì)菌細(xì)胞發(fā)生溶解。革蘭陽(yáng)性菌的細(xì)胞壁是由一厚厚的肽聚糖層構(gòu)成，其位于細(xì)胞質(zhì)膜（內(nèi)膜的外側(cè)）；而革蘭陰性菌在一薄薄的肽聚糖層外面尚有一完整的細(xì)胞外膜，其制止萬(wàn)古霉素和替考拉寧等糖肽類抗生素滲透到肽聚糖。因此，此類抗生素僅對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌有效。14精選PPT革蘭陰性菌和革蘭陽(yáng)性菌的細(xì)胞表面構(gòu)造15精選PPT肽聚糖的生物合成過(guò)程

16精選PPT萬(wàn)古霉素的作用機(jī)制就細(xì)胞水平而言萬(wàn)古霉素通過(guò)干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成最終使細(xì)菌細(xì)胞發(fā)生溶解。從分子水平上講，萬(wàn)古霉素克制細(xì)胞壁合成第二階段(類脂結(jié)合)中一種關(guān)鍵的轉(zhuǎn)化反應(yīng)，即具有剛性交叉連接的7肽骨架識(shí)別未交叉連接肽聚糖鏈中N-?；璂-Ala4-D-Ala5中末端D,D-二肽，并在脂II分子中通過(guò)五個(gè)氫鍵形成具有高度親和力的復(fù)合物，這些氫鍵從糖肽類抗生素分子的下表面與肽聚糖末端的酰胺基和羧基結(jié)合，如圖所示。17精選PPT萬(wàn)古霉素的作用機(jī)制同步，研究發(fā)既有兩種作用機(jī)制加強(qiáng)萬(wàn)古霉素中肽骨架與細(xì)菌細(xì)胞壁合成過(guò)程中的D-Ala-D-Ala的結(jié)合作用。（1）兩個(gè)萬(wàn)古霉素分子間糖苷構(gòu)造通過(guò)氫鍵的作用形成二聚體，萬(wàn)古霉素以這種聚合體形式存在增強(qiáng)了構(gòu)造的穩(wěn)定性，同步鎖定了萬(wàn)古霉素中與D-Ala-D-Ala結(jié)合域（bindingpocket）呈對(duì)的的構(gòu)象（圖）；（2）萬(wàn)古霉素構(gòu)造中的親脂部分使得抗生素位于細(xì)菌的表面上從而靠近細(xì)胞壁合成前體。18精選PPT萬(wàn)古霉素與N-Acyl-D-Ala-D-Ala

生交互作用時(shí)的氫鍵19精選PPT萬(wàn)古霉素在細(xì)胞壁上作用位點(diǎn)及細(xì)胞壁中間體發(fā)生交互作用時(shí)的氫鍵

20精選PPT萬(wàn)古霉素與N2,6－二（?；璍－Lys-L-Ala-D-Ala結(jié)合的分子構(gòu)造實(shí)體模型21精選PPT22精選PPT糖肽類抗生素的二種作用機(jī)制模式23精選PPT直接克制轉(zhuǎn)葡基酶——第二種作用機(jī)制

Kahne等在研究萬(wàn)古霉素類的作用機(jī)制時(shí)，首先將破壞萬(wàn)古霉素構(gòu)造類似物分子中的肽結(jié)合袋被（即清除甙元分子中的N-甲基亮氨酸部分，其既能通過(guò)氫鍵與D-Ala-D-Ala結(jié)合，也能通過(guò)靜電與之接觸），讓其不能與N-乙酰D-Ala-D-Ala結(jié)合，然后測(cè)定這種化合物對(duì)敏感菌和萬(wàn)古霉素耐藥菌的抗菌活性。成果發(fā)現(xiàn)，構(gòu)造破壞的氯二苯基萬(wàn)古霉素正如預(yù)期的那樣，對(duì)敏感菌的活性大幅下降（下降330多倍），但對(duì)耐藥菌的抗菌活性幾乎沒(méi)有影響.24精選PPT第三節(jié)

細(xì)菌對(duì)糖肽類抗生素產(chǎn)生耐藥性的作用機(jī)制

25精選PPT一、萬(wàn)古霉素耐藥腸球菌

和金黃色葡萄球菌的發(fā)展

伴隨上世紀(jì)80年代細(xì)菌耐藥性的傳播和擴(kuò)散，尤其是甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌的爆發(fā)，萬(wàn)古霉素被廣泛使用，成為拯救革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌感染危重病人的救命藥物。不過(guò)，伴隨萬(wàn)古霉素的廣泛使用，已經(jīng)出現(xiàn)了萬(wàn)古霉素耐藥的革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌，尤其是萬(wàn)古霉素耐藥腸球菌，以及萬(wàn)古霉素耐藥的金黃色葡萄球菌，使人類的生命健康又受到了嚴(yán)重的威脅。26精選PPT（一）萬(wàn)古霉素耐藥腸球菌VRE的發(fā)展很快，有報(bào)道數(shù)據(jù)顯示：1987在醫(yī)院臨床分離株中為0.4％，而到1993年高達(dá)16％；VRE能引起危及生命的感染，病死率高達(dá)30%。其之因此危險(xiǎn)，是由于控制這種感染的措施輕易失敗，且目前臨床上尚無(wú)一種或幾種抗生素聯(lián)合使用，使治療有效的措施。27精選PPT（一）萬(wàn)古霉素耐藥腸球菌VRE逐漸增長(zhǎng)的原因除了耐萬(wàn)古霉素的遺傳因子可以傳播外；另一種重要的原因是將糖肽類抗生素作為動(dòng)物生長(zhǎng)增進(jìn)劑用于食源性動(dòng)物，提供VRE出現(xiàn)的選擇壓力。28精選PPT29精選PPT（二）萬(wàn)古霉素耐藥金黃色葡萄球菌為了處理金黃色葡萄球菌的耐藥性問(wèn)題，1959年半合成的青霉素類抗生素甲氧西林和苯唑西林投入臨床使用；然而，僅兩年之后的1961年于英國(guó)初次發(fā)現(xiàn)了耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌（methicillinresistantStaphylococcusaureus，MRSA）；此后，MRSA遍及世界。30精選PPT（二）萬(wàn)古霉素耐藥金黃色葡萄球菌MRSA和MRCNS(甲氧西林耐藥凝固酶陰性菌)感染的治療重要局限在萬(wàn)古霉素上，尤其是對(duì)MRSA多重耐藥株，萬(wàn)古霉素是有效治療的唯一選擇；近來(lái)，國(guó)外已經(jīng)有萬(wàn)古霉素耐藥金黃色葡萄球菌的報(bào)道，但國(guó)內(nèi)尚未有類似的發(fā)現(xiàn)。31精選PPT（二）萬(wàn)古霉素耐藥金黃色葡萄球菌值得注意的是：國(guó)外有關(guān)萬(wàn)古霉素對(duì)金黃色葡萄球菌最低抑菌濃度增高的報(bào)道，即出現(xiàn)萬(wàn)古霉素中等耐藥金黃色葡萄球菌（vancomycin-intermidiateS.aureus，VISA），因此，由多重耐藥的MRSA變遷為VISA，而引起的感染就會(huì)導(dǎo)致任何治療無(wú)效；現(xiàn)已證明，VISA均來(lái)自于MRSA。萬(wàn)古霉素耐藥金黃色葡萄球菌的出現(xiàn)僅是時(shí)間問(wèn)題，這可從圖中萬(wàn)古霉素對(duì)MRSA的抑菌圈變化可以清晰地看到。32精選PPT1994年萬(wàn)古霉素對(duì)MRSA的抑菌圈直徑的分布

1997年萬(wàn)古霉素對(duì)MRSA的抑菌圈直徑的分布萬(wàn)古霉素對(duì)MRSA的抑菌圈直徑的分布33精選PPT34精選PPT二、細(xì)菌對(duì)糖肽類抗生素產(chǎn)生

耐藥性的作用機(jī)制細(xì)菌對(duì)萬(wàn)古霉素產(chǎn)生耐藥性的機(jī)制是由于耐藥菌可以產(chǎn)生一種分子構(gòu)造不一樣于敏感菌的肽聚糖前體末端二肽，D-丙氨酰-D-乳酸、D-丙氨酰-D-絲氨酸，或D-丙氨酸，使萬(wàn)古霉素分子不能與之結(jié)合，而細(xì)菌可以照樣合成其細(xì)胞壁，如圖所示為D-丙氨酰-D-乳酸與萬(wàn)古霉素之間的氫鍵結(jié)合。35精選PPT與敏感菌中的D-Ala-D-Ala結(jié)合與耐藥菌中的D-Ala-D-Lac結(jié)合36精選PPTA：對(duì)糖肽類抗生素產(chǎn)生耐藥性的腸球菌的肽聚糖前體的C-末端摻入有D-２－羥基丁酸和D-乳酸；B：摻入D-２－氨基丁酸的變化的合成途徑；C：對(duì)糖肽類抗生素敏感的腸球菌的UDP-胞壁五肽的合成途徑；末端為D-ala-Dala；

：取代基37精選PPT肽聚糖末端D-丙氨酰-D-乳酸的合成與萬(wàn)古霉素的作用38精選PPT二、細(xì)菌對(duì)糖肽類抗生素產(chǎn)生

耐藥性的作用機(jī)制對(duì)細(xì)菌產(chǎn)生萬(wàn)古霉素耐藥性的更為精細(xì)的作用機(jī)制的研究發(fā)現(xiàn):vanA基因存在于被稱為轉(zhuǎn)座子或跳躍基因的Tn1546中；這一轉(zhuǎn)座子具有9個(gè)基因：其中二個(gè)編碼與轉(zhuǎn)座能力有關(guān)的功能；此外7個(gè)一般被稱為萬(wàn)古霉素耐藥基因的“vanA基因簇。39精選PPT40精選PPT二、細(xì)菌對(duì)糖肽類抗生素產(chǎn)生

耐藥性的作用機(jī)制由vanA基因編碼的蛋白包括VanS和VanR，這兩種蛋白負(fù)責(zé)耐藥性的誘導(dǎo)作用。其中VanS似乎是一種探頭（sensor），以探測(cè)環(huán)境中與否存在有萬(wàn)古霉素，或更像是萬(wàn)古霉素對(duì)細(xì)胞壁合成的初期影響；當(dāng)VanS探測(cè)到環(huán)境中有萬(wàn)古霉素后就將信號(hào)傳遞給VanR，VanR是一種響應(yīng)調(diào)整物（responseregulator），這種調(diào)整物最終導(dǎo)致活化或啟動(dòng)其他有關(guān)耐藥性的蛋白的合成，如VanH、VanA、VanX等。41精選PPT二、細(xì)菌對(duì)糖肽類抗生素產(chǎn)生

耐藥性的作用機(jī)制當(dāng)環(huán)境中存在有萬(wàn)古霉素或肽古霉素時(shí)，VanS上的組氨酸殘基間接地產(chǎn)生自身磷酸化作用，然后該磷酸化殘基被轉(zhuǎn)移到響應(yīng)調(diào)整物VanR的門(mén)冬氨酸的殘基上；最終，磷酸化的VanR作用于啟動(dòng)子（Pro），啟動(dòng)van基因簇的轉(zhuǎn)錄和對(duì)糖肽類抗生素產(chǎn)生耐藥性的體現(xiàn)（如圖所示）。42精選PPTVanS和VanR的調(diào)整機(jī)制43精選PPT細(xì)菌對(duì)萬(wàn)古霉素產(chǎn)生耐藥性的作用機(jī)制44精選PPT推測(cè)的VRSA的形成機(jī)制45精選PPT第四節(jié)

具有抗耐藥菌作用的新的糖肽類抗生素46精選PPT一、達(dá)托霉素

————化學(xué)構(gòu)造達(dá)托霉素由13個(gè)氨基酸構(gòu)成，其中十個(gè)氨基酸構(gòu)成一種氨基酸環(huán)，另有3個(gè)氨基酸排列成線狀，這三個(gè)氨基酸末端的L－色氨酸接著一種十碳癸酸。47精選PPT一、達(dá)托霉素

————作用機(jī)制達(dá)托霉素的抗菌機(jī)制與糖肽類抗生素的作用機(jī)制不一樣，它可擾亂細(xì)胞膜對(duì)氨基酸的轉(zhuǎn)運(yùn)，從而阻礙細(xì)菌細(xì)胞壁肽聚糖的磷壁(酸)脂質(zhì)（LTA）的生物合成，變化細(xì)胞質(zhì)膜的性質(zhì)；此外，它還能通過(guò)破壞細(xì)菌的細(xì)胞膜，使其內(nèi)容物外泄而到達(dá)殺滅細(xì)菌的目的；也有報(bào)道是其與細(xì)胞膜的結(jié)合，導(dǎo)致膜電位的減少，從而破壞胞內(nèi)RNA和DNA的合成，最終克制細(xì)菌生長(zhǎng)。該抗生素的抗菌活性為濃度依賴性的，并受到pH和離子化鈣濃度的影響。48精選PPT一、達(dá)托霉素

————抗菌活性達(dá)托霉素具有在體外抗絕大多數(shù)的臨床革蘭陽(yáng)性菌的作用；重要用于耐藥菌，如耐萬(wàn)古霉素腸球菌（VRE），耐甲氧西林金葡菌（MRSA），糖肽類中等敏感的金葡菌（GISA），凝固酶陰性葡萄球菌（CNS）和耐青霉素肺炎鏈球菌（PRSP）的感染，對(duì)于這些耐藥菌可選擇的抗生素很少；49精選PPT一、達(dá)托霉素

————抗菌活性達(dá)托霉素的抑菌活性如下：對(duì)MRSA（MIC50=0.25～2μg/ml），青霉素耐藥肺炎鏈球菌（MIC50＝0.03～1μg/ml）具有極好的活性；對(duì)甲氧西林敏感和耐藥金葡菌的MIC/MBC為0.5/0.5μg/ml，對(duì)萬(wàn)古霉素中度敏感金葡菌的MIC/MBC為2.0/4.0μg/ml。50精選PPT一、達(dá)托霉素

————后效應(yīng)（PAE）達(dá)托霉素可產(chǎn)生PAE，在低于MIC濃度下,可體現(xiàn)出抗微生物的效應(yīng)；用活細(xì)胞計(jì)數(shù)法，在暴露于15mg/L的達(dá)托霉素12h后，4種金葡菌和2種腸球菌所產(chǎn)生的PAEs分別為2.4～5.3h和3.5～3.9h；熒光法測(cè)得的金葡菌和腸球菌的PAE為6.3～6.7h；對(duì)肺炎球菌的PAEs持續(xù)1.0～2.5h，平均1.7h；在亞MIC（0.4個(gè)MIC）濃度下，對(duì)金葡菌和肺炎球菌的PAEs時(shí)間持續(xù)分別從3.0到>12.0h，以及1.9到>12.0h；PAE的大小與體內(nèi)達(dá)托霉素結(jié)合蛋白的量有很大的關(guān)系51精選PPT二、雷莫拉寧

——化學(xué)構(gòu)造新型糖肽類抗生素：由十七個(gè)氨基酸殘基首尾相連構(gòu)成縮肽骨架，在此骨架上結(jié)合二個(gè)Ｄ-甘露糖以及不一樣的酰氨基側(cè)鏈，不一樣組分側(cè)鏈不一樣。52精選PPT二、雷莫拉寧

——化學(xué)構(gòu)造53精選PPT二、雷莫拉寧

——作用機(jī)制特異地克制細(xì)胞壁上肽聚糖的生物合成,研究表明這種克制方式與萬(wàn)古霉素及替考拉寧的作用方式不一樣；抑菌作用發(fā)生在轉(zhuǎn)肽反應(yīng)之前,是一種膜上反應(yīng)的克制物,克制UDP-N-乙酰-D-葡萄糖胺的摻入作用；萬(wàn)古霉素及替考拉寧的克制作用重要發(fā)生在肽聚糖的延伸和交聯(lián)水平上，即作用于肽聚糖生物合成的后期。54精選PPT二、雷莫拉寧

——適應(yīng)癥由VRE引起的血液感染;革蘭氏陽(yáng)性梭狀芽胞桿菌引起的痢疾;對(duì)糖肽類抗生素敏感性下降的金黃色葡萄球菌(Glycopeptide-intermediateSA,GISA)及凝固酶陰性葡萄球菌(Glycopeptide-intermediateCoagulase-negativeStaphylococci,GICNS)等耐藥菌引起的感染。55精選PPT二、雷莫拉寧

——抗菌活性體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn):雷莫拉寧對(duì)某些具有耐藥性的病原菌有明顯的抑菌效果;如對(duì)甲氧西林耐藥株或是敏感株,以及表皮葡萄球菌，溶血葡萄球菌等MIC90值均不不小于0.5ug/ml；雷莫拉寧具有良好的抗菌活性,其最小抑菌濃度明顯低于甲氧西林、萬(wàn)古霉素和替考拉寧；大部分病原菌(革蘭氏陽(yáng)性)對(duì)雷莫拉寧敏感性均高于萬(wàn)古霉素和替考拉寧，如對(duì)PRSP和PISP的抑菌活性是萬(wàn)古霉素的2倍，是青霉素的4-64倍；未發(fā)現(xiàn)雷莫拉寧與其他抗生素的交叉耐藥性。56精選PPT三、半合成糖肽類抗生素57精選PPT三、半合成糖肽類抗生素58精選PPT三、半合成糖肽類抗生素

——1、對(duì)糖肽類抗生素中的結(jié)合域進(jìn)行改造

萬(wàn)古霉素等糖肽類構(gòu)造中肽骨架上存在五個(gè)能與D-Ala-D-Ala結(jié)合的位點(diǎn)；研究者曾試圖通過(guò)將七肽構(gòu)造縮短、加長(zhǎng)、將1,3位上的氨基酸進(jìn)行替代等措施變化肽骨架構(gòu)造，從而產(chǎn)生帶有能與D-Ala-D-Ala以及D-Ala-D-Lac(Ser)有效結(jié)合的肽骨架的新化合物；不幸的是，所有這些試驗(yàn)的成果表明通過(guò)變化后所得到的化合物的生物活性減少；然而通過(guò)將3位上的天冬氨酸用疏水氨基酸替代成果增強(qiáng)了萬(wàn)古霉素和D-Ala-D-Lac的結(jié)合，這一成果表明通過(guò)對(duì)糖肽類抗生素中七肽構(gòu)造進(jìn)行改造從而產(chǎn)生新化合物的也許性是存在的。59精選PPT三、半合成糖肽類抗生素

——2、改造和增長(zhǎng)功能團(tuán)萬(wàn)古霉素分子通過(guò)形成二聚體可以增強(qiáng)與細(xì)菌中靶點(diǎn)的結(jié)合力：萬(wàn)古霉素肽骨架的6位上添加一種氨基糖、2位芳香族氨基酸支鏈上的處在間位上的氯都能增長(zhǎng)萬(wàn)古霉素二聚體的形成；此外，對(duì)肽骨架的末端進(jìn)行改造也是一種有效的措施；將羧基進(jìn)行氨基化也能增長(zhǎng)化合物的活性。60精選PPT三、半合成糖肽類抗生素

——3、變化糖肽類抗生素構(gòu)造中的糖雖然糖肽類抗生素中的糖基位置遠(yuǎn)離萬(wàn)古霉素與其作用靶點(diǎn)的結(jié)合域，不過(guò)糖基對(duì)糖肽類抗生素的生物活性有很重要的影響；試驗(yàn)表明，萬(wàn)古霉素和替考拉寧無(wú)糖基糖苷的生物活性明顯減少；天然糖肽類化合物chloroeremomycin與萬(wàn)古霉素相比活性增長(zhǎng)，其肽骨架的6位上添加了4-epi-vancosamine；此外，將萬(wàn)古霉素中的vancosamine用疏水構(gòu)造取代也能使活性明顯增長(zhǎng)，這一變化有點(diǎn)模仿替考拉寧衍生物構(gòu)造中的親脂側(cè)鏈，同步還發(fā)現(xiàn)取代構(gòu)造用烷基化構(gòu)造比?；瘶?gòu)造更為有效地增長(zhǎng)萬(wàn)古霉素活性。61精選PPTOritavancin(LY333328)由EliLily企業(yè)合成，目前由InterMune企業(yè)進(jìn)行開(kāi)發(fā)；Oritavancin是不一樣于萬(wàn)古霉素的另一種天然的糖肽類抗生素（chloroeremomycin）的N-氯二苯基衍生物，其抗VRE的活性比母體高80～1000倍，兩次III期臨床研究表明該抗生素安全有效。62精選PPTDalbavancin（BI397）是天然糖肽類化合物A40296的衍生物。Dalbavancin是萬(wàn)古霉素族的新一代抗生素，可以用于治療MRSA和MRSE(methicillin-resistantStaphylococcusepidermidis)所引起的嚴(yán)重感染；體外試驗(yàn)表明dalbavancin作用為殺菌而不是抑菌；該藥已經(jīng)進(jìn)行治療皮膚和軟組織感染的兩個(gè)III期臨床和治療血管感染的II期臨床研究。63精選PPTTelavancin（TD6424）Theravance企業(yè)研究開(kāi)發(fā)。為萬(wàn)古霉素半合成產(chǎn)品，在萬(wàn)古霉素糖胺上連接疏水性側(cè)鏈（decylaminoethyl）和在骨架上連接磷酸氨基（phosphonomethyl）。III期臨床研究表明該抗生素對(duì)醫(yī)院內(nèi)獲得性肺炎的治療安全有效。64精選PPT65精選PPT三種新糖肽類抗生素與萬(wàn)古霉素和替考拉寧體外抗革蘭陽(yáng)性菌活性的比較66精選PPT三種新糖肽類抗生素與萬(wàn)古霉素和替考拉寧

體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)的比較

67精選PPT四、萬(wàn)古霉素耐藥基因產(chǎn)物克制劑的研究

通過(guò)對(duì)VRE臨床表型VanA和VanB耐藥分子機(jī)制的研究，人們運(yùn)用某些合理的模型進(jìn)行理性化設(shè)計(jì)，以期獲得可以逆轉(zhuǎn)這些耐藥表型的新奇藥物;其中一種措施就是尋找與耐藥有關(guān)的5種蛋白VanS、VanR、VanH、VanA和VanX的克制劑。68精選PPT1、VanS/VanR克制劑VanS/VanR作為萬(wàn)古霉素抗性菌株的雙組分調(diào)整系統(tǒng)（two-componentregulatorysystems，TCS），現(xiàn)已成為人們篩選抗MRSA和VREF藥物新的作用靶點(diǎn)。69精選PPTVanS/VanR克制劑

化合物1-4化合物5-8R1=1-4分別為3,5-I23,5-Cl25-CF33-OHR1=5-8分別為3,5-Cl23,5-I23,5-(CF3)23-OH

化合物9-10

R2=9-10分別為4-Cl;3-CF3和4-t-Bu

70精選PPT2、D-丙氨酸-D-乳酸連接酶（VanA）克制劑

研究發(fā)現(xiàn)所有的D-Ala-D-X連接酶都具有一種“ATP柄(grasp)”,它們有一種共同的過(guò)渡中間體D-Ala1-P。推測(cè)VanA的反應(yīng)機(jī)理是：酶先與D-Ala1結(jié)合，隨即是在ATP的作用下自我磷酸化，然后受到親核氨基供體的襲擊，形成四面中間體，最終釋出Pi。71精選PPT2、D-丙氨酸-D-乳酸連接酶（VanA）克制劑根據(jù)所研究VanA的這些構(gòu)造特點(diǎn)，為設(shè)計(jì)合成有效的亞磷酸鹽克制劑奠定基礎(chǔ)。72精選PPT3、VanX克制劑

VanX是依賴金屬Zn的D-丙氨酸-D-丙氨酸二肽（D-Ala-D-