麻風(fēng)病的化學(xué)治療

一、麻風(fēng)的治療史1.1941年前：大楓子油，瘤型復(fù)發(fā)率高2.1941-80：氨苯砜單療，療程長，耐藥，治療不規(guī)那么，中國50年代用，治愈30萬3.1981-現(xiàn)在：MDT，中國86年普及，治愈近8萬，療程短，快速殺菌復(fù)發(fā)低二、抗麻風(fēng)治療常用藥物1.氨苯砜(DDS)：抑制二氫葉酸合成，41年發(fā)現(xiàn)對麻風(fēng)有效，50-70年代首選，低價低毒，血清峰濃度是MIC的50倍，T2/128h，有效濃度維持10天，100mg/d3-4月殺滅99.9%活菌，MI降至5%以下。PB3-5年治愈，MB6-8年BI陰轉(zhuǎn)。副作用；溶血貧血、剝脫皮炎〔2%的發(fā)生率〕、WBC↓、精神障礙。禁忌癥：DDS過敏、肝腎損害、極度衰竭、貧血、精神病。妊娠可用藥。二、抗麻風(fēng)治療常用藥物2.利福平〔RFP)：63年報告用于麻風(fēng)，抑制RNA聚合酶。一次600mg口服，維持24h,峰濃度為MIC30倍，空腹促吸收。最強殺菌藥。600mg/月即有高度殺菌作用，但動物試驗每月1次療效不如每周1次。每月1次平安。副作用：急性溶血貧血、腎衰，血小板↓、肝炎、流感綜合征〔在治療3個月發(fā)生〕二、抗麻風(fēng)治療常用藥物3.氯苯吩嗪〔B663〕：62年報告對麻風(fēng)有效，抗菌機理同RFP，T1/270天，體內(nèi)分布不均勻，0.0001%藥飼料推遲170天，0.003-0.01%飼料給藥30-60天，殺菌96-99%。50-100mg治3個月，細菌滅活。間隔給藥療效差，宜每天給藥，常規(guī)劑量無毒，胃腸反響少，預(yù)防和治療ENL。與DDS合用治3個月殺菌99.99%。副作用：色沉〔6-12月明顯，淡紅-棕褐色，停藥半年后消退〕，魚鱗病樣皮膚，視力↓〔停藥后3-6個月好轉(zhuǎn)〕，有建議妊娠頭3個月不用。三、麻風(fēng)菌耐藥問題1.DDS耐藥：發(fā)生于20世紀60-70年代，國外繼發(fā)耐藥2-39%，原發(fā)耐藥20-87%

中國揚州繼發(fā)耐藥5%，原發(fā)耐藥25-40%

大多繼發(fā)耐藥菌株為高度耐藥〔0.01%〕

大多原發(fā)耐藥菌株為低度耐藥〔0.0001%〕1.臨床皮損不消退

2.細菌不陰轉(zhuǎn)

3.病理為非特異性炎癥小灶,含完整菌三、麻風(fēng)菌耐藥問題2.RFP：76年首報耐RFP菌株分別在單用RFP600mg/d治療43月和300mg/d治療45月發(fā)生。對0.03%RFP飼料耐藥。實際為DDS和RFP雙重耐藥。85年國外報84例復(fù)發(fā)者16例RFP耐藥，不排除DDS耐藥，停藥后5年復(fù)發(fā)印度發(fā)現(xiàn)3例原發(fā)RFP耐藥，同時有DDS耐藥最近報告有較多病人有rpoB基因的突變,同時在小鼠足墊內(nèi)試驗為利福平耐藥.三、麻風(fēng)菌耐藥問題四、耐藥機制1.麻風(fēng)菌因遺傳突變出現(xiàn)自然耐藥變異菌，并繞過藥物阻斷作用環(huán)節(jié)而出現(xiàn)繁殖耐藥變異率：RFP1/107B6631/106DDS1/1062種藥同時耐藥率1/1013，3種藥同時耐藥率1/1019，瘤型麻風(fēng)體內(nèi)菌量109-1011條，耐藥時機少五、持久菌

在有效濃度殺菌性抗麻風(fēng)藥物作用下仍存活并對該藥敏感的麻風(fēng)菌，由于細菌代謝慢，不受藥物作用而存活。持久菌致復(fù)發(fā)表現(xiàn)為病人規(guī)那么治療后細菌陰轉(zhuǎn)并停藥3年以上，不管何種方案菌不能消除持久菌，比例1/104-1/107，WHO報告9%檢出率持久菌多少與機體免疫力，藥代動力學(xué)，麻風(fēng)菌量有關(guān)，高菌量者療程過短使持久菌增加，引起復(fù)發(fā)危險六、麻風(fēng)聯(lián)合化療1.用2種以上作用機制不同的有效藥物治療2.用于MDT分類：

81年WHO規(guī)定MB為任一部位查菌≥2+者

87年MB為所有皮損查菌陽性者

94年加上皮損≥6塊或N損傷≥2條和有疑問時按MB治療單皮損麻風(fēng)：僅1塊皮損，無神經(jīng)粗大，查菌陰性，WHO認為可用ROM方案1次劑量治療。六、麻風(fēng)聯(lián)合化療3.WHOMDT方案

RFPDDSB663療程成人MB600mg/m100mg/d300mg/m24月50mg/d成人PB600mg/m100mg/d---------6月六、麻風(fēng)聯(lián)合化療4.多菌型兒童患者方案，治療24個月

RFPDDSB663<5歲150mg/m25mg/d50mg/m,50mgqod5-9歲300mg/m25mg/d100mg/m,50mg/d10-14歲450mg/m50mg/d200mg/m,50mg/d少菌型兒童患者治療時不加B663藥物，治療6個月PBAdult

(Treatment:6blisterpacks)Rifampicin600mgonceamonthDapsone100mgeverydayMBAdult

(Treatment:12blisterpacks)Rifampicin600mgonceamonthClofazimine300mgonceamonthClofazimine50mganddapsone100mgeveryday六、麻風(fēng)聯(lián)合化療5.推薦特殊情況下MDT方案：根據(jù)1998年“WHOmodelprescribinginformation,Drugusedinleprosy〞

對RFP過敏或肝損害的MB患者〔舊方案〕:3個藥治療6個月B66350mg/d

氟嗪酸400毫克/天美滿霉素100毫克/天再2個藥治療18個月B66350毫克/天加氟嗪酸400毫克/天或美滿霉素100毫克/天1994年WHO麻風(fēng)化療組推薦克拉霉素500毫克/天可以替代上述的氟嗪酸或美滿霉素

拒服B663的MB患者〔舊方案〕:

方案1：治療12個月利福平600毫克/月

DDS100毫克/天氟嗪酸400毫克/天或美滿霉素100毫克/天方案2：治療24個月利福平600毫克/月氟嗪酸400毫克/月美滿霉素100毫克/月對DDS過敏的MB患者在MB患者中，停用DDS，繼續(xù)用原來的利福平和B663兩個藥。在PB患者中，應(yīng)該將B663替換過敏的DDS。懷孕或哺乳期婦女WHO認為在母親和嬰兒中是平安的，有少量藥物從乳汁中分泌，，除了嬰兒有皮膚色素沉著，沒有其他副作用報告。合并結(jié)核病MB患者應(yīng)該同時治療兩個病，在適當治療結(jié)核病時，也應(yīng)該給予MDT，但利福平應(yīng)該給予抗結(jié)核病的劑量。合并HIV感染的患者到目前為止，這類病人對MDT的反響與一般患者沒有區(qū)別。無需改變藥物。完成MDT后發(fā)生反響的患者由于強的松抑制免疫，促進冬眠的麻風(fēng)菌繁殖，WHO推薦如果強的松治療超過4個月，應(yīng)該加B66350毫克/天作為預(yù)防措施，并繼續(xù)用到停止使用強的松。六、規(guī)那么麻風(fēng)聯(lián)合化療6.MDT療程:MB方案24個月,每月服藥不少于20d,一年中至少服藥8月,連續(xù)中斷4月重新治療,可在36月內(nèi)完成.PB方案6個月,每月服藥不少于20d,可在9月內(nèi)完成,連續(xù)中斷3月重新治療.六、麻風(fēng)聯(lián)合化療7.MDT其他方面:

原方案療程高效.目前國外幾乎所有MB治療12月,有關(guān)12月方案的復(fù)發(fā)目前所知與2年方案無差異.應(yīng)加強復(fù)發(fā)和RFP耐藥監(jiān)測.

病人第2個月治療是危險期,第一次發(fā)藥只能發(fā)一板.

藥品發(fā)放應(yīng)靈活,令病人滿意,醫(yī)生與病人應(yīng)保持聯(lián)系,從第三個月起特殊情況可發(fā)1月以上藥物醫(yī)生應(yīng)積極追蹤失訪病人,鼓勵其完成治療六、麻風(fēng)聯(lián)合化療8.MDT療效:迅速殺菌,防止耐藥,降低復(fù)發(fā)

MB:結(jié)節(jié)斑塊治療10天開始消退.6-12月消退,紅斑浸潤1-2年消退.BI每年降1+左右,初始快,以后慢,不比DDS單療快.瘤型BI4-5年才陰轉(zhuǎn).

六、麻風(fēng)聯(lián)合化療8.MDT療效:迅速殺菌,防止耐藥,降低復(fù)發(fā)

PB:治療6個月仍有30-70%患者皮損活動,可自行消退,要注意I型反響.用激素抗反響時加MDT.

七、麻風(fēng)聯(lián)合化療方案改變WHO于1998年推薦，MB麻風(fēng)患者可以用12月的MB-MDT方案治療。目前世界上大多數(shù)國家采用了12個月MDT方案。包括病人最多的印度、巴西、緬甸和多菌型病人占多數(shù)的菲律賓、越南、老撾、柬埔寨等國家。目前沒有高復(fù)發(fā)率的報告。ROM方案：1998年WHO推薦對于單皮損的麻風(fēng)患者可以用ROM方案一次性治療。方案如下：成人RFP600mgOFLO400mgMINO100mg兒童RFP300mgOFLO200mgMINO50mg〔5-14歲〕對妊娠婦女和5歲以下兒童不推薦此方案目前是開展麻風(fēng)新化療的時機2021年9月17-18日在印度新德里舉行應(yīng)用新方法進一步減少麻風(fēng)負擔的非正式咨詢會議。會議提出在未來10年左右，麻風(fēng)治療方案不可能有大的改變，但是這一方案面對2個威脅。1、氯苯吩嗪生產(chǎn)企業(yè)的壓力；2、利福平耐藥的可能性。因此制定不含氯苯吩嗪的治療方案以及不含利福平的治療方案成為迫切的任務(wù)。目前是開展麻風(fēng)新化療的時機由于新的化療方案需要10-15年的觀察復(fù)發(fā)率來評價，因此試驗費用將十分昂貴。但是WHO總部麻風(fēng)科主任提出如果我們認識到這個需要和時機來保衛(wèi)現(xiàn)在取得的成果和未來的麻風(fēng)防治，我們必須制定一個平安和有效的替代方案，否那么我們就耽誤了時間。八、抗麻風(fēng)治療新藥1.氧氟沙星〔OFLO〕：殺菌僅次RFP，裸鼠試驗每日喂0.1%藥飼料88天無菌生長，正常小鼠150mg/kgOFLO，每周管飼5次60天，無菌生長。類似RFP殺菌。臨床400mg/d治1月，細菌滅活，國外報告22次劑量殺菌99.99%。副作用；惡心、胃腸不適、失眠、頭痛、眩暈等。兒童不推薦使用。八、抗麻風(fēng)治療新藥2.米諾環(huán)素〔MINO〕：殺菌活性在OFLO后，25mg/kg每周5次，60天給藥推遲生長144天。不完全殺菌。臨床100mg/d峰濃度>MIC10-20倍，治1個月，病人體內(nèi)麻風(fēng)菌滅活。副作用：色沉、消化道、神經(jīng)系統(tǒng)病癥，孕婦和小于8歲的嬰幼兒不用八、抗麻風(fēng)治療新藥3.克拉霉素〔CLARI)：大環(huán)內(nèi)酯類，500mg/d治療1月殺滅99%活菌，次于MINO，副作用：胃腸不適，惡心嘔吐，與劑量有關(guān)。八、抗麻風(fēng)治療新藥4、利福噴丁〔Refapentine(RPT)：和利福平為同一類衍生物，1次劑量10mg/kg殺滅99.6%活菌，比RFP強。

八、抗麻風(fēng)治療新藥5、司泊沙星(sparfloxacin):

和氧氟沙星同為喹諾酮類藥，但殺麻風(fēng)菌活性比氧氟沙星強。

八、抗麻風(fēng)治療新藥6、莫西殺星(moxifloxacin,MXFX):1次劑量150mg/kg殺滅92.1%活菌，比OFLO強

10例未治BL或LL病人給予1次劑量莫西沙星400mg，7天后每天給予400mg，直到56天。療前，治療7，14，28天取材接種小鼠足墊觀察麻風(fēng)菌活力，發(fā)現(xiàn)治療2，3周時麻風(fēng)失去活力。發(fā)現(xiàn)莫西沙星殺菌力達82-99%，和RFP相似。

八、抗麻風(fēng)治療新藥7、二芳基喹啉(R217910,diarylquinoline):

美國強生公司研究人員在尋找新的光譜抗生素時偶然發(fā)現(xiàn),為新型強力抗菌藥.與現(xiàn)有的抗結(jié)核藥對細菌是完全不同的作用方式,因此能夠殺死對多種抗結(jié)核桿菌藥物耐藥的菌株.

作用機理為中和細菌的能量合成的酶,阻止細菌利用能量,與其他藥合用,在2個月內(nèi)去除小鼠體內(nèi)結(jié)核菌.在小鼠體內(nèi)存留更長時間,單藥治療會產(chǎn)生耐藥.治療藥物和方案在小鼠體內(nèi)殺菌活性二芳基喹啉，25mg/kg,1次量>89.4%美滿霉素,25mg/kg,1次量38.4%莫西沙星,150mg/kg,1次量89.4%利福平,10mg/kg,1次量87.2%各種新藥對殺滅麻風(fēng)菌的活性比較

聯(lián)合化療替代方案

〔不含氯苯吩嗪方案〕利福平600mg+莫西沙星400mg+克拉霉素1000mg或米諾環(huán)素200mg，每月1次監(jiān)服，治療多菌型麻風(fēng)12月。

聯(lián)合化療替代方案

〔不含利福平方案〕

對RFP耐藥或不能耐受者，建議給予2個治療期，強化期：莫西沙400mg+氯苯吩嗪50mg+克拉霉素500mg+米諾環(huán)素100mg，多菌型麻風(fēng)每天治療6個月。維持期：莫西沙星400mg+克拉霉素1000mg+米諾環(huán)素200mg，每月1次，多菌型麻風(fēng)治療18月。前述方案是建立在鼠足墊或短期臨床試驗根底上的，并且常常是藥物單用。需要在MB病人中開展仔細的研究。先在少數(shù)病人或正常人中測試藥物聯(lián)合用藥的副作用，再設(shè)WHO/MDT治療病人陽性對照，比較療效。由于有強殺菌藥物治療后的復(fù)發(fā)都在完成治療5年以后，因此試驗需要7年左右才能得出結(jié)論。

世界衛(wèi)生組織麻風(fēng)治愈標準病人完成治療就是治愈。這是從傳染病控制角度考慮的，即將麻風(fēng)病作為一個傳染病看待。通過半年或1年治療，不再具有傳染性了，體內(nèi)死菌通過機體免疫功能排出。實際上麻風(fēng)病還是一個免疫性疾病和周圍神經(jīng)病。病人完成治療后還會有麻風(fēng)反響的痛苦，還有畸殘、潰瘍的痛苦。因此反響和復(fù)發(fā)在傳染病上是2個概念，在傳染病上復(fù)發(fā)是沒有治愈，而反響是治愈后的合并癥。如果按照廣義的治愈標準，麻風(fēng)是不治之癥〔如畸殘和潰瘍需要終身治療〕。

中國麻風(fēng)治愈標準完成MDT的病例在監(jiān)測期間活動性病癥完全消失〔無麻風(fēng)反響，無神經(jīng)痛〕，皮膚查菌原來陽性者出現(xiàn)陰轉(zhuǎn)后，每3個月查菌1次，連續(xù)2次持續(xù)為陰性，為治愈。〔連續(xù)3次陰性〕

原來皮膚查菌陰性者在活動性病癥完全消失〔無麻風(fēng)反響，無神經(jīng)痛〕，皮膚查菌仍然陰性為治愈。

中國治愈標準充分考慮了疾病給病人帶來明顯的損傷和痛苦，即直到細菌陰轉(zhuǎn)，沒有麻風(fēng)反響和神經(jīng)痛。真正將疾病治愈的后遺癥及其帶來的痛苦和疾病的活動性帶來的痛苦區(qū)分開來，是比較接近倫理和易受人們認同的。

麻風(fēng)有關(guān)藥物毒副作用處理氨本砜毒副作用:貧血：見于早期，為輕度，可以自行糾正，與鐵結(jié)合，干擾菌群，促紅血球老化溶血，伴G-6-P脫氫酶缺陷者有關(guān)，后者可發(fā)生嚴重溶血貧血。處理：排除其他貧血原因，加鐵劑，B12。對酶缺陷者，小劑量DDS25mg每周兩次，如無問題，在一個月內(nèi)加到50-100mg/d.RBC低于300萬/mm3或HB低于8.0克/100ml時慎用或停用。2。藥疹：2-4%發(fā)生率，首次服藥后4-5周發(fā)生。再次服藥在36小時內(nèi)發(fā)生。輕者表現(xiàn)為軀干部蕁麻疹樣、猩紅熱樣、麻疹樣皮疹，有癢感。如繼續(xù)服藥可出現(xiàn)剝脫性皮炎。此時有發(fā)熱、肝脾腫大、黃疸、淋巴結(jié)腫大、單核細胞增多，嚴重者死亡。〔氨本砜綜合癥〕處理：停用藥物，輕者在3-7天恢復(fù)。重者同時用氫化可的松300毫克/天，加維生素C,能量合劑輸液、護肝。同時皮損用氧化鋅油保護，防止脫水。氨苯砜過敏與麻風(fēng)反響的區(qū)別氨苯砜過敏麻風(fēng)反應(yīng)發(fā)生時間開始治療后4-5周不定發(fā)生對象新病人,型別不限不定,多見界線類內(nèi)臟損害有,黃疸,轉(zhuǎn)氨酶升高,肝脾腫大一般無內(nèi)臟損害神經(jīng)疼痛不明顯有神經(jīng)炎時明顯皮疹表現(xiàn)彌漫性紅斑,腫脹,后期脫屑局限性腫脹,紅斑結(jié)節(jié)早期停藥后改變明顯好轉(zhuǎn)無改變系統(tǒng)癥狀明顯,一般有發(fā)熱,WBC增加大多不明顯,嚴重有發(fā)熱麻風(fēng)有關(guān)藥物毒副作用處理氨本砜毒副作用:3.粒細胞缺乏癥：有發(fā)熱，咽喉炎，發(fā)生率為1/240-10000。在WBC低于4000/mm3不用。4.肝炎：DDS引起貧血時，使肝細胞缺氧而損傷。表現(xiàn)為食欲減退、惡心、嘔吐、黃疸，反復(fù)發(fā)作致肝硬化腹水。處理：停藥，護肝，肝功能恢復(fù)后在用藥。5.精神障礙：發(fā)生率1-2%在治療6-10個月時發(fā)生。有頭昏、頭痛、失眠、健忘、胃腸激惹，檢出限憂郁或狂躁，并有視聽幻覺、欣快沖動、妄想自殺傾向。處理停用藥物2-3個月恢復(fù)，加氯丙嗪。6.急性中毒：1次口服大劑量藥物形成不能與氧結(jié)合的高鐵血紅蛋白引起。有頭昏、胸悶、呼吸短促、青紫。以指尖。唇耳垂鼻尖明顯。煩躁不安，重者昏迷死亡?？沙霈F(xiàn)急性肝炎，肝大脹痛轉(zhuǎn)氨酶升高。處理：洗胃、催吐、腹腔透析，1%美蘭按1-2mg/kg靜注，1次注射后半小時可好轉(zhuǎn)，必要時1h后重復(fù)注射。維生素C可促進變性HB復(fù)原，有效。懷孕婦女可用DDS。麻風(fēng)有關(guān)藥物毒副作用處理麻風(fēng)有關(guān)藥物毒副作用處理利福平毒副作用：1、流感綜合癥：多在治療3個月后出現(xiàn)，有發(fā)熱、、寒戰(zhàn)、不適、頭暈、肌肉酸痛和骨痛，于每次服藥后1-2小時發(fā)生，持續(xù)8小時。2、休克：罕見，禁用本藥3、呼吸困難：少見，禁用本藥4、溶血性貧血：罕見。急性發(fā)作，伴寒戰(zhàn)、發(fā)熱、惡心、頭痛、黃疸、尿褐色或休克。重者發(fā)生腎功能衰竭。禁用本藥5、腎功能衰竭：休克或急性溶血誘發(fā)，早期處理可恢復(fù)，以后禁用本藥。

WHO認為本藥對妊娠平安，但建議妊娠初3個月不用本藥。本藥影響其他藥物代謝，降低DS和激素水平，在有反響時，需加大激素劑量。麻風(fēng)有關(guān)藥物毒副作用處理氯苯吩嗪毒副作用：1、皮膚色素沉著：治療2-4周出現(xiàn)。6-12月最明顯。初為淡紅色，后棕褐色。以暴露部位明顯或僅限于麻風(fēng)浸潤、結(jié)節(jié)、斑塊處，與療期正比。停藥后2-3月明顯消退，6-12月完全消退。少數(shù)持續(xù)1年以后。2、魚鱗病樣改變：70%患者皮膚枯燥、鱗屑、瘙癢，冬天明顯。處理：尿素膏外用。3、消化道反響：劑量大時惡心、嘔吐、厭食、便秘、重者腸局部梗阻，體重下降，用藥后數(shù)天-數(shù)周出現(xiàn)，與藥物刺激胃腸道有關(guān)。處理：減少劑量，或進食同服藥。腹痛嚴重者，多在用藥數(shù)月后發(fā)生，要停藥。與藥物結(jié)晶沉積在腸粘膜引起異物肉芽腫所致。停藥8-10周腹痛可消失。麻風(fēng)有關(guān)藥物毒副作用處理氯苯吩嗪毒副作用：4.眼視力模糊：用藥后6個月左右發(fā)生，為藥物結(jié)晶沉積在虹膜，鞏膜、玻璃體內(nèi)，導(dǎo)致視力模糊。處理：停藥，6-12月恢復(fù)。5、其他：個別患者空腹服藥時有頭暈惡心。另有汗液、淚液減少，皮膚枯燥加重，偶有光毒性，痤瘡疹等。有報道發(fā)生罕見的心臟毒性。禁忌癥：1、妊娠初