2023ENDO肢端肥大癥診療現(xiàn)狀及合并癥管理進(jìn)展

診療現(xiàn)狀

英國肢大注冊(cè)（UKAR）研究：肢大患者實(shí)現(xiàn)生化緩解時(shí)間越短，生存率越高

背景：英國肢大登記處收集了肢大患者的常規(guī)生化和臨床數(shù)據(jù)，將肢大患

者實(shí)現(xiàn)生化緩解定義為生長激素（GH）<2pg/L,首次實(shí)現(xiàn)生化緩解的時(shí)

間被定義為診斷時(shí)與隨訪中（手術(shù)和/或藥物治療后）第一次出現(xiàn)GH<2p

g/L之間的時(shí)間差。

方法：使用t檢驗(yàn)比較平均生存率,并使用COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型評(píng)估緩解時(shí)

間對(duì)肢大患者生存率的影響。

結(jié)果：該研究納入3750名英國肢端肥大癥登記的參與者，其中2472名

（65%）參與者實(shí)現(xiàn)了生化緩解，定義為肢大生化緩解者。使用生長抑素

類似物（SSA）較多巴胺受體激動(dòng)劑（DA）治療的平均緩解時(shí)間顯著縮短

（4.5年vs7.3年P(guān)<0.001X肢大生化緩解者的平均生存期明顯高于未

緩解者（25.5年vs21.9年,p<0.001）（中位隨訪時(shí)間為23.9年），1年

內(nèi)實(shí)現(xiàn)生化緩解的患者的死亡率為15%，需要1年以上才能實(shí)現(xiàn)生化緩解

的患者死亡率為23%。cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型校正了基線GH、診斷年齡和性

別后，結(jié)果顯示：肢大患者實(shí)現(xiàn)生化緩解的時(shí)間越短，生存率越高（風(fēng)險(xiǎn)

比[HR]=0.92[0.91?0.93],p<0.001\

結(jié)論：這項(xiàng)基于大規(guī)模人群的肢端肥大癥研究表明，較短的生化緩解時(shí)間

與生存率提高相關(guān)。

MACRO登記研究：盡管部分肢大患者實(shí)現(xiàn)生化控制，但需求尚未滿足2

背景：肢大患者管理（MACRO）注冊(cè)登記是一項(xiàng)前瞻性、觀察性隊(duì)列研

究，研究對(duì)象是接受藥物治療的活動(dòng)性肢大患者，其中包括患者及其配對(duì)

醫(yī)生報(bào)告的數(shù)據(jù)。

方法：患者和醫(yī)生在入組時(shí)完成問卷調(diào)查，然后每3個(gè)月完成一次，持續(xù)

3年。收集的信息包括人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、疾病活動(dòng)度和治療信息、對(duì)癥狀和生

化控制的評(píng)分，以及患者報(bào)告的結(jié)果（PROS）（肢大患者生活質(zhì)量量表

［AcroQOL］、肢大患者治療滿意度問卷［Acro-TSQ］、工作效率和活動(dòng)受損

量表［WPAI］工

結(jié)果：共納入199名患者（54%為女性；平均年齡為52歲；診斷后的平

均時(shí)間為10年），其中147/191（77%）患者實(shí)現(xiàn)生化控制（定義為基線

胰島素樣生長因子倍x正常值上限［ULN］\入組時(shí)，生化控制

患者的癥狀如下：關(guān)節(jié)疼痛（54%X疲勞（52%X記憶問題（42%I

睡眠呼吸暫停（39%\腫脹（31%［頭痛（25%1出汗（22%）和視

力變化（20%I73%的患者和72%的醫(yī)生報(bào)告癥狀控制評(píng)分良好。但是，

個(gè)別患者的癥狀控制評(píng)分和醫(yī)生評(píng)分之間的一致性較低（kappa=0.272;

P<0.0011記憶問題、疲勞和關(guān)節(jié)疼痛是生化控制者患者在基線時(shí)報(bào)告最

常見的癥狀，但與這些患者配對(duì)的醫(yī)生未報(bào)告這些癥狀分別占33%、25%

和18%;在實(shí)現(xiàn)生化控制且任何癥狀都評(píng)為〃嚴(yán)重"的患者中，僅5名醫(yī)生

在報(bào)告癥狀時(shí)給出了相同的嚴(yán)重程度評(píng)定。在其余被患者評(píng)為〃嚴(yán)重〃的病

例中,有26例和14例被其醫(yī)生評(píng)為〃輕度〃或〃中度〃。在患者報(bào)告中,癥

狀得到良好控制與所有量表中AcroQOL部分更高評(píng)分及Acro-TSQ問卷

中6個(gè)主題中的5個(gè)主題顯著相關(guān)（注射部位干擾除外，p<0.001）,同

時(shí)與WPAI量表中4個(gè)維度中的3個(gè)維度影響較小相關(guān)（數(shù)據(jù)缺失除外,

p<0.001\

結(jié)論：盡管部分肢大患者實(shí)現(xiàn)了生化控制，但癥狀仍然存在，肢大患者的

需求仍未被滿足。充分的生化控制、醫(yī)患對(duì)癥狀控制程度描述的一致性與

更好的患者報(bào)告的結(jié)果相關(guān)。

單中心研究：應(yīng)將>30mm定義為巨大腺瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)3

背景:肢大患者通常合并大腺瘤，直徑>40mm被定義為巨大腺瘤（GA）,

但這一定義缺乏對(duì)診斷時(shí)腫瘤的大小、臨床表現(xiàn)、治療反應(yīng)等方面的比較。

2023ENDO大會(huì)公布了一項(xiàng)觀察性、回顧性、單中心研究，旨在根據(jù)診

斷時(shí)腫瘤的大小比較不同腺瘤的生物學(xué)行為、臨床表現(xiàn)及療效等方面的差

異，并定義GA的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

方法：本研究檢索了161份醫(yī)療記錄數(shù)據(jù)，共納入117名患者，平均年

齡為43±13歲，評(píng)估了年齡，性別，癥狀持續(xù)時(shí)間，GH水平，2型糖尿

病(T2DM)、高血壓和垂體功能減退癥的存在情況，影像學(xué)特征及是否需

要生長抑素受體配體(SRL)或其他藥物輔助治療。根據(jù)診斷時(shí)腫瘤大小

將研究人群分為4組：1組:＜10mm(n=14)川組:10-29mm(n=84);

III組：30-39mm(n=10);IV組：＞40mm(n=9\

結(jié)果：與i組和ii至相比，in組和iv組出現(xiàn)垂體功能減退癥和浸潤性腺

瘤的比例更高(p分別為0.004和0.008),需要SRL以外的其他藥物治

療(卡麥角林和/或培維索孟)的患者比例更高(p=0.04)，但I(xiàn)II組和IV

組之間無顯著差異(p分別為0.3,0.62,0.71此外，僅I組和IV組的

基線GH水平有顯著差異(p=0.04),其他組之間無顯著差異。在性別、癥

狀持續(xù)時(shí)間、SRL治療需求、高血壓和T2DM患病率方面，4個(gè)組之間無

統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

結(jié)論：巨大腺瘤應(yīng)該定義為＞30mm的腫瘤,因?yàn)槌^這個(gè)臨界值的腫瘤

生物學(xué)行為與＞40mm的腫瘤相似，但與＜30mm的腫瘤不同。

合并癥管理——肢大合并高血糖

病例報(bào)告：難治性高血糖應(yīng)考慮其他因素的影響4

背景：大約10%的肢大患者合并高血糖，主要是由于GH刺激肝臟釋放

IGF-1,從而增加糖異生和脂肪分解，并減少機(jī)體對(duì)葡萄糖攝取。糖異生

增加和葡萄糖攝取減少導(dǎo)致了高血糖癥。脂肪酸過量釋放會(huì)增加胰島素抵

抗。本研究介紹了一例對(duì)多種醫(yī)療管理模式產(chǎn)生抵抗的肢大合并高血糖患

者。

患者信息：男，58歲，既往有T2DM、高血壓和肥胖癥病史，伴有進(jìn)行

性腕管綜合征，因難治性高血糖就診于內(nèi)分泌科門診。在過去的6個(gè)月中，

患者一直使用胰島素泵，每天需要3次或更高劑量的胰島素注射治療。除

了目前的胰島素泵治療外，還增加了度拉糖肽治療，但血糖水平仍然升高,

糖化血紅蛋白（HbA1c）為9%,果糖胺水平為538|jmol/Lo為了排除腕

管綜合征對(duì)肢大的影響，檢測(cè)了IGF-1O

結(jié)果：IGF-1為580ng/mL,Z評(píng)分為5.1,葡萄糖負(fù)荷GH抑制試驗(yàn)結(jié)

果顯示GH谷值為26.3ng/mL。值得注意的是，患者無其他典型的肢大特

征（如額部凸起、環(huán)形或靴形增大、面部特征粗大、頭痛或視力改變\

垂體MRI檢查結(jié)果顯示垂體增大，信號(hào)不均勻，大小約為2.0cmCCx

1.5cmAPx1.7cmTV,垂體柄偏向左側(cè)。對(duì)高血糖的干預(yù)措施是患者開

始使用奧曲肽治療，并被轉(zhuǎn)到神經(jīng)外科進(jìn)行經(jīng)蝶竇手術(shù)治療。

結(jié)論：T2DM的病理生理學(xué)是復(fù)雜和多方面的，此病例強(qiáng)調(diào)了在治療難治

性高血糖時(shí)考慮其他次要影響因素的重要性，如肢大和其他激素水平對(duì)血

糖水平的影響。

病例報(bào)告：優(yōu)化胰島素注射治療，改善肢大合并高血糖的管理5

背景:由于GH對(duì)葡萄糖穩(wěn)態(tài)的破壞股大合并高血糖是一個(gè)獨(dú)特的挑戰(zhàn)，

長期GH分泌過量會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的胰島素抵抗，從而發(fā)展為難治性糖尿病。

本次大會(huì)上公布的一項(xiàng)病例報(bào)告，描述了一位肢大合并高血糖患者的治療

過程，該患者在經(jīng)蝶竇手術(shù)圍手術(shù)期中需要接受180單位（U）/天的胰島

素治療。

患者信息：女，49歲，既往有高血壓,近期診斷為難治性T2DM,數(shù)月

來出現(xiàn)視力模糊和頭痛,在接受胰島素治療過程中，曾多次因高血糖和糖

尿病酮癥酸中毒（DKA）入院（C肽正常，谷氨酸脫竣酶65抗體[GAD-65]

和胰島細(xì)胞自身抗體陰性\

結(jié)果：在每日胰島素總量（TDD）為2U/kg的治療下，HbA1c為12.2%。

影像學(xué)檢查示,鞍區(qū)儆上實(shí)性腫塊,囊性成分大小為8.3x6.3x7.8cm,

包裹雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈，侵犯左眼眶頂部，雙側(cè)額葉、右頸葉和中腦可見腫塊

^ZoIGF-1為1083ng/mL,GH濃度為96.4ng/mL。促卵泡激冢FSH）

和黃體生成素（LH）被抑制，其他垂體激素水平正常。值得注意的是，該

患者無其他典型的肢大臨床特征（如巨舌癥、手指增大或面部特征粗大\

考慮到患者具有明顯的腫瘤腫塊效應(yīng)，給予地塞米松4mg,每12小時(shí)給

藥1次治療。術(shù)前患者的血糖發(fā)生惡化，盡管使用＞180U/天的胰島素治

療，血糖仍達(dá)到500mg/dLe為了達(dá)到目標(biāo)血糖(140-180mg/dL),靜

脈滴注常規(guī)胰島素25U/小時(shí)來控制血糖。手術(shù)成功切除腫瘤后,在TDD

為1.3單位/kg、二甲雙肌和恩格列凈治療下，術(shù)后8周內(nèi)HbA1c降至

7.7%。

結(jié)論：如果新診斷的糖尿病患者出現(xiàn)對(duì)胰島素需求迅速增加，臨床應(yīng)重視

是否存在繼發(fā)性病因(如肢大\在與肢大相關(guān)的嚴(yán)重病例中，僅靠皮下

注射胰島素可能不足以實(shí)現(xiàn)充分的血糖控制，尤其是在術(shù)前使用類固醇的

情況下，可能需要大劑量靜脈注射胰島素以達(dá)到住院血糖目標(biāo)。

合并癥管理——肢大合并脂肪性肝病

橫斷面研究：GH高水平或可預(yù)防肢大合并脂肪性肝病6

背景：肢大患者由于葡萄糖和脂質(zhì)代謝受損，有潛在非酒精性脂肪性肝病

(NAFLD)的風(fēng)險(xiǎn)。然而，目前尚且缺乏肢大和NAFLD關(guān)系的數(shù)據(jù)。本

次年會(huì)上發(fā)布了一項(xiàng)橫斷面研究，首次評(píng)估了肢大合并NAFLD和肝纖維

化的風(fēng)險(xiǎn)及其與無創(chuàng)性肝脂肪變性評(píng)分(NS)和血管生成素樣蛋白-8

(ANGPTL-8)水平勺相關(guān)性。

方法：對(duì)32名肢大患者(活動(dòng)性肢大[AA]:n=15和已控制的肢大[CA]:

n=17）與19名健康受試者（C）的肝臟脂肪比率（LFR\肝臟硬度測(cè)量

（LSM）和ANGPTL-8水平進(jìn)行比較。LFRZ5%定義為NAFLD,LSM>

2.5kPa定義為LSM增加。NS包括內(nèi)臟脂肪性指數(shù)（VAI）、脂肪肝指數(shù)（FLI）、

肝脂肪變性指數(shù)（HSI）、甘油三酯-葡萄糖指數(shù)（TyG\

結(jié)果：各組間的年齡、性別和體質(zhì)指數(shù)（BMI）相似。與AA組相比，CA

組的NAFLD患者比例更高（P<0.001）,且ANGPTL-8水平更低

（p=0.0061與CA組相比，AA組的LFR更低（P=0.0261與CA組

和C組相比，AA組的GH和IGF-1更高（P<0.001\AA組中無患者被

診斷為NAFLD,而CA組有10名、C組有5名患者被診斷為NAFLD。

在肢大患者中，LFR與TyG（r=0.675zp<0.0011VAKr=0.508,p=0.004）

和FLI（r=0.482/P=0.006）呈正相關(guān)。然而，肢大患者的LFR與NAFLD

的常規(guī)危險(xiǎn)因素（如BMI、腰圍、HbA1c、胰島素抵抗指數(shù)［HOMA-IR］

和C反應(yīng)蛋白［CRP］）之間無相關(guān)性。對(duì)所有肢大患者進(jìn)行獨(dú)立評(píng)估發(fā)現(xiàn)，

與非NAFLD患者相比，肢大合并NAFLD患者的ANGPTL-8水平顯著更

低（p=0.0361

結(jié)論：即使代謝狀況受損，但GH高水平似乎可以預(yù)防活動(dòng)性肢大患者脂

肪肝的發(fā)生。肢大合并NAFLD患者的ANGPTL-8水平較低,表明高水平

ANGPTL-8不是導(dǎo)致NAFLD的原因。在實(shí)現(xiàn)疾病控制的同時(shí)，將GH維

持在較高水平，可能有助于預(yù)防肢大合并NAFLD。

合并癥管理——肢大合并乳腺癌

肢大小鼠模型：GH高水平可促進(jìn)肢大合并乳腺癌的侵襲和轉(zhuǎn)移7

背景：既往研究表明，肢大患者乳腺癌發(fā)病率增加。自分泌GH和生長激

素受體(GHR)在乳腺癌原發(fā)病灶中表達(dá)，而在轉(zhuǎn)移性病灶中顯著增加。

然而，迄今為止，GH在乳腺癌轉(zhuǎn)移中的確切機(jī)制尚未明確。本研究探討

了在肢大小鼠模型中，GH過量分泌對(duì)乳腺癌轉(zhuǎn)移的影響。

方法：采用既往建立的模擬人類肢大的表型模型，即Aiplox/lox(Con)

小鼠和rGHp-Cretg/+小鼠、Aiplox/lox(Aero)小鼠。使用C57BL/6

雌性小鼠衍生的乳腺癌細(xì)胞系Py230細(xì)胞制作原位異種移植模型。將

Py230細(xì)胞注入乳腺中,每2天測(cè)量一次腫瘤體積。采用生物發(fā)光體內(nèi)顯

像系統(tǒng)(IVIS)觀察腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的情況。止匕外，還探討了GH對(duì)GHR

表達(dá)較高的三陰性孚偏癌細(xì)胞株的影響。為明確GH的誘導(dǎo)通路,使用了

RT2隊(duì)列。

結(jié)果：在小鼠原位異種移植研究中，與Con小鼠相比，Aero小鼠的腫瘤

體積增加了310%(846.04±290.7vs205.97±33.7mm3,p=0.001\

肺內(nèi)生物發(fā)光活性增加了1023%(494666.7±104668.2vs44037.7±

6641.9AU,p=0.0127)。腫瘤體積和GH水平呈正相關(guān)(相關(guān)系數(shù)

[R2]=0.4739,p=0.0271使用GHR拮抗劑治療時(shí)，腫瘤生長和肺轉(zhuǎn)移

的發(fā)生率均減少。當(dāng)切除了原發(fā)腫瘤和肺轉(zhuǎn)移病灶并進(jìn)行了放療后發(fā)現(xiàn)

Tcf-20基因在原發(fā)腫瘤和肺轉(zhuǎn)移灶中均表達(dá)上調(diào)(增加了216%,

p=0.0153X在Hs578TxPy230和Hcc1806細(xì)胞中，GH誘導(dǎo)Tcf-20

基因的表達(dá)分別增加了57%(p=0.043),41%(p=0.05)和67%

(p=0.0021)o在敲除GHR或Tcf-20基因后，觀察到與GH處理的siCON

HCC1806細(xì)胞(siGHR減少64.5%,siTCF-20減少83.3%,

p=0.000819977)相比，Py230細(xì)胞(siGHR轉(zhuǎn)染減少47.3%,siTCF-20

轉(zhuǎn)染減少49.3%,p=0.0012)的侵襲和遷移減少。

結(jié)論：對(duì)肢大患者而言，GH高水平會(huì)促進(jìn)腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移。本研究闡明

了GH誘導(dǎo)的TcF-20基因在促進(jìn)腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移中的分子機(jī)制，有助于

改善肢大合并乳腺癌的患者管理策略。

合并癥管理——肢大合并椎體骨折

病例對(duì)照：高椎體脂肪比率是導(dǎo)致肢大椎體骨折高發(fā)的主要因素8

背景：肢大合并肌肉或骨骼相關(guān)疾病是降低患者生活質(zhì)量的重要因素。然

而，目前肢大對(duì)肌肉和骨骼的影響仍未被完全了解，且缺乏相關(guān)的研究對(duì)

這一領(lǐng)域進(jìn)行探索。本屆年會(huì)上公布了一項(xiàng)橫斷面、病例對(duì)照研究，旨在

分析肢大患者的肌肉和骨骼肌特征。

方法：本研究共納入32名肢大患者(活動(dòng)性肢大[AA]:n=15和已控制

的肢大[CA]:n=17月19名健康受試者(C1采用雙能X線吸收儀DXA)

測(cè)定身體成分、四肢骨骼肌質(zhì)量（ASM\相對(duì)骨骼肌指數(shù)（RSMI）和骨

密度（BMD）,用測(cè)力儀測(cè)定手握力（HGS）和股四頭肌力量,用核磁共

振成像（MRI）測(cè)量總腹肌面積（TAMA,cm2）和椎體脂肪比率（VFR）,

經(jīng)ASM調(diào)整后的HGS（HGS/ASM）來定義骨骼肌特征（SMQ1當(dāng)

HGS/ASM比值＞1.53時(shí)，SMQ被認(rèn)為是“正常「當(dāng)男性的HGS/ASM

比值41.36和女性的HGS/ASM比值41.35時(shí)，SMQ被認(rèn)為是”力量微

弱”；當(dāng)HGS/ASM比值在1.35/1.36~1.53之間時(shí)，SMQ被認(rèn)為是〃低水

平〃。

結(jié)果：各組間的年齡、性別和BMI相似。與CA組和C組相比，AA組的

組織肌肉含量更高（p分別為0.038和0.041），但AA組的體脂率更低（p

分別為0.04和0.042IAA組和CA組的ASM、RSMI、TAMA、HGS

和股四頭肌力量相似。AA組、CA組、C組的HGS/ASM中位數(shù)（IQR）

分別為為1.67（1.15-1.9）、1.57（1.36-1.7911.77（1.67-1.93）,其

中CA組和C組的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.0081AA組、CA組、（：組

的SMQ正常比例分別為60%、52.9%、94.7%,與C組相比，AA組和

CA組中SMQ低水平/力量微弱的比例更高（P=0.012和P=0.013）,CA

組的骨盆骨密度更低（P=0.021與C組和AA組相比，CA的VFR更高

（P=0.04和P=0.001\

結(jié)論：肢大患者的肌肉質(zhì)量和骨盆骨密度較低，高椎體脂肪比率可能是肢

大患者椎體骨折發(fā)生率增加的主要原因。

合并癥管理——肢大合并抗利尿激素分泌異常綜合征（SIADH）

病例報(bào)告：肢大合并SIADH導(dǎo)致的低鈉血癥應(yīng)引起臨床重視9

背景:低滲性低鈉血癥可能發(fā)生在SIADH、甲狀腺功能低下、低皮質(zhì)醇癥、

多飲、心力衰竭、肝病或腎功能障礙、使用某些藥物治療的患者中。本研

究報(bào)告了1例罕見的肢端肥大癥患者接受奧曲肽治療，因腦血管意外入院，

并因SIADH而出現(xiàn)低鈉血癥。

患者信息：女，81歲，具有典型的肢大臨床特征，表現(xiàn)為表達(dá)性失語和左

側(cè)面部下垂。MRI和頭部CT示后盧頁窩有一個(gè)26x14x29mm的致密鈣化

/骨化的軸外腫塊，導(dǎo)致腦干移位、小血管缺血?；颊呙吭录∪庾⑸鋳W曲肽

治療長達(dá)20余年，兩周前改用口服奧曲肽治療?；颊甙橛袗盒摹I吐和

精神狀態(tài)改變。實(shí)驗(yàn)室檢查示低鈉血癥和低滲透壓，血清Na:118mmol/Lz

血清滲透壓：247mOsm/kg,高尿滲透壓：437mOsm/kg，尿Na:

104mmol/Lo靜脈注射生理鹽水后，血清鈉進(jìn)一步下降至115mmol/L,

可能與SIADH有關(guān)。使用托伐普坦和高滲鹽水、然后服鹽片和吠塞米治

療，幾天后，血清鈉水平緩慢回升至正常水平135mmol/L,患者恢復(fù)正

常，無局灶性神經(jīng)功能缺損。

結(jié)論：肢大的治療包括多種方法，如SRL、GH受體抑制劑、手術(shù)、放療

和DAO肢大垂體梗死或出血可能會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)終身內(nèi)分泌紊亂。該病

例中，雖然胃腸道鈉流失可能會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)低鈉血癥，但患者的尿鈉和

尿滲透壓升高與SIADH一致,提示臨床醫(yī)生應(yīng)謹(jǐn)慎對(duì)待肢大患者因

SIADH而突然發(fā)生的低鈉血癥，并及時(shí)治療。

本文小結(jié)

綜上所述，在診療現(xiàn)狀方面,SSA較D