胃癌市場趨勢：CLDN18.2靶點藥物研發(fā)加速胃癌作為一種常見的惡性腫瘤，其治療手段和藥物研發(fā)一直是醫(yī)藥市場的關(guān)注焦點。隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷進步和人們對健康需求的日益增長，胃癌市場的治療方法和藥物研發(fā)呈現(xiàn)出蓬勃發(fā)展的態(tài)勢。其中，CLDN18.2靶點的發(fā)現(xiàn)為胃癌治療帶來了新的機遇。本文基于摩熵咨詢（原藥融咨詢）最新權(quán)威發(fā)布的《2023年胃癌藥物市場研究專題報告》部分精彩內(nèi)容，深入剖析胃癌治療市場的最新趨勢，特別聚焦于CLDN18.2靶點相關(guān)藥物的研發(fā)動態(tài)，旨在為讀者呈現(xiàn)該領(lǐng)域的前沿進展與廣闊前景。CLDN18.2有望成為胃癌靶向治療理想靶點緊密連接蛋白（Claudin，CLDN）在鄰近細胞間可形成緊密通道，調(diào)控離子、溶質(zhì)等物質(zhì)流通。CLDN18.2在胃癌、食管癌等惡性腫瘤中特異性高表達，且腫瘤細胞因增殖快、易侵襲轉(zhuǎn)移等特性喪失緊密連接結(jié)構(gòu)，導致其表面的CLDN18.2分子表位更易暴露出來。因此CLDN18.2在眾多潛力型靶點中脫穎而出，有望成為胃癌靶向治療理想靶點。目前，CLDN18.2可開發(fā)成多種不同類型藥物，包括單抗、雙抗、ADC、CAR-T，為胃癌治療提供更多選擇。ICH是目前應用最廣泛的檢測手段，不同研究中CLDN18.2的表達值存在較大差異，不同種族之間陽性率差異性較高。在一項中國人群的研究中，胃印戒細胞癌CLDN18.2的陽性率高達95.2%。CLDN18.2靶向藥物市場現(xiàn)狀及展望（1）靶向CLDN18.2的單克隆抗體藥物Zolbetuximab（佐妥昔單抗）是全球第一個靶向Claudin18.2（CLDN18.2）的IgG1單克隆抗體，其通過與腫瘤細胞表面CLDN18.2結(jié)合從而激活抗體依賴的細胞介導的細胞毒性作用（ADCC）和補體依賴的細胞毒性（CDC）效應誘導癌細胞死亡。2024年3月，安斯泰來宣布其創(chuàng)新藥物佐妥昔單抗（Zolbetuximab）獲日本厚生勞動省批準，用于治療不可切除晚期或復發(fā)性CLDN18.2陽性胃癌。目前，我國國家藥監(jiān)局藥審中心已受理其上市申請。據(jù)摩熵醫(yī)藥（原藥融云）數(shù)據(jù)庫顯示，目前全球已進入臨床階段的重點CLDN18.2單抗產(chǎn)品有近20款，其中進入III期臨床及以上的共有4款，包括安斯泰來的Zolbetuximab、明濟生物的FG-M108、創(chuàng)勝集團的osemitamab、奧賽康藥業(yè)的ASKB-589。；處于II期臨床階段的有再鼎醫(yī)藥的ZL-1211、禮新醫(yī)藥的LM-102。Osemitamab(TST001)是創(chuàng)盛集團自主研發(fā)的一種高親和力的靶向Claudin18.2的人源化單克隆抗體，具有增強的抗體依賴性細胞毒性（ADCC）和補體依賴性細胞毒性（CDC）活性，在異種移植試驗中顯示出強大的抗腫瘤活性。中國和美國均一直在進行Osemitamab的臨床試驗(TranStar101/NCT04396821,TranStar102/NCT04495296)。美國FDA已授予Osemitamab用于治療胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌和胰腺癌患者的孤兒藥資格認定。2024年5月，創(chuàng)盛集團公布了Osemitamab聯(lián)合納武利尤單抗和CAPOX作為晚期胃或胃食管結(jié)合部腺癌一線治療的I/IIa期G隊列研究數(shù)據(jù)。該項研究的患者未經(jīng)過CLDN18.2和PD-L1CPS表達篩選入組，研究結(jié)果顯示三聯(lián)療法取得令人鼓舞的療效，特別在CLDN18.2高/中表達的患者群體中（無論PD-L1CPS表達水平如何）尤為顯著。ASKB589為奧賽康自主研發(fā)的靶向CLDN18.2的重組人源化單克隆抗體藥物。作為第二代抗CLDN18.2人源化單克隆抗體，ASKB589在對CLDN18.2的親和力和特異性方面顯著優(yōu)于第一代產(chǎn)品。ASKB589全球研發(fā)現(xiàn)狀圖片來源：摩熵醫(yī)藥全球藥物研發(fā)數(shù)據(jù)庫摩熵醫(yī)藥數(shù)據(jù)庫顯示，2023年10月，ASKB589注射液獲CDE批準在中國開展III期關(guān)鍵性臨床試驗。其在II期臨床試驗中的優(yōu)異表現(xiàn)，包括高的客觀緩解率和疾病控制率，以及可接受的安全性和耐受性，均表明這種新療法在治療CLDN18.2陽性胃癌及胃食管交界處腺癌方面具有重大的臨床應用價值。（2）靶向Claudin18.2的雙抗藥物雙抗藥物可以同時特異性結(jié)合2個抗原或抗原表位的人工抗體，已成為近幾年新藥研發(fā)的熱點。目前關(guān)于CLND18.2雙抗的另一個靶點大多針對免疫細胞相關(guān)分子設(shè)計，旨在發(fā)揮抗腫瘤免疫作用。主要為CD3/CLDN18.2、CD47/CLDN18.2、4-1BB/Claudin18.2、PD-1/CLDN18.2這幾類。研究表明CD47-SIRPα信號軸是是癌癥的先天免疫檢查點，抗CD47和抗SIRPα可以阻斷CD47-SIRPα抑制信號并促進巨噬細胞對腫瘤細胞的吞噬。摩熵醫(yī)藥數(shù)據(jù)庫顯示，目前已有多個CD47/CLDN18.2雙抗進入臨床階段。如凡恩世生物的PT-886已進入Ⅱ期臨床，寶船生物/三優(yōu)生物的BC-007、康方生物的AK-132、尚健生物的SG-1906也已進入Ⅰ期臨床。（3）靶向CLDN18.2的ADC藥物ADC藥物是最近幾年抗腫瘤領(lǐng)域非?；馃岬念I(lǐng)域，由具有生物活性的細胞毒性藥物和mAb通過化學鍵連接而成，并由mAb搭載細胞毒性藥物進入特定細胞發(fā)揮腫瘤殺傷作用。胃癌領(lǐng)域目前研究最多的ADC藥物主要聚焦在HER2靶點上，但靶向CLDN18.2的ADC藥物也在陸續(xù)進入臨床階段。部分ADC藥物由CLDN18.2單抗與單甲基澳瑞他汀E結(jié)合而成，如阿斯利康的CMG-901、百時美施貴寶/禮新醫(yī)藥的LM-302、石藥集團的COP-102；部分ADC藥物由CLDN18.2單抗與DNA拓撲異構(gòu)酶抑制劑結(jié)合而成，如恒瑞醫(yī)藥的SHR-A1904、NBE的SOT-102等。（4）CLDN18.2靶向的CAR-T療法CAR-T是通過基因工程手段，在T細胞的細胞膜上嵌合某種特定腫瘤抗原受體基因，形成修飾的T細胞，進而可特異性識別和結(jié)合腫瘤細胞表面的抗原，并引導T細胞殺傷特定的腫瘤細胞。Satricabtageneautoleucel是目前研發(fā)進展最快的CLND18.2靶向的CAR-T療法，也是在胃癌領(lǐng)域取得較好結(jié)果的CAR-T。在中國人群中開展了Ⅰ期臨床試驗，中期分析結(jié)果顯示，CT041治療既往接受過治療的CLDN18.2陽性消化系統(tǒng)腫瘤患者的耐受性良好，總體人群ORR為48.6%，DCR為73.0%；在胃癌患者中，ORR為57.1%，DCR為75.0%，6個月OS率為81.2%。胃癌市場的未滿足臨床需求與未來展望盡管胃癌治療手段不斷豐富，但晚期胃癌的整體預后仍不佳，單純化療效果提升進入瓶頸期，靶向藥物選擇有限，免疫單藥在整體人群中療效不佳，PD-1單抗聯(lián)合化療已成為一線治療優(yōu)先選擇，但免疫聯(lián)合策略有待進一步優(yōu)化和提升?；谝压嫉呐R床數(shù)據(jù)，CLDN18.2有望成為胃癌的第二個精準治療靶點，左妥昔單抗已驗證其胃癌成藥性，國產(chǎn)藥物研發(fā)勢頭正盛。2024CSCO胃癌指南也推薦患者在術(shù)后進行IHC檢測，以評估CLDN18.2表達情況。在CLDN18.2靶向藥物獲批上市后，晚期復發(fā)患者能夠根據(jù)既往檢測結(jié)果及時接受相應靶向治療。一線治療方案預計為CLDN18.2單抗聯(lián)合化療聯(lián)合/不聯(lián)合PD-1單抗。目前，國內(nèi)有多款藥物正處于胃癌適應癥的申請上市階段，其中包括康方生物的卡度尼利單抗、阿斯利康的德曲妥珠單抗、和記黃埔醫(yī)藥的呋喹替尼以及安斯泰來的左妥昔單抗。這些新藥為胃癌治療帶來了新的希望。結(jié)語：隨著醫(yī)學研究的深入，胃癌治療領(lǐng)域正迎來一場革命。CLDN18.2靶點的發(fā)現(xiàn)和相