高血壓病與抗高血壓藥物第一頁(yè)，共148頁(yè)。心血管疾病（CVD）的危險(xiǎn)因素高血壓吸煙肥胖（BMI≥30）缺乏體務(wù)活動(dòng)血脂紊亂糖尿病微量白蛋白尿或測(cè)定GFR＜60ml/min年齡(男性＞55歲,女性＞65歲)早發(fā)心血管疾病家族史(男性＜55歲,女性＜65歲)GFR：腎小球?yàn)V過率第二頁(yè)，共148頁(yè)。血壓與CVD的危險(xiǎn)性高血壓影響到美國(guó)5000萬和全球10億人；血壓和CVD事件危險(xiǎn)性之間的關(guān)系連續(xù)一致，持續(xù)存在，并獨(dú)立于其它危險(xiǎn)因素；血壓越高，患心肌梗死、HF、中風(fēng)、腎病的機(jī)會(huì)越多；第三頁(yè)，共148頁(yè)。大多數(shù)人在夜間血壓下降10%-20%（生理現(xiàn)象）；（注：如果不存在這種血壓下降現(xiàn)象，則其發(fā)生CVD事件的危險(xiǎn)性會(huì)增加）（所以）通常高血壓患者清醒時(shí)血壓≥135／85mmHg，睡眠時(shí)≥120／75mmHg；第四頁(yè)，共148頁(yè)。50歲以上成人，收縮壓（SBP）≥140mmHg

是比舒張壓（DBP）更重要的CVD危險(xiǎn)因素。SBP升高在老年人中更常見。血壓從115/75mmHg起，每增加20/10mmHg，

CVD的危險(xiǎn)性增加一倍；55歲血壓正常的人，未來發(fā)生高血壓的危險(xiǎn)為90%第五頁(yè)，共148頁(yè)。是指以體循環(huán)動(dòng)脈壓增高，可使收縮壓或舒張壓高于正?；騼烧呔?。長(zhǎng)期高血壓影響重要臟器尤其是心、腦、腎的功能。分為原發(fā)性和繼發(fā)性。高血壓？第六頁(yè)，共148頁(yè)。原發(fā)性—造成血壓升高的原因不明，占95%，長(zhǎng)期高血壓可影響心、腦、腎等器官的功能，最終導(dǎo)致這些器官功能衰竭，它是最常見的心血管疾病。我國(guó)發(fā)病人數(shù)1億。繼發(fā)性—造成血壓升高的原因明確，血壓升高是某些疾病的一種表現(xiàn)，占不足5%。（又稱癥狀性高血壓）第七頁(yè)，共148頁(yè)。已知的高血壓病原因腎臟疾病：慢性腎臟疾病、腎血管疾病內(nèi)分泌疾?。菏茹t細(xì)胞瘤、原發(fā)性醛固酮增多癥、甲狀腺或甲狀旁腺疾病睡眠呼吸暫停：藥物導(dǎo)致或藥物相關(guān)的原因：（長(zhǎng)期激素治療和庫(kù)興氏綜合征）其它：（主動(dòng)脈縮窄、妊娠高血壓綜合征）第八頁(yè)，共148頁(yè)。1.腎臟疾病為最常見的繼發(fā)性高血壓也稱腎性高血壓l

腎實(shí)質(zhì)腎小球腎炎、腎盂腎炎等，除血壓升高外有發(fā)熱、蛋白尿明顯或發(fā)熱、腹痛、尿路刺激癥狀；l

腎血管病變腎動(dòng)脈狹窄腹部血管雜音。腎動(dòng)脈造影明確。第九頁(yè)，共148頁(yè)。2.內(nèi)分泌疾病

l

嗜鉻細(xì)胞瘤此瘤間隙分泌大量腎上腺素、去甲腎上腺素，出現(xiàn)陣發(fā)性或持續(xù)性血壓升高伴兒茶酚胺增高的表現(xiàn)，用α受體阻滯劑血壓下降(其受體分布以α受體為主)；l

皮質(zhì)醇增多癥水鈉潴留，高血壓。血壓升高柯興氏綜合征的表現(xiàn)。第十頁(yè)，共148頁(yè)。3.睡眠呼吸暫停綜合征（SAS）為一種獨(dú)立存在的常見呼吸機(jī)能障礙性疾病，是鼾癥的一種嚴(yán)重類型；特點(diǎn)：睡眠中出現(xiàn)無口鼻氣流10秒以上，7小時(shí)睡眠中發(fā)作30次以上，或每小時(shí)5次以上；第十一頁(yè)，共148頁(yè)。SAS對(duì)心血管系統(tǒng)的損害明顯（高血壓、心律失常、心梗、心狡痛、猝死）：（1）.血流動(dòng)力學(xué)改變；（2）.自主神經(jīng)功能不平衡（迷走神經(jīng)張力高，出現(xiàn)竇緩；低氧血癥，交感神經(jīng)興奮并占優(yōu)勢(shì)，兒茶酚胺釋放增多，心率加快）；（3）.心臟功能和結(jié)構(gòu)的改變；（4）.心肌缺氧和冠脈病變：RBC增多，血粘度增加，脂代謝異常，缺氧心肌促使冠脈粥樣硬化、痙攣第十二頁(yè)，共148頁(yè)。4.與藥物相關(guān)的原因：

未堅(jiān)持服藥藥物劑量不足不合理的聯(lián)合用藥非甾類抗炎藥可卡因、苯丙胺和其它違禁毒品擬交感神經(jīng)藥（抑制食欲的藥物）口服避孕藥腎上腺類固醇類環(huán)孢霉素和免疫抑制劑紅細(xì)胞生成素甘草（包括一些咀嚼煙草）選擇食物補(bǔ)充劑和中藥（麻黃）第十三頁(yè)，共148頁(yè)。5、

其他

妊娠高血壓綜合征妊娠晚期高血壓、蛋白尿、水腫；高血壓病人合并妊娠，在妊娠早期血壓已增高，蛋白尿多不重主動(dòng)脈縮窄第十四頁(yè)，共148頁(yè)。高血壓對(duì)靶器官的損害

（無論是原發(fā)性還是繼發(fā)性）心臟：左室肥厚冠脈重建史心絞痛或心肌梗死后心力衰竭腦：中風(fēng)或一過性腦缺血性發(fā)作慢性腎臟疾病：外周動(dòng)脈疾?。阂暰W(wǎng)膜病：第十五頁(yè)，共148頁(yè)。降壓的益處降壓治療能減少35%-45%中風(fēng)事件降壓治療能減少20%-25%心肌梗死降壓治療能減少超過50%的HF第十六頁(yè)，共148頁(yè)。

高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)(JNCⅥ－1997年）國(guó)際統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)

SBP≥140mmHg

和/或

DBP≥90mmHg根據(jù)血壓水平分為1、2、3級(jí)

注意：所有血壓標(biāo)準(zhǔn)不是單獨(dú)一次，而是非藥物狀態(tài)下2次或2次以上非同日測(cè)量的平均值。

第十七頁(yè)，共148頁(yè)。按病人的血壓水平分類

（1999年世界衛(wèi)生組織公布)類別收縮壓(mmHg)

舒張壓(mmHg)

理想血壓＜120＜80

正常血壓＜130＜85

正常高值130～13985～89

1級(jí)高血壓（輕度）140～15990～99

140～14990～94

2級(jí)高血壓（中度）160～179100～109

3級(jí)高血壓（重度）≥180≥110

單純收縮性高血壓≥140＜90

140～149＜90臨界收縮期高血壓亞組：臨界高血壓第十八頁(yè)，共148頁(yè)。美國(guó)高血壓聯(lián)盟（JNC7－2004年）關(guān)于高血壓病診斷和分型，推出新的分型方法，簡(jiǎn)化了高血壓病的分型。（JNC7以最新的循證醫(yī)學(xué)研究為基礎(chǔ)，是未來數(shù)年內(nèi)防治高血壓臨床實(shí)踐的指導(dǎo)性文件）臨床教材不具備的內(nèi)容（請(qǐng)各位醫(yī)師予以充分關(guān)注）第十九頁(yè)，共148頁(yè)。關(guān)注1：JNC7成人（≥18歲）血壓的分類分類SBPmmHgDBPmmHg正常血壓〈120和〈80高血壓前期120-139或80-891級(jí)高血壓140-159或90-992級(jí)高血壓≥160或≥100第二十頁(yè)，共148頁(yè)。JNC-7與JNCⅥ比較增加了高血壓前期的分類，提出了高血壓前期的新概念將2期和3期高血壓合并。高血壓前期患者進(jìn)展為高血壓的危險(xiǎn)性增加，強(qiáng)調(diào)按血壓增高的水平進(jìn)行分類，去除了較為復(fù)雜的危險(xiǎn)分層，第二十一頁(yè)，共148頁(yè)。再次強(qiáng)調(diào)：收縮壓120-139mmHg或舒張壓80-89mmHg，為高血壓前期（prehypertensive），應(yīng)改善生活方式（即非藥物治療，后面要講）以預(yù)防CVD。第二十二頁(yè)，共148頁(yè)。關(guān)注2（合適血壓）大多數(shù)高血壓患者需要2種或2種以上的降壓藥來達(dá)到目標(biāo)血壓（＜140/90mmHg，糖尿病或慢性腎病患者血壓應(yīng)控制在＜130/80mmHg

）；原因？？？

高血壓腎功能損害的患者，血壓應(yīng)該控制在125/75mmHg以下，才能延緩腎功能損害的發(fā)展。第二十三頁(yè)，共148頁(yè)。關(guān)注3：對(duì)已經(jīng)發(fā)生腦血管病的病人血壓控制目標(biāo)：急性期不宜將血壓降低至正常水平，一般要求控制在160/100mmHg?；謴?fù)期或病情穩(wěn)定期，則應(yīng)盡可能將血壓降低至正常范圍。Why?因?yàn)榇藭r(shí)血壓下降并不減少腦供血，相反，如果血壓過高，可反射性引起血管痙攣，不能保證腦供血。第二十四頁(yè)，共148頁(yè)。如血壓超過目標(biāo)血壓20/10mmHg以上，應(yīng)考慮選用２種降壓藥作為初始用藥，其中一種通常為噻嗪類利尿劑．噻嗪類利尿劑用于大多數(shù)無合并癥的高血壓患者，可單獨(dú)或與其它類型的降壓藥聯(lián)合應(yīng)用。存在高危因素（指CVD的高危因素）時(shí)，應(yīng)首選其它類型的降壓藥（ACEI，ARBs，β受體阻滯劑或CCBs，）關(guān)注4：第二十五頁(yè)，共148頁(yè)。高血壓的病因和發(fā)病機(jī)制遺傳精神、神經(jīng)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）鈉過多胰島素抵抗前列腺素（PG）系統(tǒng)、血管舒緩素-激肽系統(tǒng)、加壓素、內(nèi)皮素等肽類物質(zhì)、吸煙、飲酒過度、攝入碳水化合物過多致肥胖第二十六頁(yè)，共148頁(yè)。遺傳:組織細(xì)胞膜遺傳性離子運(yùn)轉(zhuǎn)障礙，血管壁平滑肌細(xì)胞內(nèi)鈉潴留。經(jīng)Na+—Ca+交換，細(xì)胞內(nèi)Ca+↑，血管收縮，外周阻力↑第二十七頁(yè)，共148頁(yè)。RAAS腎素是一種蛋白水解酶，當(dāng)循環(huán)血量減少，血壓降低時(shí)，腎血流量減少，刺激腎臟入小球動(dòng)脈壁細(xì)胞分泌腎素進(jìn)入血液。腎小球的入球動(dòng)脈的球旁細(xì)胞可分泌腎素，腎素可作用于肝合成的血管緊張素原而生成血管緊張素I，然后經(jīng)ACE的作用轉(zhuǎn)變?yōu)檠芫o張素Ⅱ（ATⅡ）。ATⅡ：（1）可通過其效應(yīng)器受體使小A平滑肌收縮，外周血管阻力升高；（2）刺激腎上腺皮質(zhì)球狀帶分泌醛固酮，使水鈉潴留，繼而引起血容量增加；（3）通過交感神經(jīng)末稍突觸前膜的正反饋使去甲腎上腺素分泌增加。以上作用是高血壓發(fā)病并使之持續(xù)的重要機(jī)制利尿劑第二十八頁(yè)，共148頁(yè)。胰島素抵抗機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性下降，可能在改變細(xì)胞Na+—K+ATP酶的活性有關(guān)，增加細(xì)胞內(nèi)Na+的含量，刺激交感神經(jīng)的活性，增加腎臟對(duì)水、鈉的重吸收，提高血壓對(duì)鹽的敏感性，刺激生長(zhǎng)因子（尤其是血管平滑?。┮约霸黾觾?nèi)皮素（縮血管物質(zhì)）分泌，刺激血管內(nèi)壁增生肥厚。第二十九頁(yè)，共148頁(yè)。鈉與高血壓

鈉潴留使細(xì)胞外液容量增加，因此心排血量增加；血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)鈉水平增高又可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高，并使血管收縮反應(yīng)增強(qiáng)，因此外周血管阻力升高。第三十頁(yè)，共148頁(yè)。前列腺素（PG）系統(tǒng)PG系統(tǒng)與RAAS有密切關(guān)系，有人認(rèn)為可能與腎髓質(zhì)合成前列腺素A或E（擴(kuò)血管作用）的不足有關(guān)。第三十一頁(yè)，共148頁(yè)。血管舒緩素-激肽系統(tǒng)血管舒緩素-激肽系統(tǒng)與RAAS也有關(guān)，ACE可促使激肽的降解而使其擴(kuò)血管的作用消失，血壓升高。（ACEI使激肽水平升高，擴(kuò)血管作用增加起到降作用，也是其咳嗽副作用所在的通路）第三十二頁(yè)，共148頁(yè)。血管內(nèi)皮功能異常血管內(nèi)皮通過代謝、生成、激活和釋放各種血管活性物質(zhì)（有哪些？）而在血液循環(huán)、心血管功能的調(diào)節(jié)中起著極為重要的作用。內(nèi)皮細(xì)胞生成血管舒張物質(zhì)（PGI2、EDRF、NO）等及血管收縮物質(zhì)（ET-1、DECF、ATⅡ）等。高血壓時(shí)，NO生成減少，而ET-1增加，血管平滑肌細(xì)胞對(duì)舒張因子的反應(yīng)減弱而對(duì)收縮因子的反應(yīng)增強(qiáng)。依次為：前列環(huán)素、內(nèi)皮源性舒張因子、內(nèi)皮素、血管收縮因子、血管緊張素Ⅱ第三十三頁(yè)，共148頁(yè)。高血壓病最常見的并發(fā)癥（4個(gè)）1、腦血管意外：

在我國(guó)，高血壓病最常見的并發(fā)癥是腦血管意外。（高血壓病并發(fā)的腦血管病統(tǒng)稱腦血管意外，民間俗稱中風(fēng)或卒中；分二類：即缺血性腦梗死（其中有動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成、間歇梗死、栓塞、暫時(shí)性腦缺血等各種類型）和腦出血（有腦實(shí)質(zhì)和蛛網(wǎng)膜下腔出血）；大部分腦血管意外的僅涉及一側(cè)半球而影響對(duì)側(cè)身體的活動(dòng)，約15%可發(fā)生在腦干，而影響兩側(cè)的身體。第三十四頁(yè)，共148頁(yè)。2、高血壓心臟病心力衰竭：長(zhǎng)期血壓↑→左室后負(fù)荷↑→左室肥厚、擴(kuò)大→心力衰竭（心臟最先受影響是左室舒張功能）3、腎功能衰竭4、主動(dòng)脈夾層動(dòng)脈瘤（少見但嚴(yán)重的并發(fā)癥）高心病,肥厚型心肌病,冠心病,風(fēng)心病均使左室的彈性降低,即順應(yīng)性下降第三十五頁(yè)，共148頁(yè)。藥師與醫(yī)師應(yīng)共同關(guān)注的問題1、根據(jù)起病和病情進(jìn)展的緩急及病程的長(zhǎng)短高血壓分兩型：緩進(jìn)型（又名良性高血壓，絕大多數(shù)患者屬此型）和急進(jìn)型（惡性高血壓，僅占本病患者的1%-5%）。2、高血壓危重癥（高血壓危象和高血壓腦病）第三十六頁(yè)，共148頁(yè)。惡性高血壓:1-5%中重度高血壓患者可發(fā)展成為惡性高血壓。臨床特點(diǎn):1、發(fā)病較急多見于青中年

2、血壓顯著升高DBP持續(xù)≥130mmHg3、

頭痛、視力模糊、Ⅲ、Ⅳ級(jí)眼底改變4、腎臟損害突出，蛋白尿（24小時(shí)蛋白尿可達(dá)3g）、血尿、管型、腎功能不全。5、進(jìn)展迅速，不及時(shí)治療預(yù)后不佳，可死于腎衰竭、腦卒中、心力衰竭。第三十七頁(yè)，共148頁(yè)。高血壓腦病和高血壓危象的鑒別項(xiàng)

目高血壓腦病高血壓危象發(fā)病機(jī)理腦細(xì)小動(dòng)脈持久痙攣和或腦血管自動(dòng)調(diào)節(jié)破裂，腦細(xì)小動(dòng)脈突然擴(kuò)張致腦水腫和顱內(nèi)壓增高全身小動(dòng)脈發(fā)生暫時(shí)性強(qiáng)烈痙攣血壓升高以舒張壓為主以收縮壓為主交感神經(jīng)興奮癥狀少見多見心率多緩慢多增快顱內(nèi)高壓和腦水腫有可不明顯心絞痛和心力衰竭少見多見腎功能衰竭少見多見抽搐、失語、暫時(shí)性偏癱多見少見第三十八頁(yè)，共148頁(yè)。高血壓危重癥(指高血壓危象和高血壓腦病)1.高血壓危象交感神經(jīng)活性亢進(jìn)，血兒茶酚胺水平升高，全身小動(dòng)脈暫時(shí)性、強(qiáng)烈痙攣，周圍血管阻力明顯上升，使血壓急驟升高而出現(xiàn)一系列臨床癥狀時(shí)稱高血壓危象。血壓改變以SBP明顯升高為主，DBP也可升高。表現(xiàn)---頭痛/煩躁/眩暈/惡心/嘔吐/心悸/氣急/視力模糊/心絞痛/肺水腫/高血壓腦病第三十九頁(yè)，共148頁(yè)。2、高血壓腦病在高血壓病程中出現(xiàn)腦部小動(dòng)脈先明顯痙攣，即之?dāng)U張，急性腦循環(huán)障礙，導(dǎo)致腦水腫和顱內(nèi)高壓出現(xiàn)一系列臨床表現(xiàn)稱為高血壓腦病。臨床表現(xiàn)血壓突然升高，SBP、DBP均高，以DBP升高為主。劇烈頭痛、嘔吐、煩躁、意識(shí)模糊、抽搐、昏迷等中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀第四十頁(yè)，共148頁(yè)。治療（藥師和醫(yī)生關(guān)注重點(diǎn)）非藥物治療藥物治療第四十一頁(yè)，共148頁(yè)。關(guān)注JNC7：成人（≥18歲）血壓治療生活方式改變未達(dá)目標(biāo)血壓（＜140/90mmHg,糖尿病或腎?。?30/80mmHg）初始藥物治療無強(qiáng)適應(yīng)證有強(qiáng)適應(yīng)證１期高血壓２期高血壓根據(jù)強(qiáng)適應(yīng)證選擇藥物美國(guó)預(yù)防檢測(cè)評(píng)估與治療高血壓全國(guó)聯(lián)合委員會(huì)2003-4第四十二頁(yè)，共148頁(yè)。關(guān)注JNC7：１期高血壓（SBP140-159mmHg或DBP90-99mmHg）無強(qiáng)適應(yīng)證多數(shù)用噻嗪類利尿劑；可以考慮ACEI，ARB，β受體阻滯劑，CCB或聯(lián)合使用第四十三頁(yè)，共148頁(yè)。2期高血壓SBP≥

160mmHg或DBP≥100mmHg）初始藥物治療無強(qiáng)適應(yīng)證有強(qiáng)適應(yīng)證多數(shù)需2種藥聯(lián)合使用（通常為噻嗪類利尿劑+ACEI，或ARB或β受體阻滯劑或CCB）根據(jù)強(qiáng)適應(yīng)證選用藥物，若需要可選用其它降壓藥（利尿劑，ACEI，ARB，β受體阻滯劑，CCB）關(guān)注JNC7：第四十四頁(yè)，共148頁(yè)。關(guān)注JNC7：上述治療仍未達(dá)到目標(biāo)血壓調(diào)整至最佳劑量或增加另一種降壓藥直至血壓達(dá)標(biāo)第四十五頁(yè)，共148頁(yè)。關(guān)注JNC7：六個(gè)強(qiáng)適應(yīng)證是指心力衰竭心肌梗死后患者冠心病高?；颊咛悄虿÷阅I病預(yù)防中風(fēng)復(fù)發(fā)第四十六頁(yè)，共148頁(yè)。關(guān)注JNC7：藥物強(qiáng)適應(yīng)證指南強(qiáng)適應(yīng)證推薦藥物利βACEIARBCCB醛心力衰竭心肌梗死后患者冠心病高?；颊咛悄虿÷阅I病預(yù)防中風(fēng)復(fù)發(fā)第四十七頁(yè)，共148頁(yè)。非藥物治療（改變生活方式治療高血壓）1、減輕體重：保持正常體重（BMI，），大概的收縮壓降低范圍：5-20mmHg/下降10kg體重BMI：體重指數(shù)=體重/身高2（kg/m2）第四十八頁(yè)，共148頁(yè)。２、采用DASH飲食計(jì)劃：多攝入水果，蔬菜以及低飽和脂肪和總脂肪含量少的低脂奶產(chǎn)品。結(jié)果：收縮壓降低范圍8-14mmHgDASH：終止高血壓膳食療法，指富含鉀和鈣的飲食方法。？？？？第四十九頁(yè)，共148頁(yè)。３、限制鈉的攝入減少每日鈉的攝入，不超過２.4g鈉或６g氯化鈉，結(jié)果：收縮壓降低范圍２-８mmHg第五十頁(yè)，共148頁(yè)。４、體力活動(dòng)參加規(guī)律的如快步走（每周多數(shù)天中至少每天30分鐘）結(jié)果：收縮壓降低范圍４-９mmHg。有氧運(yùn)動(dòng)改變血管的舒縮功能使血管壁的彈性增加第五十一頁(yè)，共148頁(yè)。５、限制每日酒精攝入量

多數(shù)男性，每日飲酒不超過２次，女性和低體重者每日飲酒不超過１次。結(jié)果：收縮壓降低范圍２-4mmHg。６、須停止吸煙可降低所有的心血管危險(xiǎn)因素。第五十二頁(yè)，共148頁(yè)。藥物治療-理想降壓藥的9條標(biāo)準(zhǔn)有效控制血壓；不良反應(yīng)很少；降壓平穩(wěn)；能預(yù)防和逆轉(zhuǎn)高血壓引起的心、腦、腎、血管結(jié)構(gòu)的改變；能減少心血管危險(xiǎn)因素；使治療者有良好的生活質(zhì)量；服用方便，易為病人接受和堅(jiān)持；價(jià)格適宜，療效／費(fèi)用比值高；不影響其他病的治療。第五十三頁(yè)，共148頁(yè)。藥物治療-降壓藥的分類(6大類)

利尿劑β受體阻滯劑鈣通道阻滯劑

ACEI

血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑α受體阻滯劑第五十四頁(yè)，共148頁(yè)。利尿劑皮質(zhì)髓質(zhì)近曲小管降支升支遠(yuǎn)曲小管第五十五頁(yè)，共148頁(yè)。強(qiáng)效利尿劑（呋塞米、布美他尼）—也稱（髓袢升支粗?jǐn)嗨栀|(zhì)部，干擾Na+-K+-2CL-轉(zhuǎn)運(yùn)）中效利尿劑（氫氯噻嗪、吲達(dá)帕胺）-也稱遠(yuǎn)曲小管近端Na+-

CL-同向轉(zhuǎn)運(yùn)）低效利尿劑（螺內(nèi)酯、氨苯喋啶、碳酸酐酶抑制劑保鉀利尿劑醛固酮拮抗劑髓袢利尿劑噻嗪類利尿劑乙酰唑胺（作用于近曲小管）作用于髓袢升支皮質(zhì)部及遠(yuǎn)曲小管起始部的利尿藥遠(yuǎn)曲小管遠(yuǎn)端K+-Na+遠(yuǎn)曲小管近端K+-Na+第五十六頁(yè)，共148頁(yè)。利尿劑：利尿→細(xì)胞外容量↓→心排血量↓↘

利鈉———————————→BP↓特點(diǎn)：見各藥第五十七頁(yè)，共148頁(yè)。速尿（呋噻米）-強(qiáng)效口服30min起效，1-2h達(dá)峰，持續(xù)6-8小時(shí)；靜推2-5min起效，1h達(dá)峰，持續(xù)2-4小時(shí)；藥理作用：1、利尿（低氯低鉀性堿中毒）；2、血流動(dòng)力學(xué)作用（擴(kuò)張腎血管、對(duì)腎小球?yàn)V過無影響、降肺A高壓減輕肺水腫）；3、鈣、鎂離子排泄增加，一般不引起低鈣血癥第五十八頁(yè)，共148頁(yè)。速尿ADR水、電解質(zhì)紊亂（低鈉、鉀、鎂、氯）；消化系統(tǒng)：惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉；心血管系統(tǒng)：體位性低血壓、循環(huán)衰竭；耳毒性代謝與內(nèi)分泌系統(tǒng)：抑制尿酸排泄，導(dǎo)致高尿酸血癥，誘發(fā)痛風(fēng)。大劑量時(shí)導(dǎo)致高血糖，血脂代謝異常，致A粥樣硬化。致畸（孕婦禁用）第五十九頁(yè)，共148頁(yè)。速尿臨床應(yīng)用嚴(yán)重水腫；心衰（擴(kuò)小動(dòng)脈并減少血容量）急性肺水腫和腦水腫腎衰高血壓危象（尤其對(duì)伴有肺水腫和腦水腫及腎衰的患者首選）加速毒物及體內(nèi)多余物質(zhì)的排泄第六十頁(yè)，共148頁(yè)。布美他尼（丁苯氧酸，利了）-強(qiáng)效1971年合成并用于臨床；是目前臨床上作用最強(qiáng)的利尿藥，是速尿的50倍；口服30min出現(xiàn)利尿，1-2h達(dá)峰，持續(xù)4-6h靜推5min起效，30min達(dá)峰，持續(xù)2-3h高效、速效、短效、毒性低的特點(diǎn)，對(duì)糖代謝影響小，無耳毒性。腎衰時(shí)，大劑量速尿無效時(shí)，本品仍有效。低鉀血癥發(fā)生率較速尿、噻嗪類利尿藥低。第六十一頁(yè)，共148頁(yè)。氫氯噻嗪（雙氫克尿塞-中效）作用于髓袢升支皮質(zhì)部及遠(yuǎn)曲小管起始部的利尿藥，對(duì)髓袢部無影響，所以只影響腎臟的稀釋功能，不影響腎臟的濃縮功能；藥理作用：利尿、對(duì)血流動(dòng)力學(xué)影響、抗利尿作用第六十二頁(yè)，共148頁(yè)。氫氯噻嗪-臨床應(yīng)用各類水腫（對(duì)水腫的治療主張間歇用藥，連服3-4d，停服3-4d，再重復(fù)使用。）?高血壓：長(zhǎng)期應(yīng)用可降低高血壓腦卒中事件的發(fā)生率，亦能降低充血性心力衰竭的死亡率?，但能增加冠心病人的死亡率-這與低鉀引起的心肌損害有關(guān)；尿崩癥解決耐藥問題改善心肌重構(gòu)第六十三頁(yè)，共148頁(yè)。吲達(dá)帕胺(鈉催離、壽比山)-中效本藥有利尿和鈣拮抗作用，為一種新的強(qiáng)效、長(zhǎng)效降壓藥。阻滯鈣內(nèi)流松馳血管平滑肌，外周血管阻力下降，產(chǎn)生降壓效應(yīng)，而其利尿作用不能解釋降壓作用，因降壓作用出現(xiàn)的劑量大大小于利尿作用出現(xiàn)的劑量。本藥降壓時(shí)對(duì)心排血量、心率影響小或無。第六十四頁(yè)，共148頁(yè)。本藥通過抑制遠(yuǎn)端腎小管皮質(zhì)稀釋功段再吸收水和電解質(zhì)而發(fā)揮利尿作用。與磺胺有交叉過敏史。不受食物影響口服單劑后約24小時(shí)達(dá)最大降壓效應(yīng)，多次給藥約8-12周達(dá)最大降壓效應(yīng)，作用維持8周。藥動(dòng)學(xué)參數(shù)？T1/2為14-18小時(shí)，降壓時(shí)2.5mg，1次/日，可在4周后增至5mg，1次/日。維持量可兩日1次，2.5mg/次。作利尿用時(shí)，最好每晨給藥一次，以免夜間起床排尿。對(duì)水腫患者，每日晨口服2.5mg，1周后療效不好，每日劑量可增至5mg/日。第六十五頁(yè)，共148頁(yè)。螺內(nèi)酯（安體舒通）-低效口服后需在肝臟內(nèi)代謝為有活性的孕烯內(nèi)酯起作用，故起效慢，1天后起效，連用藥2-3天達(dá)峰，停藥后可維持藥效2-3天。可進(jìn)入胎兒和乳汁，個(gè)體差異大。無醛固酮分泌的病人（如腎上腺切除等），服本藥無利尿作用。第六十六頁(yè)，共148頁(yè)。臨床應(yīng)用利尿抗高血壓原發(fā)性醛固酮增多癥多毛癥第六十七頁(yè)，共148頁(yè)。避免用大劑量和強(qiáng)效利尿劑，以防治發(fā)生體液減少，藥物在血中和組織中的濃度上升，產(chǎn)生低血壓。

﹡

高血壓伴痛風(fēng)者禁用，高血壓合并高血脂或糖尿病患者慎用。

﹡高血壓伴心電圖異常者亦應(yīng)避免使用。

﹡避免合用鈣拮抗劑或α受體拮抗劑。

﹡合并帕金森病或抑郁病時(shí)應(yīng)避免使用利尿劑。

注意利尿劑？第六十八頁(yè)，共148頁(yè)。利尿藥可對(duì)糖尿病治療產(chǎn)生不利影響：

1）排鉀利尿藥可降低血鉀，導(dǎo)致胰島素分泌減少。

2）噻嗪類利尿藥可使周圍組織產(chǎn)生胰島素抵抗、肝糖原分解增加。以上作用均使糖尿病不易控制。

3）較大劑量利尿藥可使血清總膽固醇、甘油三酯含量增加、高密度脂蛋白膽固醇含量降低。老年人收縮高血壓的亞組研究表明小劑量噻嗪類利尿藥對(duì)血糖、血脂代謝無明顯不利影響，且可降低心血管事件發(fā)生率。大劑量利尿藥（氫氯噻嗪150mg/d）可使腎功能惡化，但小劑量利尿藥（氫氯噻嗪25-50mg/d）可延遲糖尿病腎病的發(fā)生，且可延遲腎小球硬化化的發(fā)生。

第六十九頁(yè)，共148頁(yè)。β受體阻滯劑β受體阻滯劑

心率↓心肌收縮力↓→心排量↓↘腎素釋放↓————————BP↓

特點(diǎn)：降壓緩慢適應(yīng)：特別適用在靜息時(shí)心率較快(>80次/分)的患者或合并心絞痛時(shí)。腎臟上β1上受體第七十頁(yè)，共148頁(yè)。內(nèi)在擬交感活性（ISA）有些β受體阻滯藥與β受體結(jié)合后除能阻斷受體外還對(duì)β受體有部分激動(dòng)作用，稱內(nèi)在擬交感活性。內(nèi)在活性弱的β受體阻滯藥，其擬交感作用一般被其阻斷作用所掩蓋，不易觀察，只有當(dāng)內(nèi)源性β受體激動(dòng)劑耗竭后，再用此類β受體阻滯藥，才顯示其擬交感作用。如心臟興奮、支氣管擴(kuò)張。第七十一頁(yè)，共148頁(yè)。1、有內(nèi)在擬交感活性的β受體阻滯劑：

吲哚洛爾、甲吲洛爾、噴布洛爾、波吲洛爾、氧烯洛爾、阿普洛爾、卡替洛爾、茚諾洛爾：（β1、β2）醋丁洛爾、塞利洛爾、艾司洛爾：（β1）2、無內(nèi)在擬交感活性的β受體阻滯劑：

阿替洛爾（氨酰心胺）、美托洛爾、比索洛爾、貝凡洛爾、倍他洛爾：（β1）

普萘洛爾（心得安）、納多洛爾、噻嗎洛爾、氟司洛爾、替索洛爾、索他洛爾、左布諾洛爾：（β1、β2）第七十二頁(yè)，共148頁(yè)。β、α受體阻滯劑拉貝洛爾：有內(nèi)在擬交感活性，兼有a阻滯作用（++）卡維洛爾：無內(nèi)在擬交感活性，兼有a阻滯作用（+）氨磺洛爾阿羅洛爾布新洛爾第七十三頁(yè)，共148頁(yè)。β受體阻滯劑應(yīng)用注意1：1、

心臟傳導(dǎo)阻滯、哮喘、慢性阻塞性肺病、病竇與周圍血管病患者禁用。2、胰島素依賴性糖尿病患者慎用。（增強(qiáng)胰島素的降血糖作用，并掩蓋低血糖癥狀）3、冠心病患者長(zhǎng)期用藥后不宜突然停藥，因可誘發(fā)心絞痛，

肝糖原分解與異生（β），肌糖原分解（β），脂肪分解（β）去甲興奮時(shí)血糖升高第七十四頁(yè)，共148頁(yè)。β受體阻滯劑應(yīng)用注意2：可使a-受體作用相對(duì)增強(qiáng)，而周圍血管阻力增加，不利于降壓，但β受體阻滯劑可使心排血量降低，抑制腎素釋放并通過交感神經(jīng)突觸前膜阻滯使神經(jīng)遞質(zhì)釋放減少，從而使血壓下降。可引起血脂升高、降低血糖、末稍循環(huán)障礙、乏力、及加重支氣管痙攣肝糖原分解與異生（β），肌糖原分解（β），脂肪分解（β）去甲興奮時(shí)血糖升高第七十五頁(yè)，共148頁(yè)。β受體阻滯劑可增加左室射血分?jǐn)?shù)，增加心衰患者的運(yùn)動(dòng)耐量，使急性心肌梗死后死亡率降低，適合高血壓合并缺血性臟病如心絞痛、冠心病、心律失常及心肌梗死后患者。β受體阻滯劑對(duì)于哮喘及慢性阻塞性肺病、外周血管病變、心臟傳導(dǎo)阻滯者應(yīng)避免使用。缺血性心臟病患者突然停藥可使病情惡化，對(duì)于合并缺血性心臟病老年高血壓患者，終止給藥應(yīng)在醫(yī)囑下謹(jǐn)慎進(jìn)行。關(guān)注β受體阻滯劑中效至強(qiáng)效降壓藥。第七十六頁(yè)，共148頁(yè)。

非選擇β受體阻滯劑（如普萘洛爾、納多洛爾）通過抑制胰島β1受體，可使胰島素分泌減少，對(duì)血糖控制不利。尚可使組織產(chǎn)生胰島素抵抗。當(dāng)糖尿病患者用藥過量，產(chǎn)生低血糖反應(yīng)時(shí)，非選擇β受體阻滯劑可使其低血糖反應(yīng)不易覺察，從而產(chǎn)生危險(xiǎn)。

選擇性β受體阻滯劑（如美托洛爾、阿替洛爾）無以上不利影響。兩種藥物均可升高血清甘油三酯。

對(duì)合并心肌梗死的影響應(yīng)用β受體阻滯劑可降低病人死亡率，對(duì)患有糖尿病的急性心肌梗死病人的保護(hù)作用更大。一項(xiàng)研究表明糖尿病患者急性心肌梗死后應(yīng)用β受體阻滯劑可使死亡率降低37%，而無糖尿病患者死亡率僅降低13%。

對(duì)腎功能影響對(duì)糖尿病引起的腎功能惡化無明顯保護(hù)作用。

第七十七頁(yè)，共148頁(yè)。鈣拮抗劑又稱鈣離子通道拮抗劑；按結(jié)構(gòu)和藥理分三類：(1)、苯基烷胺類如維拉帕米，（2）、苯噻氮卓類如硫氮唑酮，（3）、二氫吡啶類如硝苯地平；鈣離子通道是電壓依賴性通道，有L、T、N、P四個(gè)亞型，其中L型對(duì)鈣興奮或阻滯劑較敏感，滅活慢；T通道存在于竇房結(jié)和房室結(jié)細(xì)胞，也存在于血管平滑肌細(xì)胞，還存在于神經(jīng)元及內(nèi)分泌細(xì)胞，易滅活。普通CaA對(duì)T通道不敏感；N及P通道僅存在于神經(jīng)元與CaA無關(guān)。第七十八頁(yè)，共148頁(yè)。鈣拮抗劑中二氫吡啶類降壓效果最明顯且具有雙重作用模式：即通過阻滯平滑肌L-型鈣通道引起的直接舒張效應(yīng)，以及增加血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放NO引起的間接舒張效應(yīng)?？蒯尯烷L(zhǎng)效鈣拮抗劑可改善胰島素抵抗性，故長(zhǎng)效的鈣拮抗劑可用于高血壓合并糖尿病患者。長(zhǎng)效鈣拮抗劑可作為高血壓合并腎衰的一個(gè)很好選擇。親脂的尼莫地平容易透過血腦屏障，對(duì)腦血管的作用尤其突出，在增加腦血流的同時(shí)不增加腦代謝等，是高血壓伴隨腦血管性頭痛的首選藥。另外，國(guó)外最近有報(bào)道尼莫地平能預(yù)防并減少老年性癡呆，甚至有抗衰老作用，故二氫吡啶類鈣拮抗劑可作為老年高血壓患者的首選藥。關(guān)注鈣拮抗劑第七十九頁(yè)，共148頁(yè)。為強(qiáng)效壓藥。

鈣通道阻滯藥對(duì)糖尿病治療及血脂代謝無明顯影響。

對(duì)心臟影響鈣通道阻滯藥可顯著減輕左室肥厚。近年來較多研究表明大劑量、短效二氫吡啶類鈣通道阻滯劑對(duì)一些高血壓合并糖尿病、高脂血癥等冠心病易患因素較多患者可能增加心血管死亡率。

對(duì)腎臟的影響鈣通道阻滯藥有降低蛋白尿的作用，非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑（地爾硫卓、維拉帕米）作用更強(qiáng)。長(zhǎng)效二氫吡啶類鈣通道阻滯劑降低蛋白尿作用優(yōu)于短效制劑。

鈣通道阻滯劑對(duì)糖代謝和血脂代謝無不利影響，對(duì)腎功能有一定保護(hù)作用（特別是非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑）。

第八十頁(yè)，共148頁(yè)。分二氫吡啶類和非二氫吡啶類；非二氫吡啶類（地爾硫卓、維拉帕米等：對(duì)竇房結(jié)和房室結(jié)有影響，用作抗心律失常，兼有擴(kuò)血管、降壓作用）；非二氫吡啶類（硝苯地平、尼群地平、非洛地平、氨氯地平、拉西地平、伊拉地平，對(duì)竇房結(jié)和房室結(jié)無影響）第八十一頁(yè)，共148頁(yè)。藥物作用持續(xù)時(shí)間（h）劑量(mg)血管選擇性心率應(yīng)用指征氨氯地平24（無）2.5-10/d冠狀動(dòng)脈，外周血管反射性高血壓，心絞痛非洛地平20（無）5-10/2/d冠狀動(dòng)脈，外周血管反射性心絞痛，高血壓心衰依拉地平4（無）2.5-5/2/d冠狀動(dòng)脈，腦血管，外周血管反射性心絞痛，高血壓腦血管病尼卡地平8（無）5-30/3/d冠狀動(dòng)脈，腦血管，外周血管反射性心絞痛，高血壓，心衰，腦血管病硝苯地平4（無）10-20/3/d冠狀動(dòng)脈，外周血管反射性心絞痛，高血壓尼莫地平4（無）30-40/3/d腦血管，不明顯偏頭痛，蛛網(wǎng)膜下出血，中風(fēng)尼索地平8-10（無）5-20/d冠狀動(dòng)脈，外周血管反射性心絞痛，高血壓尼群地平12（無）10-20/2/d外周血管反射性高血壓第八十二頁(yè)，共148頁(yè)。鈣拮抗劑作用機(jī)制及關(guān)注點(diǎn)1、阻滯細(xì)胞膜慢通道（L型通道），抑制血管心肌鈣離子內(nèi)流，阻止鈣離子跨膜流入細(xì)胞內(nèi)，細(xì)胞內(nèi)鈣濃度降低，防礙鈣與調(diào)鈣素結(jié)合，使調(diào)鈣素復(fù)合物生成減少，肌動(dòng)蛋白與肌球蛋白的相互作用減弱，血管平滑肌松弛，外周阻力↓，心肌收縮力↓心排量↓→BP↓2、關(guān)注JNC7：CCB僅被證實(shí)對(duì)冠心病、糖尿病患者有益，因此僅被JNC7推薦了2個(gè)適應(yīng)證，沒有推薦用于心衰、心肌梗死后，慢性腎病、預(yù)防中風(fēng)的復(fù)發(fā)。第八十三頁(yè)，共148頁(yè)。應(yīng)用鈣拮抗劑注意1：心臟傳導(dǎo)阻滯和心力衰竭患者禁用非二氫吡啶類鈣拮抗劑。不穩(wěn)定性心絞痛和急性心肌梗塞時(shí)禁用速效（短效）二氫吡啶類鈣拮抗劑。優(yōu)先選擇使用長(zhǎng)效制劑，例如非洛地平緩釋片5-10mg，每日1次；硝苯地平控釋片30mg，每日1次；氨氯地平5-10mg，每日1次。一般情況下也可使用硝苯地平或尼群地平普通片10mg，每日2-3次。慎用硝苯地平速效膠囊。原因可能在于使血壓突然下降，降低冠脈灌注壓，誘發(fā)或加重心肌缺血第八十四頁(yè)，共148頁(yè)。應(yīng)用鈣拮抗劑注意2氨氯地平是（T1/2：35-50h）目前作用時(shí)間最長(zhǎng)的鈣拮抗劑，血管選擇性強(qiáng)，對(duì)心臟傳導(dǎo)或收縮無影響是與其他鈣拮抗劑的區(qū)別；非洛地平（緩釋）：對(duì)血脂影響小，很少發(fā)生體位性低血壓；尼群地平：對(duì)心肌、血管有較強(qiáng)選擇性，對(duì)血管的親和力更大。第八十五頁(yè)，共148頁(yè)。應(yīng)用鈣拮抗劑注意3硝苯地平：對(duì)升高血壓降壓作用強(qiáng)大，對(duì)正常血壓作用不明顯；拉西地平：對(duì)血管平滑肌有高度選擇性，而對(duì)心肌收縮力無明顯影響，與其他鈣拮抗劑不同，有排鈉利尿作用，基本不出現(xiàn)水腫；伊拉地平：對(duì)冠狀動(dòng)脈和竇房結(jié)自發(fā)活動(dòng)的抑制作用有較高選擇性，對(duì)心臟抑制小，首過效應(yīng)明顯，生物利用度低。第八十六頁(yè)，共148頁(yè)。血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑：

血管擴(kuò)張——↘水鈉潴留↓→BP↓

血管緊張素（AT）受體至少分為AT1和AT2兩種亞型，AT1受體主要分布于人體的血管、心臟、腎、腦、肺、和腎上腺皮質(zhì)，AT2受體主要分布于人胚胎組織中；AT1受體的作用是：平滑肌收縮，醛固酮釋放，精氨酸加壓素釋放，調(diào)節(jié)體液量和促進(jìn)細(xì)胞增殖。血管緊張素II的絕大多數(shù)功能是通過AT1受體進(jìn)行的.第八十七頁(yè)，共148頁(yè)。AT1受體選擇性拮抗劑，對(duì)AT1受體的親和力是AT２受體的2000倍,AT1受體拮抗劑對(duì)RAS的阻滯與ACEI不同,ACEI可造成緩激肽的聚集,但不能完全阻滯血管緊張素II的產(chǎn)生,而AT1受體拮抗劑可以阻斷血管緊張II在AT1受體水平作用的最終共同通路,而且伴隨AT1受體的拮抗剌激AT2受體,因此血管緊張素II受體阻滯劑不僅是血管擴(kuò)張劑,而且會(huì)影響細(xì)胞的增殖.第八十八頁(yè)，共148頁(yè)。AT1受體拮抗劑具有三個(gè)作用特性:除AT1受體外無其他靶作用；對(duì)AT1受體的阻斷具有選擇性;由于其阻斷作用與組織血管緊張素II的合成無關(guān),因此對(duì)RAS的阻斷較為完全.目前主要用于ACEI治療后發(fā)生干咳的患者。適用和禁用對(duì)象同于ACEI.第八十九頁(yè)，共148頁(yè)。AT1受體拮抗劑的分類類別名稱特點(diǎn)二苯咪唑類洛沙坦競(jìng)爭(zhēng)性拮抗坎德沙坦非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗伊貝沙坦競(jìng)爭(zhēng)性拮抗非二苯咪唑類艾波沙坦競(jìng)爭(zhēng)性拮抗非雜環(huán)類纈沙坦非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗第九十頁(yè)，共148頁(yè)。血管緊張素II受體阻滯劑從受體水平完全阻滯AngII的作用，理論上更特異；研究較多的是氯沙坦和頡沙坦。關(guān)注血管緊張素II受體拮抗劑第九十一頁(yè)，共148頁(yè)。初步研究表明本類藥物可增加胰島素抵抗，對(duì)血脂代謝無影響，對(duì)腎功能有一定保護(hù)作用。需進(jìn)一步研究以得出更明確的結(jié)論。由于該藥問世較短，目前所見資料較少，尤其對(duì)老年人的不良反應(yīng)尚不清楚，因此建議老年人慎用。第九十二頁(yè)，共148頁(yè)。α受體阻滯劑：外周血管擴(kuò)張→BP↓特點(diǎn)：對(duì)血脂、血糖代謝無影響。副作用：體位性低血壓。代表藥：特拉唑嗪，派唑嗪等第九十三頁(yè)，共148頁(yè)。哌唑嗪:為喹啉類衍生物，選擇性阻斷突觸后膜的α1-受體，但不影響突觸前膜的α2-受體，因此降壓時(shí)不會(huì)取消α2受體對(duì)去甲腎上腺素的負(fù)反饋?zhàn)饔枚恢乱鹦膭?dòng)過速。對(duì)冠脈也有擴(kuò)張作用，對(duì)腎血流量無明顯影響，也不減少腎小球?yàn)V過率。所以：該藥少引起心動(dòng)過速，不影響腎功，不提高腎素水平，無中樞鎮(zhèn)靜作用。該藥不良反應(yīng)主要為“首劑現(xiàn)象”第九十四頁(yè)，共148頁(yè)。臨床使用的其他α1受體阻滯劑：

多沙唑嗪、特拉唑嗪。多沙唑嗪為長(zhǎng)效α1-受體阻滯劑，降低外周阻力起到降壓作用，降壓良好，可降低血中甘油三脂和胰島素敏感性，半衰期長(zhǎng)，約小時(shí)，每日只需服藥一次。第九十五頁(yè)，共148頁(yè)。特拉唑嗪是一種新型的α受體阻滯劑，對(duì)α1受體有高度選擇性，半衰期長(zhǎng)，對(duì)血脂異常和前列用腺肥大的老年人也可產(chǎn)生有利影響。第九十六頁(yè)，共148頁(yè)。主要不良反應(yīng)是首劑低血壓。老年高血壓患者本身血壓波動(dòng)較大，口服該藥易發(fā)生體位性低血壓，臨床使用時(shí)需注意。因?yàn)檫x擇性α1受體拮抗劑哌唑嗪有使BRS（壓力感受反射敏感性）降低的作用，而使心肌梗死后BRS的下降可作為隨后發(fā)生卒死的一個(gè)危險(xiǎn)性預(yù)測(cè)指標(biāo)，老年人應(yīng)慎用α1受體拮抗劑。鑒于α1受體拮抗劑是唯一一個(gè)對(duì)脂代謝及胰島素敏感性有正效應(yīng)的一類，且能減輕前列腺肥大患者的排尿困難,多沙唑嗪、特拉唑嗪開始在臨床應(yīng)用。他們平穩(wěn)起效，作用時(shí)間長(zhǎng)，首劑低血壓發(fā)生率低，糖尿病性高血壓及有前列腺肥大的老年高血壓患者宜用此類藥物。關(guān)注α1受體阻滯劑第九十七頁(yè)，共148頁(yè)。該類藥物可增加組織對(duì)胰島素敏感性，并對(duì)降低血脂有利。研究α受體阻滯劑可使血清總膽固醇降低5-8%，甘油三酯降低3-5%，并有升高高密度脂蛋白作用。但本類藥物對(duì)保護(hù)腎功能無明顯有利作用。第九十八頁(yè)，共148頁(yè)。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑RAAS主要通過兩個(gè)途徑發(fā)揮作用：第一是循環(huán)RAAS，主要通過影響動(dòng)脈的順應(yīng)性和鈉代謝調(diào)節(jié)動(dòng)脈壓，對(duì)人體的病理生理產(chǎn)生短期效應(yīng)。第二是組織RAAS，對(duì)人體的病理生理具有重要的長(zhǎng)期效應(yīng)。ACE是RAAS系統(tǒng)的重要組成部分，體內(nèi)90%的ACE存在于組織，僅有不足10%的ACE存在于循環(huán)中，第九十九頁(yè)，共148頁(yè)。ACE與ACEI該酶可使沒有活性的AngI轉(zhuǎn)化為有活性的AngII，激活RAAS系統(tǒng)，同時(shí)ACE又是緩激肽的降解酶，過度表達(dá)可以使激肽大量降解，使其難以以揮擴(kuò)血管、組織保護(hù)等有益的生理作用。血管緊張素原腎素血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶緩激肽降解血管緊張素II(AngII）AT1受體AT2受體心血管效應(yīng)醛固酮分泌ACEI第一百頁(yè)，共148頁(yè)。無活性降解產(chǎn)物ACE×緩激肽ACEI激活緩激肽β2受體NO前列環(huán)素EDHFtPA血管擴(kuò)張抗增殖抗氧化應(yīng)激纖溶活性激肽系統(tǒng)的主要作用干咳：持續(xù)性和停藥后的易恢復(fù)性，不同ACEI干咳發(fā)生率不盡相同，同時(shí)也與劑量、療程以及原有疾病密切相關(guān)，機(jī)制可能與抑制內(nèi)源性激肽的分解，增加呼吸道平滑肌分泌前列腺素、慢反應(yīng)物質(zhì)以及神經(jīng)肌肽A等刺激咽喉-氣道內(nèi)的C受體有關(guān)干咳第一百零一頁(yè)，共148頁(yè)。1、緩激肽和水平如果能夠保持平衡，就可以避免組織重構(gòu)、血壓升高等不良反應(yīng)。

2、病理狀態(tài)下，組織ACE表達(dá)增強(qiáng)，導(dǎo)致AngII在組織中大量形成。AngII過度表達(dá)的AngII是心血管疾病發(fā)生發(fā)展的罪魁禍?zhǔn)椎谝话倭愣?yè)，共148頁(yè)。組織RAAS對(duì)心臟的作用生理狀態(tài)下，心臟ACE低，正常的心臟的生理過程不需要RAAS的參與，病理狀態(tài)下，ACE增加，過多的ACE是造成心臟AngII過度表達(dá)可產(chǎn)生：促進(jìn)蛋白合成，導(dǎo)致心肌肥厚；誘導(dǎo)心室舒張功能降低；第一百零三頁(yè)，共148頁(yè)。組織RAAS對(duì)血管的作用在血管病理改變中也有重要作用。AngII過度表達(dá)可激活血管平滑肌細(xì)胞和血管外膜的NADPH氧化酶，后者的大量產(chǎn)生可以阻斷NO的生物活性，促進(jìn)活性氧的產(chǎn)生，進(jìn)而導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙。組織RAAS系統(tǒng)與關(guān)系密切。動(dòng)脈粥樣硬化病變中存在ACE和AngII。第一百零四頁(yè)，共148頁(yè)。組織RAAS對(duì)腎臟的作用組織RAAS是腎臟功能的調(diào)節(jié)因子，正常腎功能維持需要大量AngII參與。在慢性腎衰中，正常水平的AngII保持腎小球?yàn)V過率，而過多AngII可增加腎小球的血壓，導(dǎo)致腎功能進(jìn)一步喪失，腎小球內(nèi)壓力升高又可引起腎小球肥厚和腎纖維化，最終導(dǎo)致腎功能完全衰竭。第一百零五頁(yè)，共148頁(yè)。大多數(shù)ACEI屬前體藥物，故F低，一般在25%-60%，如洛汀新（貝那普利）、培哚普利（雅施達(dá)）、福辛普利（蒙諾）均需在體內(nèi)水解為有活性的物質(zhì)。

食物對(duì)其吸收有影響，所以飯前服用為宜。第一百零六頁(yè)，共148頁(yè)。ACEI可分三代、目前多以化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥動(dòng)學(xué)特征進(jìn)行分類－SH:卡托普利、阿拉普利、阿速普利、佐芬普利；－COOH:依那普利（恩那普利）、貝那普利（苯那普利、洛汀新）、培哚普利（雅施達(dá)）、西拉普利、喹那普利、雷米普利（瑞泰）、群多普利、賴諾普利、地拉普利、伊達(dá)普利、噴妥普利、司匹普利、特莫普利；

－PO2：福辛普利（蒙諾）、施瑞普利；（藥物分子中不同的功能團(tuán)是與ACE分子中Zn結(jié)合的關(guān)鍵部位、與藥物T1/2、對(duì)組織的親合力、不良反應(yīng)有關(guān)。）第一百零七頁(yè)，共148頁(yè)。

如-SH類:對(duì)心臟的選擇性較高，-COOH對(duì)腎臟的選擇性高，-PO2對(duì)腦組織的選擇性高

ADR：如-SH類易發(fā)生皮疹、味覺異常以及白細(xì)胞減少等第一百零八頁(yè)，共148頁(yè)。ACEI與組織ACE的親和力順序：喹那普利貝那普利雷米普利培哚普利依那普利福辛普利卡托普利高低羧基ACEI的組織親和力較高其中喹那普利、貝那普利（洛汀新）的組織親和力最高巰基和膦酸基ACEI的組織親和力較低第一百零九頁(yè)，共148頁(yè)。高組織親和力ACEI的臨床意義高組織親和力的ACEI能夠更好地改善內(nèi)皮功能，保護(hù)心、腦、腎等器官。具有顯著的腎臟保護(hù)作用（腎小球腎病、糖尿病腎病所致的腎功能不全）。目前國(guó)內(nèi)現(xiàn)有的ACEI中，洛汀新組織親和力最高，應(yīng)作為ACEI的首選。第一百一十頁(yè)，共148頁(yè)。ACEI獨(dú)特的強(qiáng)適應(yīng)癥ACEI顯著降低心力衰竭的總死亡率，對(duì)輕、中、重度心力衰竭均有良好作用，能延緩心室重塑，防止心室擴(kuò)大的發(fā)展，包括無癥狀心力衰竭患者；對(duì)心肌梗死后高血壓患者益處最大；對(duì)冠心病高危人群預(yù)防干預(yù)中有重要作用；對(duì)糖尿病和非糖尿病高血壓患者ACEI可明顯減少急性心肌梗死、心血管事件、總死亡率和中風(fēng)；對(duì)多種原因引起的慢性腎功能不全患者可明顯降低終點(diǎn)事件；第一百一十一頁(yè)，共148頁(yè)。優(yōu)點(diǎn)

●具有較強(qiáng)降壓作用，減少充血性心衰患者及心肌梗死后患者的并發(fā)癥和死亡率，包括管心病事件，有效延緩左室肥厚的發(fā)展。

●改善胰島素抵抗，有效延緩胰島素依賴型糖尿病患者病癥，特別是伴有蛋白尿患者腎臟病變的進(jìn)程。

●國(guó)內(nèi)有報(bào)道在改善老年高血壓患者生活質(zhì)量方面，ACEI卡托普利優(yōu)于鈣拮抗劑硝苯地平及β受體阻滯劑阿替洛爾。

●老年高血壓患者動(dòng)脈順應(yīng)性較差，伴動(dòng)脈粥樣硬化患者常見。這些是否會(huì)殃及腎動(dòng)脈，造成腎動(dòng)脈狹窄未見臨床報(bào)道。老年人肝腎功能減弱，ACEI臨床使用不過十幾年，每種藥物在藥動(dòng)學(xué)上不同，使用ACEI應(yīng)謹(jǐn)慎。老年高血壓伴心衰患者可首先考慮使用ACEI。

關(guān)注ACEI強(qiáng)效降壓藥第一百一十二頁(yè)，共148頁(yè)。

對(duì)糖代謝影響

ACEI對(duì)糖代謝具有有利影響，可增加組織對(duì)胰島素的敏感性，對(duì)血脂代謝無明顯影響。

心臟影響同鈣通道阻滯劑一樣，ACEI可延遲左室肥厚，并可降低心血管事件的發(fā)生率和死亡率。

對(duì)腎臟的影響

ACEI的一個(gè)顯著優(yōu)點(diǎn)就是具有腎臟保護(hù)作用。ACEI可同時(shí)擴(kuò)張腎小球入球小動(dòng)脈和出球小動(dòng)脈，但對(duì)出球小動(dòng)脈的擴(kuò)張作用更強(qiáng)。其結(jié)果是使腎小球囊內(nèi)壓力降低，蛋白尿減輕，并使腎小球硬化和腎功衰減退延遲發(fā)生。

對(duì)單一藥物仍不能控制的的高血壓，可合用鈣通道阻滯劑和ACEI，兩藥可發(fā)揮協(xié)同降壓作用，并對(duì)保護(hù)腎功能起到更有利作用。

第一百一十三頁(yè)，共148頁(yè)。降壓藥物的聯(lián)合應(yīng)用根據(jù)患者年齡、合并癥、并發(fā)癥等情況選用不同的降壓藥。第一百一十四頁(yè)，共148頁(yè)。藥物種類適應(yīng)癥禁忌癥限制使用

利尿劑心力衰竭妊娠老年病人痛風(fēng)血脂異常收縮期高血壓

β阻滯劑心力衰竭哮喘及COPD高甘油三脂血癥勞力性心絞痛周圍血管病胰島素依賴性糖尿病心肌梗死后心臟傳導(dǎo)阻滯運(yùn)動(dòng)員及體力勞動(dòng)者快速心律失常ACEI

心力衰竭妊娠ARBS

左室肥厚雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄心肌梗死后血肌酐＞3mg/dl

糖尿病伴微量蛋白尿高血鉀第一百一十五頁(yè)，共148頁(yè)。藥物種類適應(yīng)癥禁忌癥限制使用

鈣拮抗劑

心絞痛

充血性心力衰竭周圍血管病妊娠心臟傳導(dǎo)阻滯收縮期高血壓（非二氫吡啶類）糖耐量降低老年高血壓

α拮抗劑前列腺肥大體位性低血壓糖耐量降低

第一百一十六頁(yè)，共148頁(yè)。用藥后肯定能獲得好處高血壓合并癥藥物選擇

無并發(fā)癥利尿劑和β阻斷劑心力衰竭ACEI、利尿劑、β阻斷劑、ATII拮抗劑單純收縮期高血壓利尿劑、長(zhǎng)效鈣拮抗劑心肌肥厚ACEI、利尿劑、β阻斷劑、ATII拮抗劑心肌梗死ACEI、β阻斷劑（無ISA）、ATII拮抗劑老年人和低腎素型利尿劑、鈣拮抗劑年輕人正?；蚋吣I素型ACEI、β阻斷劑腎功能異常硝苯地平、ACEI、速尿胰島素抵抗ACEI、鈣拮抗劑、α阻斷劑痛風(fēng)洛沙坦第一百一十七頁(yè)，共148頁(yè)。用藥后有好處，但未被證實(shí)高血壓合并癥藥物選擇

心動(dòng)過緩、傳導(dǎo)阻滯ACEI、鈣拮抗劑、α阻斷劑心絞痛β阻斷劑、鈣拮抗劑心房纖顫、心動(dòng)過速β阻斷劑、異博定、硫氮唑酮糖尿病伴微量蛋白尿ACEI、α1阻斷劑、鈣拮抗劑高脂血癥α阻斷劑II型糖尿病ACEI、小劑量利尿劑、鈣拮抗劑心力衰竭α,β阻斷劑(柳胺芐心定)甲亢β阻斷劑偏頭痛β阻斷劑(非選擇性)、鈣拮抗劑(非二氫吡啶類)骨質(zhì)疏松噻嗪類前列腺肥大α阻斷劑腎功能不全ACEI術(shù)后高血壓β阻斷劑第一百一十八頁(yè)，共148頁(yè)。用藥后產(chǎn)生不利影響高血壓合并癥藥物選擇

梗阻型心肌病α阻斷劑、利尿劑高脂血癥利尿劑（大劑量）、β阻斷劑（無ISA）糖尿病利尿劑（大劑量）、β阻斷劑痛風(fēng)利尿劑、β阻斷劑心力衰竭β阻斷劑、鈣拮抗劑(非洛地氨氯地平除外）妊娠ACEI、鈣拮抗劑、ATII拮抗劑腎功能不全保鉀利尿藥腎動(dòng)脈狹窄ACEI、ATII拮抗劑支氣管哮喘、肺功能障礙β阻斷劑抑郁癥β阻斷劑病竇綜合癥、房室傳導(dǎo)阻滯β阻斷劑、異博定、硫氮唑酮第一百一十九頁(yè)，共148頁(yè)。藥物治療原則1.采用最小有效劑量獲得最佳療效，并使不良反應(yīng)減至最小。2.最好使用一天一次給藥，能持續(xù)24小時(shí)降壓的藥物。平穩(wěn)降壓標(biāo)志之一是降壓谷峰比值≥50％，即給藥后24小時(shí)仍保持50％的最大降壓效應(yīng)，此種藥物還可增加治療的依從性。3.為使降壓效果增大而不增加不良反應(yīng)，低劑量單藥治療療效不夠時(shí)可以采用兩種或兩種以上藥物聯(lián)合治療。第一百二十頁(yè)，共148頁(yè)。降壓治療藥物的選用應(yīng)根據(jù)治療對(duì)象的個(gè)體狀況，藥物的藥理作用、代謝途徑、不良反應(yīng)和相互作用，并參考以下各點(diǎn)做出決定：1.治療對(duì)象是否存在心血管危險(xiǎn)因素：男性>55歲,女性>65歲;吸煙;TC>65mmol/L;糖尿病;心血管病家族史等。2.治療對(duì)象是否已有靶器官損害，心血管疾?。ㄓ绕涔谛牟。?、腎病、糖尿病的表現(xiàn)；3.治療對(duì)象是否合并有受降壓藥影響的其他疾病。4.與治療合并疾病所使用的藥物之間有無可能發(fā)生相互作用；5.選用的藥物是否已有減少心血管病發(fā)病率與死亡率的證據(jù)及其力度；6.所在地區(qū)降壓藥物品種供應(yīng)與價(jià)格狀況及治療對(duì)象的支付能力。第一百二十一頁(yè)，共148頁(yè)。需藥物治療患者：①中重度高血壓患者②輕度高血壓患者非藥物治療半年以上效果不顯著③所有伴心血管危險(xiǎn)因素高血壓患者。降壓治療目標(biāo)：①將血壓降至理想水平<140/90mmHg，有糖尿病或腎病者降至130/80mmHg以下；②逆轉(zhuǎn)靶器官損害；③減少心血管事件，減少死亡率；④提高生活質(zhì)量。降壓藥物治療堅(jiān)持原則：①長(zhǎng)期化治療原則②血壓平穩(wěn)控制原則③選藥個(gè)體化原則：劑量個(gè)體化；選藥個(gè)體化第一百二十二頁(yè)，共148頁(yè)?，F(xiàn)今認(rèn)為比較合理的配伍為：1.ACEI(或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑)與利尿藥；2.鈣拮抗劑與β受體阻滯劑；3.ACEI與鈣拮抗劑；4.利尿藥與β受體阻滯劑；5.α受體阻滯劑與β受體阻滯劑。第一百二十三頁(yè)，共148頁(yè)。1.以利尿劑為基礎(chǔ)的聯(lián)合用藥

利尿劑+ACEI

利尿劑+AIIRT

利尿劑+β阻斷劑+α阻斷劑

利尿劑+α阻斷劑

2.以鈣拮抗劑為基礎(chǔ)的聯(lián)合用藥

鈣拮抗劑+ACEI

鈣拮抗劑+α阻斷劑

非雙氫吡啶類+雙氫吡啶類鈣拮抗劑

雙氫吡啶類鈣拮抗劑+β阻斷劑

3.兩種以上藥物合用

血管擴(kuò)張劑(肼苯噠嗪)+利尿劑+β阻斷劑

ACEI+噻嗪類利尿劑+水溶性β阻斷劑

ACEI+噻嗪類利尿劑+鈣拮抗劑

ACEI+利尿劑+鈣拮抗劑+α阻斷劑

第一百二十四頁(yè)，共148頁(yè)。4.復(fù)方制劑

國(guó)外：依那普利——非洛地平

苯那普利——氨氯地平

群多普利——緩釋異博定

國(guó)內(nèi)：復(fù)方降壓片（利血平+肼苯噠嗪+雙氫克尿噻）

復(fù)方羅布麻片（胍乙啶+肼苯噠嗪+HCD）

珍菊（可樂定+雙氫克尿噻）

降壓片（可樂定+雙氫克尿噻+肼苯噠嗪）

復(fù)方卡托普利（ACEI+噻嗪類）

第一百二十五頁(yè)，共148頁(yè)。10mmHg法則六大類降壓藥中任何一類藥物起始劑量單一用藥只能降低收縮壓約10mmHg因此要避免夸大某一降壓藥物的降壓作用，避免過分強(qiáng)調(diào)六大類藥物之間在降壓幅度上的不同。第一百二十六頁(yè)，共148頁(yè)。噻嗪類利尿劑與ACEI及ARB有良好的協(xié)同作用一方面：利尿劑利尿，降低血容量，腎素分泌增加，激活了RAAS系統(tǒng)，而ACEI/ARB則抑制RAAS系統(tǒng)；另一方面：ACEI的輕度保鉀作用減少了噻嗪類利尿劑可能的低鉀副作用，因此兩者合用既加強(qiáng)了降壓作用，又減少了副作用。無論患者血壓是否升高，ACEI與利尿劑的合用有益于預(yù)防中風(fēng)復(fù)發(fā)。協(xié)同降壓，噻嗪類利尿劑和氯沙坦合用，可促進(jìn)尿酸排泄，減輕高尿酸血癥。第一百二十七頁(yè)，共148頁(yè)。噻嗪類利尿劑與CCB？？？1、CCB與噻嗪類利尿劑的合用可以增強(qiáng)兩者的降壓效果，但不會(huì)減少噻嗪類利尿劑的低鉀副作用。2、鈣通道阻滯劑/利尿劑合用的CVD死亡危險(xiǎn)高于其它藥物組合．因?yàn)榫膳d奮交感神經(jīng)，因此二者聯(lián)合使用可能不是很合適的搭配。3、CCB與利尿劑的聯(lián)合使用也不適合慢性腎病和心梗后的患者。？？？4、部分專家：在應(yīng)用CCB后發(fā)生明顯的水鈉潴留的病人加用小劑量的利尿劑，對(duì)某些病人可提高降壓效果。第一百二十八頁(yè)，共148頁(yè)。ACEI或ARB與β受體阻滯劑小劑量聯(lián)合用藥＋控制心率是WHO和高血壓國(guó)際聯(lián)盟近年特別強(qiáng)調(diào)推崇的治療原則。心率增快對(duì)血壓增高起很大作用，而且隨年齡增加，心率加快，發(fā)生冠心病以及心肌梗死的幾率也相應(yīng)增加。由于心率是交感神經(jīng)敏感的指標(biāo)，可明顯預(yù)示高血壓、冠狀血管缺血情況，許多國(guó)家已把心率快作為預(yù)測(cè)男性猝死的主要危險(xiǎn)因素。高血壓患者心率應(yīng)每分鐘60次左右。小劑量的β受體阻滯劑可降低心肌耗氧量第一百二十九頁(yè)，共148頁(yè)。由于β受體阻滯劑、ACEI與ARB均作用于RAS，一般認(rèn)為二者聯(lián)用或三者聯(lián)用理論上收益不大。多數(shù)學(xué)者不主張合用。但適用于年輕病人交感活性增加，高腎素高血壓，從降低心率角度，可以合用；合并冠心病心絞痛、室上性心率失常的高血壓患者，以及伴有心肌梗死后心力衰竭的高血壓患者，二者可以合用。第一百三十頁(yè)，共148頁(yè)。利尿劑+β受體阻滯劑利尿劑可增加交感神經(jīng)沖動(dòng)，激活RAS，增加心率，不利于保護(hù)靶器官。β受體阻滯劑可以限制交感神經(jīng)及RAS過分激活，鈍化利尿劑的反饋調(diào)節(jié)，減輕利尿劑的加快心率的副作用。缺點(diǎn)：利尿劑和β受體阻滯劑都可干擾代謝，大劑量時(shí)可引起血糖、血甘油三酯和血尿酸水平增高，可引起性功能障礙；使間歇性跛行惡化。小劑量合用對(duì)代謝影響不大。第一百三十一頁(yè)，共148頁(yè)。噻嗪類利尿劑和保鉀利尿劑合用噻嗪類利尿劑使血容量減少，血壓降低，但長(zhǎng)期應(yīng)用（特別是大劑量＞25mg/日），易發(fā)生低血鉀、低血鎂等不良反應(yīng)。應(yīng)與保鉀利尿劑（氨苯喋啶、阿米洛利、螺內(nèi)酯）聯(lián)用，可加強(qiáng)降壓效果，減少低血鉀。第一百三十二頁(yè)，共148頁(yè)。β受體阻滯劑與二氫吡啶類CCB聯(lián)用β受體阻滯劑降壓效應(yīng)：減慢心率，減少心輸出量，外周血管阻力下降；抑制腎素釋放，減弱外周血管收縮；發(fā)揮降壓作用。但本身尚有血管收縮作用。β受體阻滯劑可拮抗CCB所致的心率加快和心肌收縮力加強(qiáng)，對(duì)高血壓伴心絞痛者更為有利。CCB擴(kuò)張血管作用，減少外周血管阻力，降低血壓，逆轉(zhuǎn)β受體阻滯劑的外周血管收縮和防止心動(dòng)過緩，增強(qiáng)降壓效果。第一百三十三頁(yè)，共148頁(yè)。β受體阻滯劑與