優(yōu)化轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌化療-生物靶向聯(lián)合治療第一頁(yè)，共39頁(yè)。轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌診療的近期進(jìn)展近年來(lái)靶向藥物的出現(xiàn)使得轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療藥物變得豐富FOLFOX及FOLFIRI化療方案仍然是治療的基石在單藥或聯(lián)合化療中卡培他濱可替代靜脈應(yīng)用5FU總體上，緩解率、PFS及OS得到改善近期單克隆抗體的療效在較早階段治療中被驗(yàn)證生物標(biāo)記物與藥物基因組學(xué)特征的發(fā)展使得“個(gè)體化”治療成為可能第二頁(yè)，共39頁(yè)。結(jié)腸癌的治療藥物5FU/LV-推注-連續(xù)輸注卡培他濱優(yōu)福定/LV伊立替康奧沙利鉑貝伐珠單抗西妥昔單抗帕尼單抗瑞戈非尼……..DPDUGT1A1KRAS第三頁(yè)，共39頁(yè)。近十年來(lái)總生存獲益逐步改善0510152025Saltz,NEJM20005-FU推注Douillard,Lancet20005-FU靜滴Saltz,NEJM2000IFLDouillard,Lancet2000FOLFIRIGoldberg,JCO2004FOLFOXHurwitz,NEJM2004IFL+貝伐珠單抗Tournigand,JCO2004FOLFIRI后序貫FOLFOXDouillard,JCO2009FOLFOX+帕尼單抗VanCutsem,NEJM2009FOLFIRI+西妥昔單抗OS(月)SaltzJCO2008FOLFOX+貝伐珠單抗FOLFOX+西妥昔單抗Bokemeyer,AnnOnc201122.823.923.5第四頁(yè)，共39頁(yè)。轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的化療基石FOLFOX或FOLFIRI?口服或靜脈氟尿嘧啶類?我們能找到最好的化療基石嗎?第五頁(yè)，共39頁(yè)。開(kāi)普拓

180mg/m2IV+LV5FU互為1，2線序貫聯(lián)合治療前瞻性、多中心、隨機(jī)、III期研究FOLFIRIFOLFOX6奧沙利鉑100mg/m2IV+LV5FU

RFOLFOX6FOLFIRI直至進(jìn)展直至進(jìn)展直至進(jìn)展直至進(jìn)展A組B組Tournigandatal.JClinOncol2004;22:23-30第六頁(yè)，共39頁(yè)。療效A組B組FOLFIRIFOLFOXFOLFOXFOLFIRIPn1098111169ORR(CR)%53(3)1554(5)40.68ORR+SD%79638135中位TTP14.411.50.65中位生存20.421.50.9015個(gè)月無(wú)進(jìn)展4940第七頁(yè)，共39頁(yè)。療效終點(diǎn)一線至疾病進(jìn)展時(shí)間二線至疾病進(jìn)展時(shí)間Logrankp=0.21率0.00.20.40.60.81.0048121620242832中位(月)

FOLFIRI8.5FOLFOX8.1月率0.00.20.40.60.81.0061218月中位(月)

FOLFIRI2.5FOLFOX4.1第八頁(yè)，共39頁(yè)?？傮w安全性NCI-CTC3-4度發(fā)生率340613912095103117FOLFIRIn=68FOLFOXn=82110口腔炎313惡心924脫發(fā)(2度)340神經(jīng)毒性°(3度)1114腹瀉1*6發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少4425中性粒細(xì)胞減少FOLFOXn=110FOLFIRIn=110A組B組°特定修正的Levy量表*1例因毒性死亡第九頁(yè)，共39頁(yè)。FOLFIRI/FOLFOX研究:結(jié)論一種互為一線的序貫治療策略:

適合絕大部分患者

中位生存期超過(guò)20個(gè)月

根據(jù)療效與安全性資料:

FOLFIRI應(yīng)作為一線治療

FOLFOX應(yīng)作為二線治療第十頁(yè)，共39頁(yè)。一線FOLFIRI二線FOLFOX序貫的原理療效與中位生存相同F(xiàn)OLFIRI一線治療可使至腫瘤進(jìn)展時(shí)間延長(zhǎng)3個(gè)月FOLFIRI一線治療中斷治療的患者更少FOLFIRI一線治療后更多患者能接受二線治療FOLFOX二線治療的緩解率更高FOLFIRI后FOLFOX的序貫方案15個(gè)月無(wú)進(jìn)展有優(yōu)勢(shì)FOLFIRI一線治療的安全性更好(骨髓毒性更少，無(wú)神經(jīng)毒性，但增加上消化道毒性)第十一頁(yè)，共39頁(yè)。轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的強(qiáng)化一線治療FOLFIRINOX/FOLFOXIRI第十二頁(yè)，共39頁(yè)。.FalconeAetal.JCO2007;25:1670-1676?2007byAmericanSocietyofClinicalOncology三藥化療方案FOLFOXIRI治療mCRC第十三頁(yè)，共39頁(yè)。.FalconeAetal.JCO2007;25:1670-1676?2007byAmericanSocietyofClinicalOncologyFOLFOXIRIvsFOLFIRI一線治療mCRC的療效緩解率:FOLFOXIRI:66%FOLFIRI:41%R0切除率(僅肝轉(zhuǎn)移.):FOLFOXIRI:36%FOLFIRI:12%第十四頁(yè)，共39頁(yè)。氟尿嘧啶在mCRC中的基石地位-口服氟尿嘧啶卡培他濱:

非劣效于IV5FU連續(xù)輸注-FOLFOXvsXelox/Capox-FOLFIRIvsXeliri/Capiri第十五頁(yè)，共39頁(yè)。

0 5 10 15 20 25 30月PFS估計(jì)值NO16966-1:PFSXELOX顯示非劣效:

ITT分析達(dá)到主要終點(diǎn)HR=1.04[97.5%CI0.93–1.16]1.00.80.60.40.208.58.0上限≤1.23

(非劣效性界限)FOLFOX/FOLFOX+安慰劑/FOLFOX+貝伐珠單抗 N=1017;826個(gè)事件

XELOX/XELOX+安慰劑/XELOX+貝伐珠單抗 N=1017;813個(gè)事件CassidyJetal2006ESMO第十六頁(yè)，共39頁(yè)。NO16966PFS化療+貝伐珠單抗獲益:

XELOX與FOLFOX亞組XELOX亞組

HR=0.77[97.5%CI0.63–0.94](ITT)p=0.00269.37.41.00.80.60.40.20

0 5 10 15 20 25月PFS估計(jì)值XELOX+安慰劑 N=350;270個(gè)事件

XELOX+貝伐珠單抗 N=350;258個(gè)事件FOLFOX亞組

HR=0.89[97.5%CI0.73–1.08](ITT)p=0.18719.48.61.00.80.60.40.20

0 5 10 15 20 25月FOLFOX+安慰劑 N=351;277個(gè)事件

FOLFOX+貝伐珠單抗 N=349;255個(gè)事件第十七頁(yè)，共39頁(yè)。MEXICO研究:FOLFIRI-BevvsXELIRI-BevDucreuxM.etalASCO2009PFS與OS貝伐珠單抗+FOLFIRI(n=73)PFS與OS貝伐珠單抗+XELIRI(n=72)第十八頁(yè)，共39頁(yè)?；熕幬锵嚓P(guān)的藥物基因組學(xué)生物標(biāo)志物-5FU:DPD,TS-奧沙利鉑:ERCC1?-伊立替康:UGT1A1第十九頁(yè)，共39頁(yè)。UGT1A1與伊立替康.UGT1A1使伊立替康活性代謝產(chǎn)物SN-38失活包括3種主要的基因表型、結(jié)合膽紅素(直接膽紅素)以及失活的SN-38UGT1A1*1/*1(6/6),UGT1A1*1/*28(6/7)UGT1A1*28/*28(7/7)[10-15%的患者]

UGT1A1*28/*28(7/7)與毒性增加相關(guān)UGT1A1*1/*1(6/6)與UGT1A1*1/*28(6/7)可能從增加劑量中獲益第二十頁(yè)，共39頁(yè)。InnocentiFetal.JCO2004;22:1382-1388?2004byAmericanSocietyofClinicalOncologyUGT1A1表型與總膽紅素水平治療前總膽紅素(mg/dl)TA插入與缺失基因型第二十一頁(yè)，共39頁(yè)。InnocentiFetal.JCO2004;22:1382-1388?2004byAmericanSocietyofClinicalOncologyUGT1A1表型與伊立替康相關(guān)的骨髓抑制ANC最低值(μl-1)TA插入與缺失基因型第二十二頁(yè)，共39頁(yè)。Anti-CancerDrugs2009,20:867–879伊立替康的劑量強(qiáng)度與耐受性表2伊立替康相關(guān)中性粒細(xì)胞減少與UGT1A1狀態(tài)及伊立替康劑量(presentedbyHoskinsetal.)伊立替康劑量(mg/m2)所有患者3/4度血液學(xué)毒性UGT1A12*28(7/7)患者3/4度血液學(xué)毒性發(fā)生率作者第二十三頁(yè)，共39頁(yè)。伊立替康的劑量強(qiáng)度療效UGT1A16/6或6/7表型患者中劑量遞增是可行的最多600mg/m2單藥Q3w或FOLFIRI中的260mg/m2應(yīng)開(kāi)展以UGT1A1基因分型指導(dǎo)下的劑量調(diào)整治療HDFOLFIRImCRC一線治療(260mg/m2)RR: 57%緩解持續(xù)時(shí)間: 11mTTP: 9mOS: 22mR0切除: 28%中位DI: 117mg/m2/wDucreuxM.etalOncology200817-24第二十四頁(yè)，共39頁(yè)。單克隆抗體一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌單克隆抗體的靶點(diǎn)有兩條通路:通過(guò)VEGF配體的血管生成貝伐珠單抗(安維汀?)通過(guò)EGF受體的增殖通路西妥昔單抗(愛(ài)必妥?)帕尼單抗(Vectibix?)第二十五頁(yè)，共39頁(yè)。抗血管生成MoAb對(duì)mCRC一線治療的影響貝伐珠單抗,一種人源化的VEGFMoAb是唯一獲批用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的藥物貝伐珠單抗聯(lián)合所有化療方案一線和二線治療都有活性其耐受性資料可接受第二十六頁(yè)，共39頁(yè)。化療基礎(chǔ)上聯(lián)合貝伐珠單抗研究概覽

PFSCTCT+BevHRKabbinavar5FULV5.68.80.63p<0.001SaltzNO10966Folfox/Xelox89.40.83=0.002HechtsPACE對(duì)照組Oxali-11.4-TREEOxali/5FU7.19.5-HurwitzIFL6.210.60.54p<0.001BIC-CFolfiri7.611.2-BRITE-10-BEAT-10.8-化療基礎(chǔ)上聯(lián)合貝伐珠單抗一致地改善了PFS(相對(duì)改善范圍:17-71%)第二十七頁(yè)，共39頁(yè)。Kras狀態(tài)與一線化療wtKrasFolfiriFolfiricetuxFolfoxFolfoxCetuxFolfoxFolfoxPaniRR%4357p=0.000134570.0024857*PFSm8.49.9HR0.70*7.28.3HR0.56*810HR0.80*OSm2023.5HR0.80*18.522.8HR0.85**19.723.9HR0.83**mtKrasRR%363152340.024040PFSm7.77.4HR1.17**8.65.5HR1.72*8.87.3HR1.29*OSm16.716.2HR1.03**17.513.4HR1.29**19.315.5HR1.24**CRYSTALOPUSPRIME*顯著性p值**非顯著性p值第二十八頁(yè)，共39頁(yè)。mCRC中的KRASKras是抗EGFRMoAB療效的重要預(yù)測(cè)因子只有非Kras突變的患者可從EGFRMoAb治療中獲益在Kras突變型中，抗EGFR聯(lián)合奧沙利鉑是有害的聯(lián)合伊立替康無(wú)有害效應(yīng)但也沒(méi)有增加獲益第二十九頁(yè)，共39頁(yè)?？笶GFR單克隆抗體聯(lián)合化療所有的聯(lián)合化療方案都一樣嗎?COIN的問(wèn)題NordicVII的問(wèn)題AIO研究中的Xeliri-Xelox第三十頁(yè)，共39頁(yè)。抗EGFRMoAb聯(lián)合靜脈化療一線治療KRAS

野生型人群的獲益1.DouillardJY,etal.JClinOnc2010;27:4697-4705,2.VanCutsemE,etal.NEnglJMed2009;360:1408-17,3.MaughanT,etal.EJC2009;7(suppl):a6LBA,4.BokemeyerC,etal.AnnOnc2011;doi:10.1093/annonc/mdq632

,0.101.002.00HRnHR(95%CI)無(wú)進(jìn)展生存期中位差異(月)OPUS4-FOLFOX±西妥昔單抗1790.57(0.38-0.86)1.1CRYSTAL2-FOLFIRI±西妥昔單抗3480.68(0.50-0.94)1.2COIN3-mFOLFOX±西妥昔單抗2430.72(0.53-0.98)NR總生存OPUS4-FOLFOX±西妥昔單抗0.86(0.60-1.22)4.3COIN3-mFOLFOX±西妥昔單抗0.93(0.69-1.25)NRCRYSTAL2-FOLFIRI±西妥昔單抗0.84(0.64-1.11)3.9靶向藥物更好單純化療更好1-FOLFOX±帕尼單抗6560.80(0.66-0.97)1.60.83(0.67-1.02)4.21-FOLFOX±帕尼單抗*ITT人群第三十一頁(yè)，共39頁(yè)?？笶GFR抗體:

聯(lián)合含奧沙利鉑化療對(duì)PFS的影響1.BokemeyerC,etal.AnnOncol2011;22:1535-46;2.DouillardJY,etal.JClinOncol2011;29(Suppl):3510;3.MaughanTS,etal.Lancet2011;377:2103-14;4.TveitK,etal.AnnOncol2010;21(S8):LBA20.由于并非頭對(duì)頭研究，因此為非正式比較;*KRASwt人群;#OxMdG,奧沙利鉑+修改的deGramont方案HR(95%CI)0.101.002.00n奧沙利鉑+靜脈氟尿嘧啶其他含奧沙利鉑化療0.80(0.67

0.95)656PRIME2-FOLFOX±帕尼單抗*0.77(0.591.01)244COIN3-mFOLFOX#±西妥昔單抗*0.57(0.38

0.86)179OPUS1-FOLFOX±西妥昔單抗*1.02(0.86

1.26)485COIN3-XELOX

西妥昔單抗*1.07(0.79

1.45)194NORDICVII4-FLOX

西妥昔單抗*HR靶向藥物更好單純化療更好第三十二頁(yè)，共39頁(yè)。1AIOCRC研究組:KRK-0104

研究設(shè)計(jì)卡培他濱西妥昔單抗+伊立替康n=185R1卡培他濱西妥昔單抗+奧沙利鉑一線治療mCRC主要終點(diǎn):緩解率(ORR)次要終點(diǎn)無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)疾病控制率(DCR)3/4度(NCICTC)毒性MoosmannNetal.JCO2011;29:1050-1058第三十三頁(yè)，共39頁(yè)?？ㄅ嗨麨I/伊立替康(CAPIRI)聯(lián)合西妥昔單抗與卡培他濱/奧沙利鉑(CAPOX)聯(lián)合西妥昔單抗治療KRAS野生型與突變型患者

(wt)與突變型患者的總生存(A,B)與無(wú)進(jìn)展生存期(C,D)MoosmannNetal.JCO2011;29:1050-1058?2011byAmericanSocietyofClinicalOncolo