ICH協(xié)調(diào)指導(dǎo)原則S11S11iICH協(xié)調(diào)指導(dǎo)原則S11ICH共識指導(dǎo)原則 2 2 2 2 2 3 3 42.3證據(jù)權(quán)重評價(jià)的考慮因素 5臨床給藥期限） 5 5 6 6 72.4證據(jù)權(quán)重評價(jià)的應(yīng)用和結(jié)果 7 8 8 8 9 13 13 13 13 13 13 14 14 14 14 15 15 15 16 17 4．先用于兒科/兒科專用藥物開發(fā)的考慮 1Absorption,Distribution,MetabolismandExcDRFEnhancedPre-andPostnatalDeveFunctionalObservationalγ-氨基丁酸InternationalCouncilonHarmon國際人用藥品注冊技術(shù)要JASNHPNOAELNo-ObservedAdverseEffecPre-andPostnatalDevel2本指導(dǎo)原則的目的是為支持兒科用藥開發(fā)的非臨床安全性評價(jià)推薦國際標(biāo)考ICHS9指導(dǎo)原則。各種情況下的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，包括抗腫瘤藥，均應(yīng)參考本ICH兒科患者在快速生長和/或一些器官系統(tǒng)的出生后發(fā)育時(shí)期給藥，當(dāng)與成人3的設(shè)計(jì)和/或時(shí)間安排是闡述兒科患者潛在安全性問題的一種方法。例如，重復(fù)附加的終點(diǎn)指標(biāo)。這些變化可替代JAS或分闡述的安全性問題，包括潛在的長期安全性影響。本指導(dǎo)原則推薦了定制的2．附加的非臨床安全性研究的考慮ICHE11指導(dǎo)原則中討論了藥物的兒科臨床開發(fā)計(jì)劃，在設(shè)計(jì)適當(dāng)?shù)姆桥R床計(jì)劃之前需要對其加以了解。兒科臨床計(jì)劃包括適應(yīng)癥/病癥、擬用兒科年齡組試驗(yàn)及其時(shí)間安排的決定應(yīng)基于全面的風(fēng)險(xiǎn)-獲益評估。在這些情況下，如果隨4WoE評價(jià)應(yīng)在設(shè)計(jì)初始兒科開發(fā)計(jì)劃時(shí)進(jìn)行，但是，如果在非臨床或臨床5與擬用兒科患者相關(guān)的已有臨床資料來自于暴露于該藥物的其他兒科亞群試驗(yàn)時(shí)，這種已確定的臨床安全性特征通常是首要考慮點(diǎn)之一。兒科患者的短期PK試驗(yàn)，JAS被認(rèn)為是不重要的[參見ICHM3]。于發(fā)育中的系統(tǒng)/器官中，或者如果發(fā)育中的器官與成熟器官相比具有不同的敏6會(huì)增加價(jià)值，除非需要對成年和幼齡動(dòng)物之間的劑量-反應(yīng)關(guān)系或敏感性差異有臨床藥理學(xué)及建模和模擬工具被認(rèn)為有助于提供藥物在兒科受試者中藥代7性，如果靶器官/系統(tǒng)在相關(guān)兒科人群正在發(fā)育，評價(jià)這種毒性對于兒科受試者生殖和發(fā)育毒性試驗(yàn)數(shù)據(jù)可能也可獲得，并能提供信息。如果可獲得露和/或PD效應(yīng)，來自子代的數(shù)據(jù)可以表征早期出生后發(fā)育時(shí)期的毒性。相關(guān)。然而，在確定人類相關(guān)性時(shí)，應(yīng)考慮器官系統(tǒng)的種屬特應(yīng)采用WoE方法確定是否需要進(jìn)行附加的非臨床研究并重點(diǎn)在于那些被83．非臨床幼齡動(dòng)物試驗(yàn)的設(shè)計(jì)所有可能附加終點(diǎn)指標(biāo)的JAS設(shè)計(jì)。JAS應(yīng)在GLP條件下進(jìn)行。DRF試驗(yàn)可以提示兒科發(fā)育的重要信息。DR9確定敏感年齡窗口和/或了解毒性的可能機(jī)制。結(jié)果可能對特定的兒科人群年齡?與擬用兒科人群相比，幼齡動(dòng)物器官/系統(tǒng)發(fā)育的相對階段（也參見（兔、犬、小型豬、NHP）種屬的優(yōu)點(diǎn)與缺點(diǎn)。雖然對于生物制品在很多情況下NHP是藥理學(xué)相關(guān)種屬，但由于科學(xué)和實(shí)較器官系統(tǒng)相關(guān)性并不一致，應(yīng)優(yōu)先考慮任何潛在擔(dān)憂的靶器官/系統(tǒng)，或者是給藥方案應(yīng)設(shè)計(jì)為使在所擔(dān)憂的發(fā)育期間達(dá)到和維持相關(guān)暴露量。因此，可逆性的趨勢（如發(fā)生率和/或嚴(yán)重程度降低）以及對最終將達(dá)到完全可逆性的一些改變只有在適當(dāng)?shù)耐Ｋ幒髸r(shí)期以使器官系統(tǒng)成熟并表達(dá)出改變后才能乳前大鼠中采用經(jīng)口給藥也可以考慮在試驗(yàn)過程中改變途徑（例如采用皮下夠，但應(yīng)該在幼齡動(dòng)物中為所有擬臨床給藥途徑提供希望在幼齡動(dòng)物中建立不良影響的劑量-反應(yīng)關(guān)系，并確定未見不良反應(yīng)劑度的一致性和臨床相關(guān)性。通常，在JAS期間劑量調(diào)整預(yù)括體格檢查因其可以確定明顯的行為影響。在給藥期和/或停藥后時(shí)期結(jié)束時(shí)，應(yīng)該對分配至尸體剖檢的動(dòng)物進(jìn)行大體病理學(xué)檢查、器官重量以及組織的全面收集和保存。應(yīng)該對主要器官（如骨/骨物的生精過程的定性評估以及具有肉眼可見病變的器官和先前確定的靶器官考慮中期TK評估。如果試驗(yàn)期間進(jìn)行劑量調(diào)整，推薦進(jìn)行附加的TK采樣。含適用于種屬的頂臀長、體長（如鼻/尾）和/或肩高，可用作生長的非嚙齒類動(dòng)物中，除了尸體剖檢時(shí)的直接測量外，使用合適的可以考慮附加的血液學(xué)、血清生化學(xué)和/或生物標(biāo)志物，以進(jìn)一步表征已確為闡述特定的擔(dān)憂可以評估附加的組織/器官。必要時(shí)，組織切片的免疫組行為學(xué)試驗(yàn)有多種，包括自主活動(dòng)評估、協(xié)調(diào)和反射評價(jià)和/或聽覺驚嚇反類似于用于兒科受試者的學(xué)習(xí)評估也被開發(fā)用于NHP，但由于試驗(yàn)設(shè)計(jì)的復(fù)雜如果對雌性和/或雄性生殖器官或功能的影響有確定的擔(dān)憂時(shí)，組織病理學(xué)檢查和器官重量可以擴(kuò)展到包括除性腺之外的生殖和/或內(nèi)分泌組織。在成年動(dòng)響有價(jià)值，應(yīng)考慮精子分析（例如計(jì)數(shù)、運(yùn)動(dòng)性和/或形態(tài)學(xué)）和/或睪），建議在同一出生年齡時(shí)，對試驗(yàn)窩的幼仔數(shù)量和性別比例進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化（即大鼠4盡可能減少交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)和避免給藥組和對照試驗(yàn)計(jì)劃/方案和試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)清楚描述養(yǎng)育方法、窩標(biāo)準(zhǔn)化、劑量組和終點(diǎn)有其他方法可以成功分配窩仔，但是其他方法也應(yīng)提供時(shí)，應(yīng)該考慮與離乳前分配相似的潛在混雜因素4．先用于兒科/兒科專用藥物開發(fā)的考慮先用于兒科/兒科專用藥物的開發(fā)，通常的臨床策略是在兒科試驗(yàn)之前，先限于相關(guān)種屬。無創(chuàng)性安全藥理學(xué)終點(diǎn)指標(biāo)可納入幼齡動(dòng)物試驗(yàn)中或標(biāo)準(zhǔn)的直接給藥的試驗(yàn)需要大量成熟的母體動(dòng)物來提供幼仔，即使是一個(gè)相對較小的5．?dāng)?shù)據(jù)闡釋和攝食量參數(shù)來區(qū)分是對骨骼發(fā)育的潛在直接作用還是對長骨長度的間接作用戰(zhàn)性，并且提供的價(jià)值有限，因?yàn)樵诎l(fā)育過程中生長速率的個(gè)體間差異性。年齡、暴露量和/或劑量，并將這些與擬定兒科使用6.其他考慮術(shù)語）：增強(qiáng)的圍產(chǎn)期發(fā)育毒性試驗(yàn)（EnhancedPre-andPostnatalDevelopment含了在新生仔和幼仔（替代胎仔）中進(jìn)行的胚胎-胎仔發(fā)育（EFD）試驗(yàn)要素的參考文獻(xiàn)1.ICHE11Guideline:ClinicalInvestigationofMedicinalPanceonNoncfHumanClinicalTrialsandMarketingAutf4.ICHS5Guideline:DetectionofToxicitytoProductsandToxicitytoMa5.ICHS6Guideline:Prec6.ICHS8Guide附錄A：不同種屬的器官系統(tǒng)的年齡依賴性發(fā)育概況驗(yàn)常用種屬與人類相比，在發(fā)育時(shí)間和相對持續(xù)時(shí)間之間中的種屬特異性和/或器官系統(tǒng)的綜述可以提供更多的細(xì)節(jié)，并且對于每種具體下面的圖例適用于表A1~A5和圖A1續(xù)至12~18月齡，這與攝入固體食物和離乳的里程碑的區(qū)域性和文化差異相一會(huì)影響發(fā)育期間的敏感性，因此所列的里程碑僅提供一般性的指導(dǎo)。在人類中CNS發(fā)育的某些方面的功能成熟發(fā)生于成年期，因此不能完全通過動(dòng)物試驗(yàn)系早產(chǎn)至足月出生新生兒（出生~27日齡）嬰兒/幼兒兒童青春期（12~18歲）成年（>18歲）心血管關(guān)鍵的新生兒生理性過渡（肺和全身血管阻力，胎仔分流關(guān)閉）離子通道/電導(dǎo)的適應(yīng)性增加適應(yīng)性心肌和血管變化胎仔激素的產(chǎn)生開始于妊娠中期，足月時(shí)結(jié)構(gòu)發(fā)育良好對生長/發(fā)育關(guān)鍵的內(nèi)分泌功能兒童后期腎上腺功能初現(xiàn)青春期激素激增和成熟O2敏感的視網(wǎng)膜血管生成出生時(shí)形態(tài)學(xué)發(fā)育良好1歲時(shí)視網(wǎng)膜（中央窩）、晶狀體、虹膜色素沉著發(fā)育完成1~4歲之間視力訓(xùn)練重要（1~4月齡聚焦和跟隨，色覺開始于3月齡）晶狀體的星形縫在青春期和成年期持續(xù)形成早產(chǎn)兒吮吸/吞咽反射變化大足月新生兒具有關(guān)鍵性功能；酸化、轉(zhuǎn)運(yùn)、微生物組隨著生長，消化功能和吸收能力增強(qiáng)消化功能的逐步適應(yīng)，以適應(yīng)飲食/復(fù)雜性的變化肝膽出生時(shí)結(jié)構(gòu)發(fā)育良好膽汁產(chǎn)生和消除的重要的新生兒轉(zhuǎn)變代謝和消除能力的重要提高代謝和消除功能和能力的持續(xù)完善免疫原發(fā)和再次免疫組織的新生結(jié)構(gòu)擴(kuò)大隨著時(shí)間和環(huán)境的變化，免疫組織的逐漸發(fā)展和記憶的發(fā)展體被角質(zhì)化和胎兒皮脂關(guān)鍵的新生兒功能（屏障、水、體溫調(diào)節(jié)、感覺）與成年人比體表面積/體重比更高體表酸化、局部微環(huán)境和免疫功能逐漸完善青春期毛發(fā)生長、油產(chǎn)生神經(jīng)神經(jīng)亞群輪廓清晰和活躍的興奮性信號初始髓鞘形成足月出生時(shí)神經(jīng)元數(shù)量和腦/體重系數(shù)最大；足月出生時(shí)具有髓磷脂和神經(jīng)膠質(zhì)，并持續(xù)完善；出生后神經(jīng)細(xì)胞凋亡、突觸修剪、減少和遷移；代謝功能、神經(jīng)遞質(zhì)和傳導(dǎo)系統(tǒng)以不同速度成熟感覺運(yùn)動(dòng)控制完善，復(fù)雜學(xué)習(xí)和記憶功能的能力擴(kuò)展CNS發(fā)育持續(xù)至成年肺關(guān)鍵性液體→出生時(shí)空氣轉(zhuǎn)換；微管樣→囊狀→肺泡結(jié)構(gòu)；表面活性劑致早產(chǎn)，足月時(shí)分泌肺泡進(jìn)展肺泡表面積增加，青春期時(shí)生長至有氧功能腎發(fā)生直至足月才完成腎功能提高GFR超過濃縮第一年GFR和腎臟功能逐漸增強(qiáng)生殖卵母細(xì)胞減數(shù)分裂和睪丸下降睪丸下降出生后性激素HPG激增（“迷你青春期”）靜止期睪丸支持細(xì)胞擴(kuò)大乳腺發(fā)育首次遺精/月經(jīng)初潮骨骼生長板發(fā)育在足月出生時(shí)有生長板快速生長的關(guān)鍵期，由生長激素和甲狀腺激素驅(qū)動(dòng)緩慢生長青春期生長生長板閉合新生仔（約PND1~10）首次固體食物（約PND15）離乳21~25）青春期（雄性約PND42，雌性約PND35）成年（約PND70）心血管?關(guān)鍵的新生仔生理過渡（肺和全身血管阻力）?適應(yīng)性心肌和血管變化?至PND21天，心肌細(xì)胞和離子通道逐漸增加?大多數(shù)腺體在出生時(shí)已發(fā)育良好，且對生長至關(guān)重要?視網(wǎng)膜、晶狀體、虹膜、角膜和附件的形態(tài)發(fā)育一直持續(xù)至PND14?PND14時(shí)眼瞼睜開?離乳時(shí)眼形態(tài)學(xué)發(fā)育完全；在青春期視力持續(xù)增長和完善?出生時(shí)不成熟；缺乏功能性胃酸和胰酶產(chǎn)生少，直至PND14?最初高滲透性的近端小腸允許吸收完整蛋白質(zhì)?3周齡時(shí)適應(yīng)性變化，以適應(yīng)飲食的變化肝膽?出生時(shí)結(jié)構(gòu)不成熟?在前4周，組織化肝索和肝板逐漸發(fā)育，并且代謝功能增強(qiáng)免疫?隨著時(shí)間和環(huán)境的變化，再次免疫組織的逐漸增加和免疫記憶的發(fā)展；?一般于PND45之后評估TDAR體被?關(guān)鍵新生仔功能（屏障、水液和體溫調(diào)節(jié)、電導(dǎo)、感覺）；2周齡前表皮較厚?出生后附件和毛發(fā)發(fā)育，PND21時(shí)結(jié)構(gòu)上類似于成年；?PND35~42出現(xiàn)性別二態(tài)性神經(jīng)?嗅球、小腦、海馬體和大腦皮層的結(jié)構(gòu)成熟發(fā)生于前3周?神經(jīng)元數(shù)量和腦/體重系數(shù)在PND7最大，伴隨大量的出生后細(xì)胞凋亡、修剪和遷移?出生后脊髓尾至顱骨的髓鞘形成；腦反射，感覺運(yùn)動(dòng)，然后學(xué)習(xí)和記憶?傳導(dǎo)系統(tǒng)、阿片受體/代謝、GABA、5-羥色胺和去甲腎上腺素通路以不同的速度成熟肺?出生時(shí)囊形；?前2~3周出現(xiàn)肺泡?出生時(shí)腎發(fā)生未完成；?前3~5周GFR和腎功能逐漸增強(qiáng)生殖?出生后3周內(nèi)為睪丸間質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生雄激素功能降低時(shí)期，其為支持細(xì)胞和生殖細(xì)胞擴(kuò)張所必需?青春期開始時(shí)（5~7周齡）保持生殖性變化和性別二態(tài)性出現(xiàn)骨骼?出生后快速生長直至成年；?長骨生長板結(jié)構(gòu)不明顯，直至PND14~21，并直至成年才閉合系統(tǒng)一般考慮新生仔（<3周）首次固體食物（約3周）離乳青春期（雄性約5~8個(gè)月，雌性約6~12個(gè)月）成年（>約12個(gè)月）心血管?關(guān)鍵的新生仔生理過渡（肺和全身血管阻力）?適應(yīng)性心肌和血管變化?從1周齡~6月齡時(shí)血壓顯著升高，心率下降?在宮內(nèi)，內(nèi)分泌組織發(fā)育和初始激素產(chǎn)生發(fā)生?至青春期，對于生長/發(fā)育和進(jìn)展關(guān)鍵的內(nèi)分泌功能?出生時(shí)形態(tài)學(xué)發(fā)育幾乎已完成，PND10~14時(shí)眼瞼首次張開?至7周齡時(shí)視網(wǎng)膜成熟；至約8周齡時(shí)角膜透明和虹膜色素沉著完成?視力于12~14周齡時(shí)完全成熟?出生時(shí)胃腸道完全形成；出生后1~2天吮吸/吞咽及覓食反射完全正常?初乳促進(jìn)腸道成熟和生長?代謝功能發(fā)育主要在出生和離乳之間肝膽?至1周齡時(shí)肝膽結(jié)構(gòu)成熟?膽汁分泌功能成熟較慢（4~6周齡時(shí)為成年值的30~70%)免疫?出生時(shí)血中丙球蛋白貧乏；需要在出生后12~24小時(shí)內(nèi)通過初乳轉(zhuǎn)運(yùn)來自母體的IgG?在出生時(shí)或出生后不久免疫組織大部分結(jié)構(gòu)上成熟并具有功能?胸腺出生后快速生長，在離乳時(shí)達(dá)到最大尺寸，并在青春期退化體被?關(guān)鍵新生仔功能（屏障、水合作用、電導(dǎo)、感覺）在出生后初期（約2周）開始發(fā)育?出生后有初始毛發(fā)和附件；至離乳平面和墊增厚，過渡至成人毛發(fā)神經(jīng)?出生時(shí)高張彎曲，然后于第1周伸展；新生（原始）反射在約PND28消失?在出生后運(yùn)動(dòng)功能發(fā)育出現(xiàn)并8周內(nèi)快速進(jìn)展?出生后第6周脊髓結(jié)構(gòu)成熟，但6~12個(gè)月期間神經(jīng)傳導(dǎo)速度加快?約PND18~28為快速認(rèn)識發(fā)育，學(xué)習(xí)的關(guān)鍵期發(fā)育期肺?出生后肺持續(xù)成熟，通常可在出生后1-2周與人類足月新生兒相當(dāng)?至8周齡時(shí)呼吸速率（RR）為有規(guī)律的日常節(jié)奏；至青春期時(shí)，RR隨著生長而降低?持續(xù)發(fā)育至8周齡，到1歲時(shí)達(dá)到最大肺泡容量?出生時(shí)腎臟在結(jié)構(gòu)和功能上不成熟，約2周齡腎發(fā)生完成?小管生長和小體成熟持續(xù)至出生后第3周，離乳時(shí)達(dá)到成熟?出生前濃縮能力發(fā)育，但出生后酸堿平衡發(fā)育生殖?出生后5~6周睪丸下降?雄性在約5~8月齡達(dá)到性成熟；雌性在約6~12月齡時(shí)達(dá)到性成熟骨骼?在1~10周齡之間長骨骨化中心出現(xiàn)?直至2周齡時(shí)肢體不能支持體重?至5月齡時(shí)最快速的長骨生長完成，并直至約18月齡持續(xù)緩慢生長系統(tǒng)一般考慮新生仔（<2周）首次固體食物（約2~3周）離乳（約4~6周）青春期（約4~6個(gè)月）成年（>約6個(gè)月）心血管?關(guān)鍵新生兒生理性過渡（肺和全身血管阻力）?適應(yīng)性心肌和血管變化?在宮內(nèi)，內(nèi)分泌組織發(fā)育和初始激素產(chǎn)生發(fā)生?至青春期，對于生長/發(fā)育和進(jìn)展關(guān)鍵的內(nèi)分泌功能?出生時(shí)眼形態(tài)學(xué)發(fā)育良好；出生后3天內(nèi)睜眼?至3周時(shí)全眼瞼退縮使得可進(jìn)行眼科檢查?與人類出生后GI發(fā)育高度可比；關(guān)鍵性新生仔吸收能力?離乳時(shí)達(dá)到出生后酸化、微生物群、運(yùn)動(dòng)性、適應(yīng)性消化/轉(zhuǎn)運(yùn)功能肝膽?出生時(shí)結(jié)構(gòu)和功能不成熟；至4周齡時(shí)結(jié)構(gòu)與成年相似?代謝功能逐漸增強(qiáng)，尤其是在3~4周齡期間免疫?出生時(shí)極少的先天和被動(dòng)免疫；出生后2~4小時(shí)幼仔需要初乳?約4周齡時(shí)解剖學(xué)完全發(fā)育?隨著時(shí)間和環(huán)境的變化，再次免疫組織的逐漸增加和免疫記憶的發(fā)展體被?關(guān)鍵新生仔功能（屏障、電導(dǎo)、感覺）?出后至2~3周時(shí)體溫調(diào)節(jié)差神經(jīng)?至離乳時(shí)性別差異性出生后腦迅速發(fā)育，并持續(xù)至青春期?髓鞘、神經(jīng)膠質(zhì)和大多數(shù)皮質(zhì)神經(jīng)元出生時(shí)就存在?出生時(shí)神經(jīng)肌肉系統(tǒng)功能比人類更成熟肺?出生時(shí)肺發(fā)育良好，2周齡內(nèi)肺泡發(fā)生完成?在約3月齡時(shí)功能成熟?約3周齡時(shí)腎單位形成?約3月齡時(shí)功能成熟生殖?出生時(shí)結(jié)構(gòu)發(fā)育完全和睪丸下降?性成熟：雄性約4~5月齡，雌性約5~6月齡骨骼?出生時(shí)能站立，并在前幾天內(nèi)活動(dòng)能力增強(qiáng)?出生后快速生長，并在18月齡時(shí)骨骺生長板閉合系統(tǒng)一般考慮新生仔（<1個(gè)月）首次固體食物（約3個(gè)月）離乳（約6個(gè)月）青春期成年心血管?關(guān)鍵的新生仔生理性過渡（肺和全身血管阻力）?適應(yīng)性心肌和血管變化?心肌細(xì)胞擴(kuò)張至3月齡，然后逐漸生長?大多數(shù)腺體在出生時(shí)已發(fā)育良好，且對生長至關(guān)重要?腎上腺皮質(zhì)網(wǎng)狀帶在3~6月齡時(shí)擴(kuò)張（腎上腺功能初現(xiàn)）?性腺的內(nèi)分泌功能在青春期時(shí)增強(qiáng)?出生時(shí)結(jié)構(gòu)發(fā)育良好和眼睜開?視網(wǎng)膜中央凹、晶狀體出生后成熟?出生時(shí)具有功能，與人類出生后GI發(fā)育可比?出生后酸化、微生物群、運(yùn)動(dòng)性?離乳時(shí)達(dá)到適應(yīng)性消化/轉(zhuǎn)運(yùn)功能，以適應(yīng)飲食/復(fù)雜性和微生物群擴(kuò)大肝膽?出生時(shí)結(jié)構(gòu)發(fā)育良好?代謝功能逐漸增強(qiáng)，特別是3~6月齡間免疫?免疫組織的新生仔結(jié)構(gòu)擴(kuò)大?隨著時(shí)間和環(huán)境的變化，再次免疫組織的逐漸增加和免疫記憶的發(fā)展體被?出生時(shí)具有功能（屏障、水液和體溫調(diào)節(jié)、電導(dǎo)、感覺），并有毛發(fā)和附件神經(jīng)?序貫和逐步發(fā)育至成年?出生后細(xì)胞凋亡、減少和遷移在離乳前最突出?出生時(shí)具有髓磷脂和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，且出生后進(jìn)一步擴(kuò)大?神經(jīng)遞質(zhì)和傳導(dǎo)系統(tǒng)以不同速度成熟（即GABA、5-羥色胺、多巴胺、去甲腎上素不同）肺?出生時(shí)結(jié)構(gòu)成熟，并逐漸生長?腎發(fā)生在足月出生時(shí)完成?6個(gè)月期間GFR和腎功能逐漸增強(qiáng)生殖?出生時(shí)睪丸下降，由生殖細(xì)胞、支持細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞組成?卵泡發(fā)育和閉鎖從3~6月齡開始?隨后的生殖變化（初潮和首次遺精）發(fā)生于青春期開始時(shí)，并持續(xù)至成年骨骼?嬰仔從出生時(shí)起可依附于母體?出生時(shí)存在生長板?最快速的出生后生長發(fā)生在離乳前，隨后緩慢生長，直至成年期生長板閉合*人類新生兒“迷你青春期”（見表A1也注意到生殖框的導(dǎo)點(diǎn)線表示青春期早期激素信號。料驗(yàn)?發(fā)育時(shí)間短（約10周）使得可?發(fā)育時(shí)間短使得可納入大動(dòng)物由于發(fā)育時(shí)間長而難?體型小，代謝率高，生長迅速，可導(dǎo)致一般狀況的快速衰?很容易成為非常大的試驗(yàn)，因?yàn)榇蠖鄶?shù)終點(diǎn)指標(biāo)或采樣需?優(yōu)點(diǎn)總體與大鼠的相似，但出生后發(fā)育發(fā)生稍快?廣泛的CYP酶；對某些化合物，代謝可能比大鼠更?每個(gè)終點(diǎn)指標(biāo)或采樣需要專門的幼仔隊(duì)列，可能需要樣本犬?CNS成熟的表征相對較好，有確定的學(xué)習(xí)/認(rèn)知發(fā)育?出生時(shí)晚熟（即眼睛未睜開和不能負(fù)重，直至出生后約2（遺傳/窩、性別分布）進(jìn)行試驗(yàn)?體型大，使得