地中海貧血(重型)診療指南(2025年版）概述地中海貧血（thalassemia）是人類最常見的一種異質(zhì)性隱性遺傳的單基因疾病，由于珠蛋白生成不足或缺失導(dǎo)致不同程度的貧血，包括α地中海貧血和β地中海貧血，在地中海人群、中東、印度次大陸和緬甸都有較高的基因頻率，我國長江以南10個(gè)省份也是地中海貧血的高發(fā)區(qū)。地中海貧血（重型）（Thalassemiamajor）為重型珠蛋白生成障礙性貧血，包括重型α地中海貧血和重型β地中海貧血。重型α-地中海貧血通常在宮內(nèi)死亡或者出生后不久死亡。重型β-地中海貧血常于嬰兒期發(fā)病，呈慢性進(jìn)行性溶血性貧血，嚴(yán)重威脅患兒生存質(zhì)量甚至生命。如無特別說明，本節(jié)中的地中海貧血（重型）專指重型β-地中海貧血。病因和流行病學(xué)1.α地中海貧血(α地貧，αthalassemia）由位于染色體16p13.3區(qū)域內(nèi)的HBA1和HBA2基因突變引起，突變又可分為缺失型和非缺失型，其中缺失型突變占大多數(shù)。根據(jù)缺失的α基因數(shù)目，可分為α+地貧（缺失1個(gè)α基因，-α/）和α0地貧（缺失2個(gè)α基因，--/）。非缺失型突變(αTα或ααT）指HBA1或HBA2基因發(fā)生點(diǎn)突變或若干堿基的缺失，通常被定義為α+地貧。血紅蛋白H病是由4個(gè)α珠蛋白基因中的3個(gè)突變引起的，而血紅蛋白Barts（HbBart水腫胎綜合征）的所有4個(gè)α珠蛋白基因均發(fā)生突變。迄今為止，在中國人群中已發(fā)現(xiàn)了104種α珠蛋白基因突變。2.β地中海貧血(β地貧，βthalassemia）由位于染色體11p15.4區(qū)域內(nèi)的HBB基因的點(diǎn)突變或小片段缺失引起，染色體上的2個(gè)等位基因都有致病突變的個(gè)體稱為純合子；同源染色體上只有1個(gè)致病突變的個(gè)體稱為雜合子；2個(gè)等位基因的致病突變不同的個(gè)體稱為復(fù)合雜合子。重型β地貧的基因型為純合子或復(fù)合雜合子狀態(tài)。若雙親均為β地貧雜合子，其子女獲得重型β地貧的概率為25%，雜合子概率為50%，余25%為正常。3.溶血和無效造血是地中海貧血的主要病理生理學(xué)機(jī)制。α/β珠蛋白肽鏈合成的不平衡引起過多的β珠蛋白或α珠蛋白在紅細(xì)胞前體中積聚并沉淀，使紅細(xì)胞受損，導(dǎo)致慢性溶血性貧血。盡管造血旺盛，重型地中海貧血患者多數(shù)紅系祖細(xì)胞均在骨髓中死亡，導(dǎo)致無效造血；代償性骨髓造血增加，造成骨骼變形，形成地貧面容，引起脾臟增大。無效造血還可能造成機(jī)體鐵過載，引起臟器功能損傷、生長發(fā)育遲緩，嚴(yán)重者可能危及生命。大約5%的世界人口攜帶α珠蛋白基因的變異。在我國，α地貧基因攜帶率最高的為廣東（12.70%）、廣西（19.11%）和海南（45.04%）三省份；香港、臺(tái)灣、福建、江西、云南、貴州等省區(qū)也是攜帶率較高的地區(qū)。β地貧基因人群突變攜帶率為2%～30%，我國β地貧基因攜帶率最高的三個(gè)省份為廣西（6.66%）、海南（5.11%）和貴州（4.63%），廣東、云南、香港、湖南、江西等地區(qū)亦較高。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，我國除香港、澳門、臺(tái)灣地區(qū)以外的大陸范圍內(nèi)現(xiàn)有地貧基因攜帶者約為3000萬人，中間型、重型地貧患者約30萬人，其中重型β地貧患者1.5萬人，納入第二批罕見病目錄。臨床表現(xiàn)1.α地貧的臨床表現(xiàn)變異度較大，病情的嚴(yán)重程度與α珠蛋白鏈減少的程度直接相關(guān)。HbBart’s水腫胎綜合征又稱重型α地貧，為致死性疾病。受累胎兒由于嚴(yán)重貧血和缺氧，常在妊娠23～38周在宮內(nèi)或分娩后半小時(shí)內(nèi)死亡。胎兒全身水腫、黃疸、肝脾明顯腫大、發(fā)育不良。懷有此類胎兒的孕婦可能發(fā)生先兆子癇、早產(chǎn)和異常出血；由于巨大胎盤，分娩時(shí)可引發(fā)嚴(yán)重的并發(fā)癥。2.重型β地貧患兒出生時(shí)無癥狀，3～12月齡開始發(fā)病，呈慢性進(jìn)行性貧血，面色蒼白，肝脾逐漸腫大，體格發(fā)育逐漸落后，常有輕度黃疸。長期重度貧血使骨髓代償性增生導(dǎo)致骨骼變大、髓腔增寬：1歲后顱骨改變明顯，表現(xiàn)為頭顱變大、額部隆起、顴高、鼻梁塌陷，兩眼距增寬，為地貧特殊面容。癥狀體征隨年齡增長而日益明顯。患兒因長期貧血致免疫功能低下，常并發(fā)支氣管炎或肺炎。當(dāng)合并含鐵血黃素沉著癥時(shí)，因過多的鐵沉著于心肌和肝、胰腺、腦垂體等其他器官，而引起該器官功能受損的相應(yīng)癥狀，包括合并凝血功能障礙、糖代謝異常、生長發(fā)育遲緩、骨質(zhì)疏松等；其中最嚴(yán)重的是心力衰竭，它是貧血和鐵沉積造成心肌損害的結(jié)果，是導(dǎo)致患兒死亡的主要原因之一。本病如不治療，患兒多于5歲前死亡。輔助檢查1.血液學(xué)改變①外周血血紅蛋白（Hemoglobin，Hb）<60g/L，呈小細(xì)胞低色素性貧血，紅細(xì)胞平均容積（Meancorpuscularvolume，MCV）<80fL、紅細(xì)胞平均血紅蛋白（Meancorpuscularhemoglobin，MCH）<27pg、紅細(xì)胞平均血紅蛋白濃度（Meancorpuscularhemoglobinconcentration，MCHC）<320g/L。紅細(xì)胞形態(tài)不一，大小不等，中央淡染區(qū)擴(kuò)大，出現(xiàn)靶形紅細(xì)胞和紅細(xì)胞碎片，網(wǎng)織紅細(xì)胞增高。部分患兒由于骨髓造血代償可致血小板增高。脾功能亢進(jìn)時(shí)，白細(xì)胞和血小板減少。②骨髓象呈紅細(xì)胞系統(tǒng)增生明顯活躍，以中、晚幼紅細(xì)胞占多數(shù)，成熟紅細(xì)胞改變與外周血相同。③紅細(xì)胞滲透脆性明顯降低。2.血紅蛋白電泳α地貧患者血紅蛋白組成分析將顯示血紅蛋白A2（HbA2）下降，在某些情況下可檢出HbH和HbBart’s。當(dāng)α地貧合并β地貧時(shí)，HbA2可在正常范圍。重型β地中海貧血首診時(shí)血紅蛋白電泳顯示胎兒血紅蛋白（Fetalhemoglobin，HbF）顯著增高，一般達(dá)30%～90%，是診斷重型β地貧的重要依據(jù)。HbF不增高應(yīng)排除近期輸血的影響，可在輸血后3個(gè)月左右復(fù)查。血紅蛋白電泳β-地貧攜帶者血紅蛋白A2（HbA2）含量升高，重型β-地貧HbA2通常不升高。3.區(qū)域及家系調(diào)查區(qū)域調(diào)查顯示患兒來自地貧高發(fā)區(qū)域?；純焊改赣H外周血常規(guī)呈小細(xì)胞低色素性貧血，血紅蛋白組成異常；基因檢測(cè)證實(shí)為地貧基因攜帶者。4.基因診斷可采用等位基因特異性寡核苷酸探針點(diǎn)雜交（allele-specificoligonucleotidepolymerasechainreaction，PCR-ASO）、反向點(diǎn)雜交（Reversedotblot，RDB）、跨越斷裂點(diǎn)PCR（Gap-PCR）、基于實(shí)時(shí)熒光PCR的探針熔解曲線分析（PCRmeltingcurveanalysis，PMCA）和DNA測(cè)序等方法檢測(cè)地貧基因缺陷的類型。診斷根據(jù)重型地貧臨床表現(xiàn)、小細(xì)胞低色素性貧血、異常血紅蛋白組成及家系調(diào)查此4點(diǎn)可作出地中海貧血（重型）的臨床診斷。有條件者均應(yīng)進(jìn)行基因診斷，基因型為純合子或復(fù)合雜合子為確診本病的指標(biāo)。鑒別診斷常見的需要與地中海貧血（重型）鑒別診斷的疾病包括：1.缺鐵性貧血外周血常規(guī)示小細(xì)胞低色素性貧血，但缺鐵性貧血多有缺鐵病因，無溶血證據(jù)，有紅細(xì)胞游離原卟啉（Freeerythrocyteprotoporphyrin，F(xiàn)EP）升高、血清鐵及鐵蛋白降低、鐵劑治療有良好反應(yīng)等特點(diǎn)。2.紅細(xì)胞葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（Glucose-6-phosphatedehydrogenase，G-6-PD）缺乏所致先天性非球形細(xì)胞性溶血性貧血（Congenitalnon-spherocytichemolyticanemia，CNSHA）。溶血嚴(yán)重者與地中海貧血(重型)臨床表現(xiàn)相似。但前者在感染及服用氧化性藥物后可加重貧血，紅細(xì)胞Heinz小體陽性，HbF含量正常。3.遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥外周血涂片示紅細(xì)胞呈小球形，紅細(xì)胞滲透脆性及孵育滲透脆性增加可鑒別。4.慢性自身免疫性貧血由于機(jī)體出現(xiàn)抗自身紅細(xì)胞膜的免疫抗體，使紅細(xì)胞破壞所致溶血，Coombs試驗(yàn)陽性可鑒別。5.幼年型粒單核細(xì)胞白血病患兒有脾大表現(xiàn)，且血紅蛋白電泳示HbF升高，但外周血和骨髓可出現(xiàn)幼稚白血病細(xì)胞，伴有染色體異常和相關(guān)基因突變可鑒別。治療目前針對(duì)地中海貧血（重型）的治療方法有以下3種：①規(guī)范性輸血和祛鐵治療（需終生維持）；②造血干細(xì)胞移植（可治愈疾病但依賴配型和患者的身體狀況）；③基因治療及新藥治療（已取得重要進(jìn)展，但成為臨床常規(guī)尚需時(shí)日）。1.輸血治療其目的在于使患者的Hb濃度接近于正常水平。研究表明維持Hb>90g/L才能基本保證患兒生長發(fā)育和日常活動(dòng)，抑制骨髓及髓外造血，并將鐵負(fù)荷控制在最低限度。推薦的方案為：①在Hb<90g/L時(shí)啟動(dòng)輸血計(jì)劃；②每2～5周輸血1次，每次輸紅細(xì)胞0.5～1U/10kg，時(shí)間為2～4小時(shí)；③通過輸血將Hb維持在90～140g/L；④重度貧血患者每次輸注的紅細(xì)胞量宜少，速度宜慢，可少量、多次。鐵過載是影響重型β地貧患者生存質(zhì)量的重要因素。當(dāng)輸血≥10次、血清鐵蛋白>1000μg/L或肝鐵濃度>7mg/g干重時(shí)，應(yīng)啟動(dòng)祛鐵治療，并每月監(jiān)測(cè)血清鐵蛋白，每年檢測(cè)肝鐵濃度。當(dāng)血清鐵蛋白<1000μg/L或肝鐵濃度<7mg/g干重時(shí)，可暫停使用鐵螯合劑。目前臨床使用的鐵螯合劑主要包括去鐵胺、去鐵酮和地拉羅司等。2.造血干細(xì)胞移植是目前治愈地中海貧血（重型）的主要方法。根據(jù)干細(xì)胞的來源，又可分為骨髓移植、外周血干細(xì)胞移植和臍血干細(xì)胞移植，其要點(diǎn)如下：①移植前患者風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：國際上通常采用佩薩羅標(biāo)準(zhǔn)。移植前患者的3種風(fēng)險(xiǎn)因素評(píng)分為肝大、肝纖維化以及鐵螯合劑應(yīng)用史。有條件的患者應(yīng)盡早（2～7歲）接受移植；②供體選擇：以人類白細(xì)胞抗原（humanleukocyteantigen，HLA）配型選擇供體：選擇順序?yàn)镠LA全相合同胞供者>非血緣相關(guān)的HLA全相合供者>半相合供者；③移植預(yù)處理方案：經(jīng)典的清髓方案為白消安及環(huán)磷酰胺。為減少排斥率，在預(yù)處理方案中可酌情加用抗胸腺球蛋白和氟達(dá)拉賓(Fludarabine)。3.基因治療是基于基因修正的自體造血干細(xì)胞移植。目前β地貧的基因治療可分為基因替代療法和基因編輯療法兩種。已有臨床前和臨床研究證明基因治療的可行性和有效性，然而，基因治療臨床經(jīng)驗(yàn)有限，需要更多的臨床數(shù)據(jù)和大規(guī)模試驗(yàn)來證明基因治療是一種安全和治愈性的治療方法。4.羅特西普(luspatercept)是一種晚期紅細(xì)胞成熟劑，可促進(jìn)地貧患者骨髓內(nèi)幼紅細(xì)胞向晚期紅細(xì)胞分化成熟，適用于治療需要定期輸注紅細(xì)胞且紅細(xì)胞輸注≤15單位/24周的≥18歲β地貧成人患者；推薦起始劑量為1.0mg/kg，皮下注射，每3周1次；以1.0mg/kg起始劑量至少連續(xù)給藥2次（6周）后未達(dá)到紅細(xì)胞輸注負(fù)荷降低，則應(yīng)將劑量增加至1.25mg/kg。最大治療劑量不應(yīng)超過每3周1.25mg/kg。目前，羅特西普對(duì)兒童患者的療效和安全性的相關(guān)研究正在進(jìn)行中。5.脾切除術(shù)為治療地中海貧血（重型）患兒的姑息手段，脾切除的指征為：①依賴輸血量明顯增多，如維持Hb90～105g/L，每年紅細(xì)胞輸注量>200ml/kg者，且經(jīng)規(guī)則祛鐵治療而鐵負(fù)荷仍增加。②脾功能亢進(jìn)者，患兒出現(xiàn)紅細(xì)胞破壞增加，持續(xù)的白細(xì)胞減少或血小板減少，臨床上出現(xiàn)反復(fù)感染或出血。③脾臟增大并有伴隨癥狀者，如患兒出現(xiàn)明顯左上腹疼痛或易飽感，巨脾引起壓迫及脾破裂等可能。符合以上指征之一可行脾切除術(shù)，建議行脾切除術(shù)時(shí)患兒年齡≥5歲，5歲以下進(jìn)行脾切除會(huì)增加嚴(yán)重?cái)⊙Y發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。疾病預(yù)防開展人群普查和遺傳咨詢、做好婚前指導(dǎo)，對(duì)預(yù)防本病有重要意義。HbBart's水腫胎屬于胎兒期致死性疾病，孕育這類胎兒的孕婦因巨大胎盤有發(fā)生大出血等嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，因此推薦對(duì)這類胎兒進(jìn)行產(chǎn)前診斷，并在確診后與其雙親溝通，在知情同意和符合倫理的前提下，選擇性終止妊娠。在我國地貧高發(fā)地區(qū)推廣專項(xiàng)婚前檢查，如夫婦雙方均為β地貧基因攜帶者，可于妊娠第8～12周吸取絨毛，或妊娠第16～20周抽取羊水分離脫落細(xì)胞，或妊娠第20周后抽取臍帶血，通過基因診斷方法檢測(cè)胎兒β地貧缺陷基因。在妊娠早期對(duì)重型β地貧胎兒做出診斷并及時(shí)由夫婦選擇終止妊娠，以避免重型β地貧患兒出生，是目前預(yù)防本病行之有效的方法。診療流程圖地中海貧血(重型)診療流程圖患者管理地中海貧血是一類遺傳性疾病，推薦建立患者管理平臺(tái)，多學(xué)科共同照護(hù)，執(zhí)行地貧患者信息化建設(shè)體系管理模式，是醫(yī)療護(hù)理服務(wù)的發(fā)起點(diǎn)和落腳點(diǎn)。1.推薦地貧專科診治醫(yī)生地貧?？圃\治醫(yī)生執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)平臺(tái)信息化建設(shè)體系，規(guī)范化診療管理模式，體現(xiàn)高質(zhì)量診療水平。網(wǎng)絡(luò)平臺(tái)信息化建設(shè)體系需完善患者基本信息、建立個(gè)體化信息檔案并做好各項(xiàng)診療記錄。強(qiáng)化規(guī)范化輸血和祛鐵治療的重要性，鼓勵(lì)患者家庭共同參與；通過平臺(tái)規(guī)范建立患者各項(xiàng)指標(biāo)數(shù)據(jù)庫，給予全程化精準(zhǔn)照護(hù)，包括：定期監(jiān)測(cè)血紅蛋白水平。每次輸血前后須監(jiān)測(cè)患者的血紅蛋白等指標(biāo)，以評(píng)估患者的貧血程度和可能的并發(fā)癥，采取措施以改善貧血狀態(tài)。規(guī)范化輸注血制品管理。地貧患兒的血紅蛋白水平要盡量維持在90g/L以上，規(guī)范化輸血可保障患兒的生長發(fā)育水平，使患兒的生長發(fā)育水平能夠接近同齡健康兒童。患兒貧血狀態(tài)改善，可提高其生活質(zhì)量。積極有效祛鐵治療?；純貉破份斪⑦^多，鐵沉積會(huì)加重心臟、肝臟等重要臟器的負(fù)擔(dān)，可能會(huì)出現(xiàn)不良并發(fā)癥。定期監(jiān)測(cè)血液中鐵蛋白的含量，推薦通過磁共振成像（MRI）了解心鐵、肝鐵沉積程度，結(jié)合患者臨床信息的具體情況，給