第五章抗癲癇藥和抗驚厥藥第一頁，共29頁。優(yōu)選第五章抗癲癇藥和抗驚厥藥第二頁，共29頁。分類：分為原發(fā)性癲癇和繼發(fā)性癲癇兩大類病因：癲癇發(fā)病原因可能與腦內(nèi)占位性病變，寄生蟲感染，腦結(jié)核病，腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)代謝異常，腦內(nèi)微量元素異常等有關(guān)。發(fā)病率：占總?cè)丝诘?.4％～0.9％病理：突發(fā)過度腦灰質(zhì)放電快速局限第三頁，共29頁。第四頁，共29頁。根據(jù)發(fā)作時的癥狀主要分為以下幾種類型：全身性發(fā)作－異常放電涉及全腦，導(dǎo)致突然意識喪失。最常見的為：1、大發(fā)作：強直-陣攣性發(fā)作。病人突然意識喪失，先發(fā)出尖叫聲，跌倒在地，全身肌肉強直性痙攣，繼而轉(zhuǎn)為陣發(fā)性抽搐，抽搐時面色青紫，口吐白沫，呼吸肌痙攣而致呼吸暫停等，持續(xù)約1~3分鐘。抽搐停止后，病人意識恢復(fù)或進入沉睡狀態(tài)，約1~2h后蘇醒，清醒后對發(fā)作過程毫無記憶，病人常感染頭痛、頭暈、全身能和乏力等。如果一次大發(fā)作之后，意識尚未恢復(fù)，便又出現(xiàn)另一次發(fā)作，即大發(fā)作連續(xù)發(fā)生，使病人處于持續(xù)昏迷狀態(tài)，稱為癲癇持續(xù)狀態(tài)，為危重急癥。第五頁，共29頁。2、小發(fā)作：又稱失神性發(fā)作，主要表現(xiàn)為短暫的意識喪失和動作中斷（如兩眼凝視、手持物落地等），常持續(xù)幾秒或幾分鐘而迅速恢復(fù)，多見于小兒。部分性發(fā)作－大腦局部異常放電且擴散至大腦半球某個部位所引起的發(fā)作，只表現(xiàn)大腦局部功能紊亂的癥狀。常見的有：3、精神運動性發(fā)作：主要表現(xiàn)為陣發(fā)性精神失常（如恐懼、憂郁）及無意識的非自主活動（如吵鬧等），病人無意識喪失，也無抽搐，每次發(fā)作可持續(xù)數(shù)分鐘或數(shù)日不等。第六頁，共29頁。2、局限性發(fā)作：為大腦皮層局部神經(jīng)細胞群受病理刺激而引起，表現(xiàn)為一側(cè)面部或肢體肌肉抽搐或感覺異常。如抽搐發(fā)展到對側(cè)則可出現(xiàn)意識消失，全身抽搐如大發(fā)作。癲癇發(fā)作類型中，以大發(fā)作最常見，部分病人可同時出現(xiàn)二種以上類型的發(fā)作。第七頁，共29頁。全面性強直-陣攣發(fā)作(GTCS)第八頁，共29頁。典型失神(absence)發(fā)作第九頁，共29頁。陣攣性發(fā)作(clonicseizure)第十頁，共29頁。肌陣攣發(fā)作(myoclonicseizure)第十一頁，共29頁。復(fù)雜部分性發(fā)作第十二頁，共29頁。第十三頁，共29頁。癲癇的發(fā)病機制：不完全清楚。多數(shù)患者腦組織中存在局部病灶，其中大量神經(jīng)元突然同時去極化時產(chǎn)生高頻率、同步化、爆發(fā)式放電，并向病灶周圍正常腦組織擴散，導(dǎo)致更加廣泛的腦組織興奮，引起癲癇發(fā)作。第十四頁，共29頁。第十五頁，共29頁?？拱d癇藥物的作用方式：可以有二種：①直接抑制病灶神經(jīng)元的過度放電，②防止病灶異常放電向周圍正常腦組織的擴散。目前多數(shù)抗癲癇藥物是通過后一種方式發(fā)揮作用的?？拱d癇藥物的分類：按化學(xué)結(jié)構(gòu)分為：乙內(nèi)酰脲類、巴比妥類、琥珀酰亞胺類、苯二氮卓類及其它類。第十六頁，共29頁。苯妥英鈉（phenytoinsodium）又名大侖丁(dilantin)，為二苯乙內(nèi)酰脲的鈉鹽，1908年合成，開始作為鎮(zhèn)靜催眠藥，1938年發(fā)現(xiàn)具有抗癲癇作用，是目前常用的非鎮(zhèn)靜催眠性抗癲癇藥。第十七頁，共29頁。體內(nèi)過程口服吸收慢而不規(guī)則，經(jīng)3~12h血藥濃度達高峰，連續(xù)用藥(一日0.3~0.6g)，需經(jīng)6~10日才能達到有效穩(wěn)態(tài)血藥濃度(10~20μg/ml，一般血藥濃度10μg/ml時可有效控制大發(fā)作)，約90%與血漿蛋白結(jié)合，游離型藥物脂溶性高，易透過血腦屏障進入腦脊液，主要在肝內(nèi)代謝為無活性的對羥苯基苯乙內(nèi)酰脲，后者與葡萄糖醛酸結(jié)合，由尿排出。本藥常用劑量的血藥濃度個體差異較大，且易受諸多因素影響，故應(yīng)根據(jù)患者用藥后療效、毒性反應(yīng)以及測定的血藥濃度調(diào)整劑量。因呈堿性(pH10.4)，刺激性大且吸收比口服緩慢，故不宜肌注。癲癇持續(xù)狀態(tài)時可靜注給藥。第十八頁，共29頁。作用和用途1、抗癲癇作用：苯妥英鈉對大發(fā)作療效好，具有療效高,無催眠作用等優(yōu)點，常作首選藥。對精神運動性發(fā)作和局限性發(fā)作次之,但對小發(fā)作無效，甚至使病情惡化。癲癇發(fā)作是由于腦部病灶的陣發(fā)性異常高頻放電,并向病灶周圍正常腦組織擴散所致。苯妥英鈉對癲癇病灶異常高頻放電神經(jīng)元的Na+通道有阻滯作用，可減少Na+內(nèi)流,降低其興奮性,抑制其高頻放電的發(fā)生和擴散,而對正常的低頻放電并無明顯影響。苯妥英鈉較高濃度時,還可抑制K+外流,延長神經(jīng)細胞動作電位時程和不應(yīng)期。從而控制癲癇發(fā)作。第十九頁，共29頁。作用和用途

近年也證明苯妥英鈉能提高腦內(nèi)γ-氨基丁酸(GABA)含量，間接增強GABA能神經(jīng)的功能，使Cl－內(nèi)流增多而出現(xiàn)超極化，也可抑制異常高頻放電的發(fā)生和擴散。2、治療外周神經(jīng)痛主要用于三叉神經(jīng)痛。一般服藥1~2日見效，疼痛減輕，發(fā)作次數(shù)減少，直至完全消失。此外，對舌咽神經(jīng)痛及坐骨神經(jīng)痛也有一定療效，該作用可能與穩(wěn)定神經(jīng)細胞膜電位有關(guān)。3、抗心律失常用于治療強心甙中毒所致的心律失常。第二十頁，共29頁。不良反應(yīng)1、胃腸刺激反應(yīng)苯妥英鈉堿性強，口服可致惡心、嘔吐、食欲減退、上腹部疼痛、胃炎等。飯后服可減輕。靜注時宜選用較粗大的血管，以防引起靜脈炎。2、牙齦增生長期用藥者發(fā)生率約20%，多見于兒童及青少年。這是由于結(jié)締組織增生所致。輕者不影響繼續(xù)用藥，注意口腔衛(wèi)生，防止齒齦炎，經(jīng)常按摩齒齦可以減輕。一般停藥3~6個月以上可自行消退。3、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)當血藥濃度在20μg/ml左右時即可發(fā)生，輕者表現(xiàn)為眩暈、共濟失調(diào)、頭痛、眼球震顫等。血藥濃度大于40μg/ml時，可致精神錯亂。血藥濃度在50μg/ml以上時，可致嚴重昏睡，甚至昏迷。第二十一頁，共29頁。不良反應(yīng)4、血液系統(tǒng)反應(yīng)長期服用因抑制二氫葉酸還原酶，可致巨幼紅細胞性貧血，宜用甲酰四氫葉酸治療。少數(shù)病例可引起粒細胞、血小板減少和再生障礙性貧血，故應(yīng)定期作血常規(guī)檢查。5、過敏反應(yīng)可見藥熱、皮疹。偶見剝脫性皮炎，一旦發(fā)現(xiàn)應(yīng)立即停藥。6、其他苯妥英鈉具有肝藥酶誘導(dǎo)作用，可應(yīng)用維生素D預(yù)防。偶有男性乳房增大，女性多毛癥，淋巴結(jié)腫大，肝損害。妊娠早期用藥可致畸胎，故孕婦禁用。久服驟?？芍掳d癇發(fā)作加劇，甚至誘發(fā)癲癇持續(xù)狀態(tài)。靜注每分鐘勿超過50mg，過快可致房室傳導(dǎo)阻滯，血壓下降等，應(yīng)注意心電圖監(jiān)測，不宜靜滴給藥。第二十二頁，共29頁。藥物相互作用與苯妥英鈉競爭血漿蛋白結(jié)合部位的藥物：丙戊酸鈉、保泰松、磺胺藥、水楊酸類、苯二氮卓類、口服抗凝血藥等。肝藥酶抑制劑能提高苯妥英鈉的血濃度：氯霉素、異煙肼等。肝藥酶誘導(dǎo)劑可加速苯妥英鈉的代謝：苯巴比妥、卡馬西平。本身具有肝藥酶誘導(dǎo)作用，能加速皮質(zhì)類固醇、避孕藥等的代謝。第二十三頁，共29頁。巴比妥類苯巴比妥(phenobarbital)本類除具有鎮(zhèn)靜催眠作用外，尚有抗癲癇作用，作用機制與苯妥英鈉相似。其對大發(fā)作和癲癇持續(xù)狀態(tài)療效最好。對精神運動性發(fā)作也有一定療效，小發(fā)作效果差。具有作用出現(xiàn)快(口服后1~2h即顯效)、療效好、毒性低等優(yōu)點。但可致嗜睡、精神萎靡等，用藥初期較明顯，長期應(yīng)用由于耐受性可自行消失。不可突然停藥，以免引起癲癇發(fā)作。第二十四頁，共29頁。撲米酮(primidone)又名撲癇酮，其化學(xué)結(jié)構(gòu)系在苯巴比妥結(jié)構(gòu)的第2位碳原子上的氧被二個氫原子取代而成。撲米酮在體內(nèi)約有25%氧化為苯巴比妥，另一部分裂解為苯乙基丙二酰胺，撲米酮及其代謝產(chǎn)物均有抗癲癇活性。臨床主要用于使用其他抗癲癇藥無效的癲癇大發(fā)作、精神運動性發(fā)作，對小發(fā)作無效。與基本妥英鈉合用能增強療效。不良反應(yīng)有嗜睡、頭暈、惡心、嘔吐、共濟失調(diào)和眼球震顫等，連用2~3日后可逐漸消失，若不消失者可減量或停藥。少數(shù)病人可出現(xiàn)皮疹、水腫、白細胞減少、血小板減少、巨幼性紅細胞性貧血、斑丘疹和骨軟化病等。肝腎功能不全者慎用，孕婦禁用。[制劑和用法]撲米酮片劑：50mg、100mg、250mg。開始一次50mg，一周后逐漸增至常用量：一次250mg，一日2~3次。極量：一日1.5g。第二十五頁，共29頁。乙琥胺(ethosuximide)口服吸收完全，1~4h血漿濃度達高峰，t1/2兒童為30h，成人60h，連續(xù)用藥7日可達穩(wěn)態(tài)血濃度。大部分在肝代謝，10%~20%原形由尿排出。本品抗癲癇機制不明。對小發(fā)作療效好，是治療小發(fā)作的常用藥，其療效雖不及氯硝西泮，但副作用較少。其能加重大發(fā)作，對小發(fā)作伴有大發(fā)作的混合型癲癇，可與巴比妥或苯妥英鈉合用，對其他型癲癇無效。不良反應(yīng)有食欲不振、惡心、嘔吐、嗜睡、頭昏、頭痛等。偶見粒細胞減少，再生障礙性貧血等。用藥期間應(yīng)注意查血象。[制劑和用法]乙琥胺膠囊劑：0.25g。一次0.5g，一日2~3次。5%糖漿劑：一次5~10ml，一日3次。小兒一日5~10ml，分3次服。第二十六頁，共29頁。丙戊酸鈉(sodiumvalproate)又名抗癲靈。口服易吸收，1~4h血藥濃度達高峰，t1/2約15h，主要在肝代謝，與葡萄糖醛結(jié)合后由腎排泄。丙戊酸鈉對各種類型的癲癇發(fā)作均有效。對大發(fā)作不如苯妥英鈉和苯巴比妥，但對后兩藥無效者，其仍然有效。對小發(fā)作療效優(yōu)于乙琥胺，對精神運動性發(fā)作的療效與卡馬西平相似。丙戊酸酸抗癲癇作用與抑制神經(jīng)細胞Na+內(nèi)流有關(guān)。也可激活谷氨酸脫羧酶和抑制γ-氨基丁酸轉(zhuǎn)氨酶，使腦內(nèi)GABA含量增高。第二十七頁，共29頁。[不良反應(yīng)]常見有食欲不振、惡心、嘔吐等。極少數(shù)病人有嗜睡、無力、頭暈、共濟失調(diào)、脫發(fā)、淋巴細胞增多、血小板減少等。用藥期間發(fā)現(xiàn)肝功能損害時，應(yīng)及時停藥。用藥期間應(yīng)定期查肝功能。因可致畸，故孕婦禁用。[藥物相互作用]丙戊酸鈉可抑制苯妥英鈉、苯巴比妥、