187泛發(fā)性膿皰型銀屑病診療指南（2025年版）概述泛發(fā)性膿皰型銀屑?。╣eneralizedpustularpsoriasis，GPP）是一種罕見(jiàn)的系統(tǒng)性炎癥性皮膚病，為銀屑病的一種特殊類(lèi)型。GPP的確切病因及發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明、可能涉及遺傳、環(huán)境、免疫失衡等多方面。GPP的主要臨床表現(xiàn)為非肢端部位出現(xiàn)無(wú)菌性膿皰，常合并系統(tǒng)炎癥表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查異常，如：高熱、寒戰(zhàn)、乏力、下肢水腫、白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高及C反應(yīng)蛋白水平升高等。本病呈慢性病程，病情遷延反復(fù)，誘因及加重因素復(fù)雜，有一定致死率，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。病因和流行病學(xué)本病罕見(jiàn)，我國(guó)GPP的患病率為1.403/10萬(wàn)。任何年齡均可患病，我國(guó)GPP整體呈“雙峰”分布，首次出現(xiàn)的高峰為0～3歲，第二高峰則為30～39歲。女性患者較男性患者更多，具體比例受人種影響存在差異。發(fā)病機(jī)制方面，目前研究尚不明確。有研究發(fā)現(xiàn)GPP發(fā)病與多種基因突變相關(guān)，常見(jiàn)報(bào)道者包括：白介素36受體拮抗劑(interleukin36receptorantagonist，IL36RN)基因、胱天蛋白酶募集結(jié)構(gòu)域家族成員14(caspaserecruitmentdomainfamilymember14，CARD14)基因、銜接因子相關(guān)蛋白復(fù)合體1，σ3亞基（adaptorrelatedproteincomplex1subunitsigma3，AP1S3）基因、髓過(guò)氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)基因以及絲氨酸蛋白酶抑制因子3（serineproteaseinhibitorA3，SERPINA3）基因等。目前已明確IL36RN基因突變與GPP的發(fā)生密切相關(guān)，在中國(guó)GPP患者中IL36RN基因（c.115+6T>C位點(diǎn)）是最常見(jiàn)的致病基因。在GPP患者體內(nèi)，由于IL36RN基因突變，導(dǎo)致IL-36受體拮抗劑功能缺失，IL-36通路相關(guān)促炎因子IL-36α、IL-36β、IL-36γ呈持續(xù)高表達(dá)狀態(tài)，導(dǎo)致過(guò)度的信號(hào)傳導(dǎo)，中性粒細(xì)胞趨化因子持續(xù)表達(dá)，中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)、膿皰形成。與斑塊狀銀屑病患者類(lèi)似，GPP患者體內(nèi)的腫瘤壞死因子（tumornecrosisfactor，TNF）-α/IL-23/IL-17/IL-22軸相關(guān)因子表達(dá)異常，且GPP患者同時(shí)合并IL-1/IL-36通路紊亂，兩軸系共同交互作用，導(dǎo)致GPP的病理生理改變。在發(fā)病誘因方面常見(jiàn)者包括：感染、藥物、妊娠、壓力/精神因素、低血鈣等。臨床表現(xiàn)GPP的臨床表現(xiàn)有較強(qiáng)的臨床異質(zhì)性，根據(jù)臨床表現(xiàn)或發(fā)病年齡，可分為6種亞型：急性GPP（vonZumbusch型）、環(huán)狀膿皰型銀屑病、妊娠期GPP、嬰幼兒膿皰型銀屑病、GPP的局限型及混合型膿皰型銀屑病。1.急性GPP（vonZumbusch型）本型起病急，臨床表現(xiàn)為在紅斑或正常皮膚基礎(chǔ)上出現(xiàn)的廣泛而密集分布的粟粒大小無(wú)菌性膿皰，膿皰可逐漸融合形成膿湖，伴觸痛。皮損可泛發(fā)全身呈紅皮病樣改變。系統(tǒng)癥狀突出，表現(xiàn)為高熱、寒戰(zhàn)、關(guān)節(jié)疼痛或肌痛、惡心、肝脾大、黃疸、下肢水腫等。實(shí)驗(yàn)室檢查異常，包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)增多、C反應(yīng)蛋白水平升高、低白蛋白血癥、低鈣血癥等。部分患者可伴甲、黏膜受累。2.環(huán)狀膿皰型銀屑病本型臨床表現(xiàn)為環(huán)形或多環(huán)形的紅斑，在紅斑邊緣可見(jiàn)粟粒大小無(wú)菌性膿皰伴細(xì)碎脫屑。膿皰多不融合，不合并或僅有輕度系統(tǒng)癥狀，整體臨床狀況及預(yù)后較好。3.妊娠期GPP在妊娠期間出現(xiàn)的泛發(fā)性膿皰型銀屑病?？蓢?yán)重危及孕產(chǎn)婦及胎兒的生命健康，孕婦可因全身炎癥反應(yīng)及較重的循環(huán)負(fù)荷而致臟器衰竭致死；胎兒則可因長(zhǎng)期胎盤(pán)功能不全而致宮內(nèi)生長(zhǎng)遲緩、死產(chǎn)等。臨床表現(xiàn)與急性GPP型相似，但皮疹多起自褶皺部位，如腹股溝、腋窩、乳房下、臍窩等，多發(fā)生于妊娠中晚期，病程持續(xù)至嬰兒出生或生后數(shù)周。但妊娠時(shí)反復(fù)發(fā)作是本型的特點(diǎn)，且后次妊娠誘發(fā)的病情往往重于前次。4.嬰幼兒膿皰型銀屑病發(fā)生于嬰幼兒時(shí)期的泛發(fā)性膿皰型銀屑病。臨床表現(xiàn)既可為環(huán)狀膿皰型銀屑病，亦可為急性GPP型表現(xiàn)。常合并高熱等系統(tǒng)癥狀及白細(xì)胞計(jì)數(shù)增多、C反應(yīng)蛋白水平升高等實(shí)驗(yàn)室檢查異常，甲及黏膜受累者較成人少。不典型者易與脂溢性皮炎、尿布皮炎、新生兒膿皰病等混淆。5.GPP的局限型無(wú)菌性膿皰反復(fù)出現(xiàn)在銀屑病斑塊處，多不合并系統(tǒng)癥狀。6.混合型膿皰型銀屑病兼具急性GPP和環(huán)狀膿皰型銀屑病的臨床表現(xiàn)。輔助檢查1.皮膚組織病理皮膚組織活檢對(duì)于診斷GPP非必需，僅在診斷不典型病例及鑒別診斷時(shí)完善。GPP組織病理學(xué)特征性改變?yōu)樵诩膊≡缙诨顒?dòng)性皮損處可見(jiàn)顆粒層或棘層上部出現(xiàn)海綿狀膿皰，皰內(nèi)主要為中性粒細(xì)胞（Kogoj微膿腫）。表皮其他組織學(xué)改變可出現(xiàn)角化過(guò)度伴角化不全、顆粒層減少或消失、棘層肥厚、皮突延長(zhǎng)。真皮中可見(jiàn)乳頭部擴(kuò)張迂曲的血管、真皮上部有輕度到中度炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)。2.常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)、檢查在評(píng)估患者病情嚴(yán)重程度過(guò)程中，可完善血、尿常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、血漿白蛋白、紅細(xì)胞沉降率，C反應(yīng)蛋白等檢查。GPP患者可能存在中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)增高、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)相對(duì)減少、血沉/C反應(yīng)蛋白水平升高、血漿白蛋白水平降低及低鈣血癥等。在GPP患者合并癥管理及并發(fā)癥防治過(guò)程中，根據(jù)患者情況可有選擇地完善以下各項(xiàng)化驗(yàn)，包括但不局限于：血、尿、便常規(guī)，肝腎功能，血脂，血糖，電解質(zhì)，血漿白蛋白，紅細(xì)胞沉降率，C反應(yīng)蛋白，外周血培養(yǎng)，膿皰液細(xì)菌培養(yǎng)，降鈣素原，抗鏈球菌溶血素O，1，3-β-D葡聚糖試驗(yàn)，半乳糖甘露醇聚糖抗原試驗(yàn)，腦利鈉肽，心肌酶譜，動(dòng)脈血?dú)?，心電圖，心臟超聲，腹部超聲，胸腹盆CT等。3.基因檢測(cè)隨著對(duì)GPP的發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)加深，對(duì)GPP患者進(jìn)行基因突變篩查可以協(xié)助診斷。基因突變檢測(cè)結(jié)果對(duì)GPP早期診斷及疾病特征、疾病臨床表現(xiàn)有一定提示作用，如IL36RN基因突變與疾病發(fā)病年齡早、黏膜受累及嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)等具有一定相關(guān)性。診斷GPP的診斷主要依據(jù)臨床表現(xiàn)及病史，必要時(shí)可借助輔助檢查確診。建議診斷GPP時(shí)參考以下標(biāo)準(zhǔn)。1.原發(fā)的非局限于肢端的無(wú)菌性膿皰；2.伴發(fā)或不伴發(fā)系統(tǒng)癥狀：如高熱、乏力、關(guān)節(jié)腫痛、下肢水腫等；3.伴發(fā)或不伴發(fā)實(shí)驗(yàn)室檢查異常：如白細(xì)胞計(jì)數(shù)增多、C反應(yīng)蛋白水平升高等；4.伴發(fā)或不伴發(fā)尋常型銀屑?。?.復(fù)發(fā)至少1次或病程持續(xù)超過(guò)3個(gè)月。鑒別診斷常見(jiàn)的需要與GPP相鑒別的疾病包括：1.急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病起病急，臨床表現(xiàn)與GPP非常相似，以水腫性紅斑基礎(chǔ)上的非毛囊性、泛發(fā)性、淺表性小膿皰為臨床特征，合并高熱、寒戰(zhàn)等系統(tǒng)癥狀，實(shí)驗(yàn)室檢查亦可見(jiàn)白細(xì)胞升高，部分患者會(huì)出現(xiàn)急性肝/腎功能損傷。其本質(zhì)為重癥藥疹的一種類(lèi)型，病史信息可以提供重要的鑒別信息，本病在起病前一般有明確的用藥史。在組織學(xué)存在壞死角質(zhì)形成細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)增多。2.IgA天皰瘡一種自身免疫皰病，中老年人群好發(fā)，容易影響褶皺部位，突出臨床表現(xiàn)為在紅斑或正常皮膚上出現(xiàn)的松弛性水皰或膿皰。表現(xiàn)為水皰或松弛性大皰，可呈特征性環(huán)形或漩渦狀排列，皮疹伴有中央結(jié)痂，可有瘙癢。皮膚病理顯示角層下有單房性膿皰，或表皮中下部有單房性膿皰，皰液內(nèi)含大量中性粒細(xì)胞，可見(jiàn)棘層松解細(xì)胞。直接免疫熒光示棘細(xì)胞間IgA呈網(wǎng)狀沉積。3.角層下膿皰性皮病好發(fā)于40～50歲中年女性，主要侵犯腋下、腹股溝、乳房下、軀干和四肢近側(cè)屈面等。臨床表現(xiàn)為正常皮膚或輕度紅斑基礎(chǔ)上出現(xiàn)豌豆大小膿皰，或先為水皰迅速變?yōu)槟摪?。膿皰常呈卵圓形、皰壁松弛，有時(shí)上部澄清，下部渾濁，呈弦月?tīng)?。膿皰排列可呈環(huán)形或匍行性。一般無(wú)發(fā)熱等系統(tǒng)癥狀。4.嗜酸性膿皰性毛囊炎好發(fā)于成年男性，皮損表現(xiàn)為漩渦狀或匐行性斑塊、可見(jiàn)毛囊性丘疹、膿皰，皮損向四周擴(kuò)展、中心消退。皮損主要分布在面部、軀干和上肢伸側(cè)。常伴明顯的瘙癢。組織學(xué)上表現(xiàn)為毛囊周?chē)人嵝粤＜?xì)胞浸潤(rùn)。治療1.治療目標(biāo)GPP的治療需遵循規(guī)范、安全和個(gè)體化的原則，其治療目標(biāo)在于迅速控制皮膚癥狀及系統(tǒng)炎癥，預(yù)防并發(fā)癥出現(xiàn)，治療合并癥，減少疾病復(fù)發(fā)。2.一般治療消除誘發(fā)和加重因素，加強(qiáng)對(duì)癥支持治療及創(chuàng)面護(hù)理警惕感染等。3.外用治療急性期以溫和為主，減少刺激，避免誘發(fā)新的膿皰，宜選擇洗劑、粉劑或藥浴治療，膿皰干涸后可以選擇潤(rùn)膚劑。4.物理治療急性期應(yīng)慎用光療。在膿皰緩解后可采用窄譜中波紫外線(xiàn)治療。5.傳統(tǒng)系統(tǒng)治療藥物（1）維A酸類(lèi)藥物：成人在無(wú)禁忌證的情況下，建議在初始治療階段即選擇高劑量0.5～0.75mg/（kg·d），急性期病情控制后逐漸減量或小劑量維持治療。兒童患者可視病情需要選用，推薦起始劑量為0.3～0.5mg/（kg·d），急性期癥狀控制后，劑量可減至0.2mg/（kg·d）維持治療。需關(guān)注皮膚黏膜不良反應(yīng)、脫發(fā)、藥物性肝損傷、血脂代謝改變等。對(duì)于兒童患者長(zhǎng)期應(yīng)用阿維A有導(dǎo)致骨骺提前閉合、骨肥大及骨外鈣化的風(fēng)險(xiǎn)，因此應(yīng)用時(shí)應(yīng)權(quán)衡利弊。禁用于孕婦。（2）環(huán)孢素：對(duì)于疾病較重，需快速起效的成人患者可應(yīng)用環(huán)孢素，待疾病控制后可序貫應(yīng)用阿維A或甲氨蝶呤。環(huán)孢素推薦劑量為2～5mg/（kg·d）。對(duì)于兒童患者，環(huán)孢素推薦劑量則為1～3mg/（kg·d），建議從小劑量開(kāi)始。對(duì)于1歲以上的嬰幼兒可優(yōu)先選擇本藥，避免長(zhǎng)期應(yīng)用。注意高血壓、腎毒性、胃腸激惹、多毛癥、神經(jīng)系統(tǒng)紊亂等可能的不良反應(yīng)。（3）甲氨蝶呤：對(duì)于伴有關(guān)節(jié)癥狀或合并關(guān)節(jié)病型銀屑病的成人患者，可優(yōu)先選擇甲氨蝶呤治療。根據(jù)病情嚴(yán)重程度，甲氨蝶呤推薦劑量為7.5～15mg/周，最高劑量不超過(guò)25mg/周。對(duì)于兒童患者，甲氨蝶呤不能應(yīng)用于2歲以下兒童藥物劑量與體重相關(guān)，建議每周0.2～0.7mg/kg，最高不超過(guò)25mg/周。注意胃腸道反應(yīng)、轉(zhuǎn)氨酶升高、骨髓抑制、消化性潰瘍等不良反應(yīng)。（4）糖皮質(zhì)激素在病情特別嚴(yán)重或機(jī)體功能趨于衰竭，其他措施不能有效控制的病例中慎重使用糖皮質(zhì)激素。這種情況下推薦與阿維A或免疫抑制劑聯(lián)合治療，取得滿(mǎn)意療效后首先減少糖皮質(zhì)激素的用量直至停用，減量不宜過(guò)快。6.生物靶向治療多種生物靶向治療在成人、兒童GPP患者的治療中顯示出一定療效及安全性，包括（1）白介素17A抑制劑：司庫(kù)奇尤單抗、依奇珠單抗；（2）白介素23抑制劑：古塞奇尤單抗；（3）腫瘤壞死因子α抑制劑：英夫利昔單抗、重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白、阿達(dá)木單抗；（4）白介素12/23抑制劑：烏司奴單抗；（5）白介素36受體抑制劑：佩索利單抗（有GPP的適應(yīng)癥）等。應(yīng)用前進(jìn)行必要的篩查，治療期間注意監(jiān)測(cè)可能的不良反應(yīng)7.特殊人群用藥對(duì)于妊娠期GPP患者，在診療過(guò)程中需密切關(guān)注患者及胎兒的安全，聯(lián)合婦產(chǎn)科、兒科等共同診療。輕癥者可選擇外用藥物緩解癥狀，中重癥者需要結(jié)合系統(tǒng)治療，可選擇的系統(tǒng)治療藥物包括免疫球蛋白（IVIG）、糖皮質(zhì)激素、環(huán)孢素、生物制劑等。待急性期膿皰消退后，妊娠期GPP患者亦可選擇光療。針對(duì)嬰幼兒膿皰型銀屑病患者，環(huán)孢素、甲氨蝶呤、阿維A、IVIG、生物制劑可作為推薦藥物，注意監(jiān)測(cè)可能的不良反應(yīng)。并發(fā)癥監(jiān)測(cè)GPP是一種病情危重的銀屑病亞型，嚴(yán)重者可能導(dǎo)致死亡。在治療過(guò)程中需密切關(guān)注患者癥狀、體征變化以及實(shí)驗(yàn)室檢查的異常，早期識(shí)別并干預(yù)，改善患者預(yù)后。GPP相關(guān)的并發(fā)癥包括：①感染：GPP患者可以合并發(fā)熱，考慮與原發(fā)病炎癥狀態(tài)相關(guān)。但同時(shí)亦需鑒別是否存在合并感染情況，特別是在膿皰破潰面積較大、分泌物較多且有異味時(shí)，需完善膿液或創(chuàng)面的病原學(xué)培養(yǎng)及藥敏、外周血培養(yǎng)、降鈣素原等檢測(cè)明