嗜鉻細(xì)胞瘤/副神經(jīng)節(jié)瘤診療指南（2025年版）概述嗜鉻細(xì)胞瘤/副神經(jīng)節(jié)瘤(pheochromocytoma/paraganglioma，PPGL)是起源于腎上腺髓質(zhì)和副神經(jīng)節(jié)的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。2022年第5版WHO病理分類提出，將嗜鉻細(xì)胞瘤和副神經(jīng)節(jié)瘤統(tǒng)稱為副神經(jīng)節(jié)瘤。按照新分類，副神經(jīng)節(jié)瘤分為交感神經(jīng)副神經(jīng)節(jié)瘤和副交感神經(jīng)副神經(jīng)節(jié)瘤。交感神經(jīng)副神經(jīng)節(jié)瘤包括位于腎上腺、胸腹盆腔脊柱旁和頭頸部的交感神經(jīng)副神經(jīng)節(jié)瘤，位于腎上腺的副神經(jīng)節(jié)瘤仍沿用傳統(tǒng)命名為嗜鉻細(xì)胞瘤。副交感神經(jīng)副神經(jīng)節(jié)瘤主要位于頭頸部，依據(jù)解剖部位命名，包括頸動(dòng)脈體瘤、頸靜脈球瘤、迷走神經(jīng)副神經(jīng)節(jié)瘤等。交感神經(jīng)副神經(jīng)節(jié)瘤分泌過量的兒茶酚胺（去甲腎上腺素、腎上腺素、多巴胺）從而引起高血壓等臨床癥狀，并造成心、腦、腎等靶器官的嚴(yán)重并發(fā)癥，甚至?xí)＜吧?。早期正確診斷，及時(shí)手術(shù)切除腫瘤，會(huì)極大地改善患者預(yù)后，術(shù)后多數(shù)患者的血壓恢復(fù)正常。副交感神經(jīng)副神經(jīng)節(jié)瘤常無分泌兒茶酚胺的功能，患者臨床表現(xiàn)隱匿。病因和流行病學(xué)國外報(bào)道，副神經(jīng)節(jié)瘤年發(fā)病率大約為0.8/10萬，在高血壓患者中占0.2%～0.6%，國內(nèi)尚無流行病學(xué)數(shù)據(jù)。男女發(fā)病概率相近，各年齡均可發(fā)病，發(fā)病高峰30～50歲。約35%～40%的患者為遺傳性，已確定20余個(gè)遺傳性致病基因，最常見SDHB突變，發(fā)生率約為10%，其次為VHL、RET、SDHD、SDHC、SDHA、MAX及TMEM127突變等。除胚系突變致病外，體細(xì)胞突變也參與腫瘤的發(fā)生。根據(jù)基因突變后激活的信號(hào)通路分三類：1）假性缺氧通路：VHL、SDHx（SDHA、SDHB、SDHC、SDHD、SDHAF2）、HIF2A、FH、PHD1、PHD2、MDH2等基因突變，激活缺氧誘導(dǎo)因子，導(dǎo)致血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)等基因過表達(dá)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長及血管生成增加；2）激酶信號(hào)通路：RET、NF1、MAX、TMEM127、FGFR1、MET等突變導(dǎo)致激酶信號(hào)通路異常激活（主要包括PI3K/AKT/mTOR和RAS/RAF/ERK通路）；3）Wnt信號(hào)通路：CSDE1和MAML3基因的體細(xì)胞突變導(dǎo)致Wnt信號(hào)激活。此外，體細(xì)胞拷貝數(shù)變異和表觀遺傳學(xué)改變也參與副神經(jīng)節(jié)瘤的發(fā)病機(jī)制。臨床表現(xiàn)患者主要臨床表現(xiàn)為高血壓，可為陣發(fā)性高血壓（占25%～40%）和持續(xù)性高血壓（占50%～60%，包括在持續(xù)性高血壓的基礎(chǔ)上陣發(fā)性加重），另有10%～20%的患者血壓正常。高血壓發(fā)作時(shí)常伴頭痛、心悸、大汗三聯(lián)征，其他伴隨癥狀有面色蒼白、肢端發(fā)涼、惡心嘔吐、煩躁，甚至有瀕死感等。部分患者伴有直立性低血壓，患者在直立體位時(shí)出現(xiàn)頭暈、暈厥。約10%的患者發(fā)生危象，表現(xiàn)為嚴(yán)重高血壓或高、低血壓反復(fù)交替發(fā)作，并出現(xiàn)心、腦、腎等多器官功能障礙。除高血壓外，兒茶酚胺作用于全身各組織器官，引起一系列臨床表現(xiàn)。①心血管系統(tǒng)：長期高兒茶酚胺血癥引起心臟損害稱為兒茶酚胺心肌病，患者出現(xiàn)心律失常、心力衰竭、心肌肥厚及心肌缺血等表現(xiàn)。60%～70％的患者主訴心悸，20％的患者出現(xiàn)心律失常，最常見為竇性心動(dòng)過速，也常見房性和室性早搏、房性心動(dòng)過速和心房顫動(dòng)等；部分患者出現(xiàn)胸痛、心絞痛甚至急性心肌梗死；部分患者還出現(xiàn)心慌氣促、不能平臥等心力衰竭及肺水腫的表現(xiàn)。②消化系統(tǒng)：患者在高血壓發(fā)作時(shí)常伴惡心、嘔吐；部分患者便秘，嚴(yán)重者發(fā)生麻痹性腸梗阻。③泌尿系統(tǒng)：長期嚴(yán)重的高血壓導(dǎo)致患者出現(xiàn)蛋白尿、腎功能不全；膀胱副神經(jīng)節(jié)瘤患者可有血尿及排尿誘發(fā)高血壓發(fā)作。④代謝：部分患者糖耐量異常或糖尿??；基礎(chǔ)代謝率增加，患者怕熱、多汗、體重減輕。⑤其他：兒茶酚胺引起皮膚血管收縮，患者皮膚蒼白、肢端皮溫涼，皮膚缺血性潰瘍極罕見；腫瘤內(nèi)出血或腫瘤破裂時(shí)患者出現(xiàn)劇烈的腹痛、腰痛，并伴血壓劇烈波動(dòng)。副神經(jīng)節(jié)瘤常伴有遺傳綜合征，包括多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病2型、vonHippel-Lindau病、神經(jīng)纖維瘤病1型、家族性副神經(jīng)節(jié)瘤1～5型等?；蛐陀绊懩[瘤部位、兒茶酚胺分泌類型及腫瘤轉(zhuǎn)移等臨床表型。SDHx突變患者多發(fā)生頭頸部及腎上腺外副神經(jīng)節(jié)瘤，VHL、RET、NF1和TMEM127突變患者常表現(xiàn)為腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤；SDHB和FH突變的腫瘤容易發(fā)生轉(zhuǎn)移；RET和NF1突變腫瘤可分泌腎上腺素，而VHL、SDHx突變腫瘤以分泌去甲腎上腺素為主。輔助檢查1.測定血漿和24h尿兒茶酚胺及其代謝產(chǎn)物兒茶酚胺包括去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）、腎上腺素（epinephrine，E）和多巴胺（dopamine，DA），代謝產(chǎn)物包括甲氧基去甲腎上腺素(normetanephrine，NMN)、甲氧基腎上腺素(metanephrine，MN)和3-甲氧酪胺（3-methoxytyramine，3-MT）、香草扁桃酸(vanilmandelicacid，VMA)。首選定性檢查為血漿游離或尿NMN、MN，診斷靈敏度95%~100%、特異度69%～98%；其次為血或尿NE、E、DA及3-MT、VMA。兒茶酚胺診斷靈敏度69%～92%，特異度72%～96%。2.嗜鉻粒蛋白A和神經(jīng)元特異性烯醇化酶對副神經(jīng)節(jié)瘤診斷并非特異，神經(jīng)元特異性烯醇化酶在副神經(jīng)節(jié)瘤中升高常提示轉(zhuǎn)移。3.影像學(xué)對位于胸腹盆腔的腫瘤首選CT平掃加增強(qiáng)檢查。MRI對顱底和頸部腫瘤以及腦轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移病灶的顯示優(yōu)于CT；對CT造影劑過敏以及需要避免放射性暴露的患者可用MRI檢查。4.核素顯像包括間碘芐胍(metaiodobenzylguanidine，MIBG)顯像、生長抑素受體顯像（主要包括99mTc-SSASPECT、68Ga-SSAPET/CT）以及18F-FDG-PET/CT等，各顯像方法各有優(yōu)勢，應(yīng)根據(jù)患者的臨床情況選擇檢查方法，其中，MIBG顯像對副神經(jīng)節(jié)瘤的診斷特異度很高，68Ga-SSAPET/CT對于轉(zhuǎn)移病灶的診斷靈敏度在現(xiàn)有的核素顯像方法中最高。5.基因檢測對所有副神經(jīng)節(jié)瘤患者均推薦進(jìn)行遺傳性致病基因檢測。診斷副神經(jīng)節(jié)瘤診斷包括定性和定位診斷。根據(jù)患者的典型臨床表現(xiàn)，結(jié)合測定血和尿兒茶酚胺及其代謝產(chǎn)物升高，影像學(xué)檢查明確腫瘤部位，MIBG和生長抑素受體顯像提示腫瘤放射性高攝取，可臨床診斷為副神經(jīng)節(jié)瘤。絕大多數(shù)副交感神經(jīng)副神經(jīng)節(jié)瘤患者無明顯臨床表現(xiàn)，血和尿兒茶酚胺及其代謝產(chǎn)物正常，對這部分患者的診斷主要依據(jù)典型的腫瘤影像學(xué)表現(xiàn)及核素顯像中腫瘤呈放射性高攝取。對確診的副神經(jīng)節(jié)瘤患者需要進(jìn)一步明確基因診斷及并發(fā)癥情況。鑒別診斷常見的需要與副神經(jīng)節(jié)瘤鑒別診斷的疾病如下。1.原發(fā)性和其他繼發(fā)性高血壓患者表現(xiàn)為持續(xù)性高血壓，部分患者血壓波動(dòng)較大，并伴頭痛、心悸等癥狀，臨床表現(xiàn)上容易與副神經(jīng)節(jié)瘤混淆，檢測這些患者的兒茶酚胺及其代謝產(chǎn)物水平正常，影像學(xué)檢查不能發(fā)現(xiàn)腫瘤。找到其他繼發(fā)性高血壓的病因能幫助鑒別診斷。2.其他導(dǎo)致陣發(fā)性高血壓的疾病精神性疾病如焦慮、驚恐發(fā)作的患者可表現(xiàn)為陣發(fā)性血壓升高，同時(shí)伴頭痛、心悸、多汗、焦慮等，臨床表現(xiàn)類似副神經(jīng)節(jié)瘤高血壓發(fā)作，但患者常有精神誘因，且在發(fā)作時(shí)多伴胸悶、憋氣、過度換氣。其他內(nèi)科疾病如癲癇發(fā)作、心絞痛、哮喘發(fā)作以及更年期女性也可出現(xiàn)陣發(fā)性血壓升高，檢測這些患者血及尿兒茶酚胺及其代謝產(chǎn)物正常。3.腎上腺占位和腹膜后占位除副神經(jīng)節(jié)瘤外，腎上腺占位還包括腎上腺皮質(zhì)腺瘤和腺癌、腎上腺增生、髓樣脂肪瘤、腎上腺結(jié)核、轉(zhuǎn)移癌、囊腫、出血等，腹膜后占位還有Castleman、腫瘤腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、神經(jīng)纖維瘤、神經(jīng)鞘瘤、淋巴瘤等。部分腎上腺皮質(zhì)腫瘤可分泌皮質(zhì)醇或醛固酮導(dǎo)致患者出現(xiàn)庫欣綜合征或原發(fā)性醛固酮增多癥，進(jìn)行相關(guān)的激素檢測有利于診斷。大多數(shù)腎上腺皮質(zhì)腫瘤無分泌功能，這些腫瘤以及其他腎上腺及腹膜后占位需要與副神經(jīng)節(jié)瘤進(jìn)行仔細(xì)鑒別。這些患者常無高血壓，兒茶酚胺及其代謝產(chǎn)物檢測正常，MIBG顯像及生長抑素受體顯像顯示這些腫瘤無放射性攝取。治療副神經(jīng)節(jié)瘤診斷明確后應(yīng)盡早手術(shù)切除，手術(shù)是其根治的唯一方法。充分的術(shù)前藥物準(zhǔn)備和完備的圍手術(shù)期管理是降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)、使手術(shù)獲得成功的關(guān)鍵，術(shù)前需要建立以內(nèi)分泌科和泌尿外科為主導(dǎo)的多學(xué)科協(xié)作團(tuán)隊(duì)。1.術(shù)前準(zhǔn)備用α-受體阻滯劑進(jìn)行術(shù)前準(zhǔn)備，常用藥物為酚芐明和多沙唑嗪，從小劑量開始，逐漸增加劑量，根據(jù)心率和血壓情況，可加用β-受體阻滯劑（需在加用α-受體阻滯劑后）和鈣通道阻滯劑，并增加液體攝入量，必要時(shí)術(shù)前輸注晶體及膠體溶液擴(kuò)充血容量。術(shù)前用藥物拮抗過量兒茶酚胺的作用，使血管床擴(kuò)張，增加有效循環(huán)血容量，控制血壓，糾正心律失常，改善心肺和其他臟器功能，以減少圍手術(shù)期及術(shù)中血流動(dòng)力學(xué)波動(dòng)及并發(fā)癥發(fā)生。需要進(jìn)行充分的術(shù)前準(zhǔn)備及仔細(xì)的臨床評估，如患者血壓控制正常，血容量恢復(fù)，體重增加，肢端皮膚溫暖，微循環(huán)改善，高代謝癥候群及糖代謝異常得到改善后，可考慮手術(shù)，一般術(shù)前準(zhǔn)備2～4周。伴兒茶酚胺心肌病的患者應(yīng)延長術(shù)前準(zhǔn)備時(shí)間，待心肌損害恢復(fù)至較好狀態(tài)后，再接受手術(shù)治療。2.手術(shù)治療腹腔鏡下或開腹手術(shù)切除腫瘤，副神經(jīng)節(jié)瘤的手術(shù)和麻醉風(fēng)險(xiǎn)均較大，術(shù)中需嚴(yán)密監(jiān)測血流動(dòng)力學(xué)改變。對于雙側(cè)腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤，盡可能進(jìn)行保留腎上腺的雙側(cè)腫瘤同期切除。3.術(shù)后管理術(shù)后在重癥監(jiān)護(hù)病房監(jiān)測并處理血壓、心率和血糖波動(dòng)，待血流動(dòng)力學(xué)平穩(wěn)后轉(zhuǎn)入普通病房。術(shù)后部分患者會(huì)出現(xiàn)腫瘤局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，因此患者需終生隨訪。所有患者術(shù)后需要每年檢測血或尿兒茶酚胺及其代謝產(chǎn)物并結(jié)合影像學(xué)檢查以篩查局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，以及新發(fā)腫瘤；高風(fēng)險(xiǎn)患者（年輕、遺傳性、腫瘤體積大、Ki-67指數(shù)高）應(yīng)每6個(gè)月隨訪1次。轉(zhuǎn)移性副神經(jīng)節(jié)瘤的治療轉(zhuǎn)移性副神經(jīng)節(jié)瘤的治療需要個(gè)體化。對病情進(jìn)展緩慢的患者可以密切隨診觀察。如病灶對MIBG顯像或生長抑素受體顯像攝取好則可選擇MIBG治療或肽受體介導(dǎo)的