早發(fā)性癲癇性腦病與相關(guān)基因第一頁，共22頁。

早發(fā)性癲癇性腦?。‥arly-onsetepilepticencephalopathiesEEEs）：EEEs是指在新生兒期或嬰兒期出現(xiàn)持續(xù)的癲性活動，從而導致認知、運動全面發(fā)育落后、自閉癥等災(zāi)難性的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。近年研究顯示基因的突變與本病發(fā)生密切相關(guān)。上述相關(guān)癲癇綜合征均病因不明確，STXBP1、CDKL5等被認為與病因不明的上述癲癇綜合征有關(guān)。

第二頁，共22頁。而mecp2突變導致Rett綜合征是一種神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育性疾病，而沒有歸入EEEs。

第三頁，共22頁。癲癇性腦病EEEsEMEDravetWestOhtaharaMMPEI第四頁，共22頁。123MecP2CDKL5STXBP1第五頁，共22頁。Mecp2功能DNA甲基化是調(diào)節(jié)基因表達的一個關(guān)鍵方式，具有調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄激活、調(diào)節(jié)染色體構(gòu)象、參與RNA剪切等多種功能，在神經(jīng)發(fā)育過程中起著重要的作用。MeCP2是神經(jīng)活動的一個重要調(diào)控分子，可以調(diào)節(jié)基因表達?？烧{(diào)節(jié)學習和記憶，而學習和記憶涉及到神經(jīng)元可塑性的改變，而普遍認為藥物成癮是一種神經(jīng)元可塑性的紊亂，據(jù)此人們推斷MeCP2參與調(diào)節(jié)成癮。第六頁，共22頁。Mecp2功能孤獨癥是一種發(fā)育性疾病，有些表型與Rett相似，故也認為MecP2與孤獨癥有關(guān)。MeCP2是人類神經(jīng)發(fā)育性疾病的一個重要候選基因。第七頁，共22頁。Rett綜合征MecP2藥物成癮相關(guān)疾病孤獨癥第八頁，共22頁。Rett綜合征是一種x連鎖的神經(jīng)發(fā)育性遺傳病，主要累及女性，發(fā)病率為1／10000—1／15000。是位于染色體Xq28的MECP2基因異常所致。女性常見的散發(fā)性智力低下的主要原因之一。86%的Rett患兒該基因陽性，另外14%患兒陰性。提示可能存在非編碼區(qū)突變，或有第二致病基因。第九頁，共22頁。Rett綜合征而CDKL5突變是導致Rett的常見的第二致病基因，特別是不典型Rett。而CKLD5突變多見于嬰兒痙攣癥，因此常常見到嬰兒痙攣癥患兒會出現(xiàn)諸如Rett的手的刻板樣動作、或孤獨癥樣表現(xiàn)、頭圍增長緩慢等。因此不難理解Rett與嬰兒痙攣征的臨床表現(xiàn)重疊。第十頁，共22頁。孤獨癥與藥癮孤獨癥又稱自閉癥，起病于嬰幼兒時期。三大基本臨床特征：語言障礙、社交障礙和刻板狹隘的興趣，廣泛性發(fā)育障礙(pervasivedevelopmentaldisorder，PDD)。孤獨癥主要發(fā)生在男性中，男女比率為4∶1。多因素參與發(fā)病，但遺傳因素被認為在孤獨癥的發(fā)病中占據(jù)重要地位。同卵雙生子共患孤獨癥的概率為60%~80%。第十一頁，共22頁。孤獨癥與藥癮異卵雙生子共患病概率為0%~5%，患者同胞患病概率為3%~5%。藥物成癮(drugaddiction)是一種以強迫性反復(fù)用藥為主要特征的慢性復(fù)發(fā)性腦病。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)是首個公認的受MeCP2調(diào)控的下游靶分子。它是神經(jīng)營養(yǎng)因子家族成員之一。第十二頁，共22頁。孤獨癥與藥癮在脊椎動物神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用，可維持胚胎神經(jīng)元的存活、分化、生長、聯(lián)系和可塑性。研究表明，BDNF也參與了神經(jīng)元可塑性相關(guān)過程如記憶、學習及吸毒等。第十三頁，共22頁。123MecP2CDKL5STXBP1第十四頁，共22頁。CDKL5的功能CDKL5基因定位于染色體Xp22.13，編碼一個具有激酶活性的磷酸化蛋白。屬于絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶家族成員，在N-端和C-端有一個保守的絲氨酸/蘇氨酸激酶區(qū)域，可以調(diào)節(jié)其激酶活性和核酸定位。突變區(qū)域和臨床表型的嚴重程度之間無相關(guān)性。第十五頁，共22頁。Rett綜合征CDKL5嬰兒痙攣癥相關(guān)疾病早期肌陣攣腦病第十六頁，共22頁。臨床表現(xiàn)CDKL5突變多累及女孩，在典型的癲癇性腦病基礎(chǔ)上，出現(xiàn)類似Rett綜合征的表現(xiàn)，如過度換氣、頭圍增長減速。睡眠障礙、刻板動作、嚴重運動功能障礙、手的失用、脊柱側(cè)后凸畸形。臨床表現(xiàn)分三期：第十七頁，共22頁。030201反復(fù)驚厥肌張力低下間歇期EEG正常嬰兒痙攣EEG高度失律難治性強直肌陣攣癲癇第十八頁，共22頁。13MecP2CDKL5STXBP12第十九頁，共22頁。STXBP1的功能STXBP1基因定位于9q34.1，編碼STXBP1蛋白，這是一個進化上非常保守的蛋白，在神經(jīng)元中表達。促進囊泡的沉淀