血液科細(xì)菌感染流行病學(xué)現(xiàn)狀及治療策略--中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱的診治閆晨華北京大學(xué)人民醫(yī)院，北京大學(xué)血液病研究所內(nèi)容定義臨床與微生物學(xué)特征治療策略病例男性，50歲病史：T-ALL（CR1），單倍型造血干細(xì)胞移植（供者：兒子（HLA3/6））。主訴：移植后+3天出現(xiàn)發(fā)熱（體溫38.8℃），伴畏寒、寒戰(zhàn)。血常規(guī)：WBC0.06×10^9/L,Hb78g/L,PLT14×10^9/L問(wèn)題第一個(gè)問(wèn)題:

該患者的診斷？第一部分內(nèi)容定義臨床與微生物學(xué)特征治療策略定義中性粒細(xì)胞缺乏：外周血中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)(ANC)＜0.5×109/L，或預(yù)計(jì)48小時(shí)后ANC＜0.5×109/L；嚴(yán)重中性粒細(xì)胞缺乏是指ANC＜0.1×109/L。中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱：中性粒細(xì)胞缺乏患者單次口腔溫度測(cè)定≥38.3℃，或≥38.0℃持續(xù)超過(guò)1h。第二個(gè)問(wèn)題：

患者發(fā)熱的原因？病例特點(diǎn)：中性粒細(xì)胞缺乏(ANC<0.1×10^9/L)發(fā)熱診斷：中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱第二部分內(nèi)容定義臨床與微生物學(xué)特征治療策略粒缺伴發(fā)熱--發(fā)生率YanCH,etal.ChinJHemato.2016,37(3):177-183

China,multicenter,prospective,2015,hematologicaldisease,neutropenia(n=1139),fever(n=784)隨訪期內(nèi)共發(fā)生784例次發(fā)熱時(shí)間發(fā)生率粒缺7天60.9%粒缺14天75.8%粒缺21天81.9%粒缺28天83.0%粒缺42天87.8%YanCH,etal.ChinJHemato.2016,37(3):177-183

China,multicenter,prospective,2015,hematologicaldisease,neutropenia(n=1139),fever(n=784)多因素分析PHR中心靜脈置管<0.00013.407胃腸道粘膜炎<0.000110.548既往90天內(nèi)暴露于廣譜抗生素<0.00013.582中性粒細(xì)胞缺乏>7天<0.00014.194粒缺伴發(fā)熱--危險(xiǎn)因素China,PKUIH,2005-2006,allo-HSCT(n=255),feverandneutropenia(n=162)粒缺伴發(fā)熱--發(fā)熱原因FeverofunknownoriginClinicallydocumentedinfetionsMicrobiologicallydocumentedinfectionMDI:only13%FUO:common(1/3)CDI:55%

China,multicenter,prospective,2015,hematologicaldisease,neutropenia(n=1139),fever(n=784)YanCH,etal.ChinJHemato.2016,37(3):177-183粒缺伴發(fā)熱--發(fā)熱原因

China,multicenter,prospective,2015,hematologicaldisease,neutropenia(n=1139),fever(n=784),sample(n=1117)TotalGram-negative(%)102(44.5)Gram-positive(%)87(38.0)Fungi(%)40(17.5)YanCH,etal.ChinJHemato.2016,37(3):177-183粒缺伴發(fā)熱--發(fā)熱原因中華血液學(xué)雜志.2016,37(5):353-359粒缺伴發(fā)熱--需要做什么？病例體格檢查：未見(jiàn)明顯異常。實(shí)驗(yàn)室：肝功能正常，腎功能正常。胸片：未見(jiàn)異常。CRP:85mg/dL。G試驗(yàn)：（-）。GM試驗(yàn)：（-）。第三個(gè)問(wèn)題：

如何選擇治療方案？中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱的原因：感染>非感染。細(xì)菌感染>真菌感染。CRP↑,G試驗(yàn)（-），GM試驗(yàn)（-）發(fā)熱原因：細(xì)菌感染可能性大第三部分內(nèi)容定義臨床與微生物學(xué)特征治療策略發(fā)熱是中性粒細(xì)胞缺乏患者常見(jiàn)的合并癥。僅一半患者有明確的感染部位，不明原因發(fā)熱占1/3。

微生物學(xué)證實(shí)的感染僅為13%。粒缺伴發(fā)熱--臨床特點(diǎn)mortalityrate:27.4%mortalityrate:38.4%P=0.049Korea,bloodstreaminfection,antibiotics-resistantgram-negativebaccilli(n=286)Appropriateinitialempiricantibioticaltherapy:givenwithin24hafteracquisitionofabloodculturesamplesincludeatleastoneantibioticthatwasactiveinvitroagainstthecausativepathogensdosageandrouteofadministrationisbasedoncurrentmedicalstandardsKangCI,etal.AntimicrobAgentsChemother2005;49:760–6.粒缺伴發(fā)熱--影響預(yù)后的因素LodiseTPJr,etal.AntimicrobAgentsChemother2007;S1:3510–5.USA,2001

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2006,P.aeruginosabacteremia,immunocompetent(n=100)粒缺伴發(fā)熱--影響預(yù)后的因素FreifeldAGetal.ClinicalInfectiousDiseases2011;52(4):e56–e93AverbuchD,etal.Haematolocica,2013;98(12):1826-1836盡快應(yīng)用恰當(dāng)?shù)某跏冀?jīng)驗(yàn)性治療恰當(dāng)?shù)某跏冀?jīng)驗(yàn)性治療：發(fā)生感染相關(guān)嚴(yán)重合并癥的風(fēng)險(xiǎn)病原流行情況：

-需要覆蓋常見(jiàn)的病原體及毒力較強(qiáng)的病原體。感染部位致病菌的藥物敏感性感染多重耐藥菌的風(fēng)險(xiǎn)粒缺伴發(fā)熱--如何選擇治療方案？第一步：評(píng)估患者發(fā)生感染相關(guān)嚴(yán)重合并癥的風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生感染相關(guān)嚴(yán)重合并癥的風(fēng)險(xiǎn)中華血液學(xué)雜志.2016,37(5):353-359第二步：評(píng)估局部病原流行病學(xué)情況

China,multicenter,prospective,2015,hematologicaldisease,neutropenia(n=1139),fever(n=784),sample(n=1117)TotalGram-negative(%)102(44.5)Gram-positive(%)87(38.0)Fungi(%)40(17.5)YanCH,etal.ChinJHemato.2016,37(3):177-183粒缺伴發(fā)熱--病原流行情況

China,multicenter,prospective,2015,hematologicaldisease,neutropenia(n=1139),fever(n=784),sample(n=1117)YanCH,etal.ChinJHemato.2016,37(3):177-183粒缺伴發(fā)熱--病原流行情況第三步：評(píng)估感染部位-不同感染部位不同的致病菌分布

China,multicenter,prospective,2015,hematologicaldisease,neutropenia(n=1139),fever(n=784),CDI(n=429),MDI(n=102)YanCH,etal.ChinJHemato.2016,37(3):177-183粒缺伴發(fā)熱--感染部位

China,multicenter,prospective,2015,hematologicaldisease,neutropenia(n=1139),fever(n=784),sample(n=1117),bloodsampleYanCH,etal.ChinJHemato.2016,37(3):177-183粒缺伴發(fā)熱--病原流行情況（血）YanCH,etal.ChinJHemato.2016,37(3):177-183

China,multicenter,prospective,2015,hematologicaldisease,neutropenia(n=1139),fever(n=784),sample(n=1117),sputumsample粒缺伴發(fā)熱--病原流行情況（痰）第四步：評(píng)估致病菌對(duì)藥物的敏感性2016年，北京大學(xué)人民醫(yī)院血液科分離的大腸埃希菌（139株）藥敏結(jié)果粒缺伴發(fā)熱--藥物敏感性%SDD（劑量依賴型敏感）2016年，北京大學(xué)人民醫(yī)院血液科分離的肺炎克雷伯菌（113株）藥敏結(jié)果粒缺伴發(fā)熱--藥物敏感性%SDD（劑量依賴型敏感）2016年，北京大學(xué)人民醫(yī)院血液科分離的銅綠假單胞菌（93株）藥敏結(jié)果粒缺伴發(fā)熱--藥物敏感性2016年，北京大學(xué)人民醫(yī)院血液科分離的鮑曼不動(dòng)桿菌（57株）藥敏結(jié)果粒缺伴發(fā)熱--藥物敏感性2016年，北京大學(xué)人民醫(yī)院血液科分離的嗜麥芽窄食單胞菌（46株）藥敏結(jié)果粒缺伴發(fā)熱--藥物敏感性2016年，北京大學(xué)人民醫(yī)院血液科分離的金黃色葡萄球菌（19株）藥敏結(jié)果粒缺伴發(fā)熱--藥物敏感性2016年，北京大學(xué)人民醫(yī)院血液科分離的表皮葡萄球菌（59株）藥敏結(jié)果粒缺伴發(fā)熱--藥物敏感性2016年，北京大學(xué)人民醫(yī)院血液科分離的人葡萄球菌（38株）藥敏結(jié)果粒缺伴發(fā)熱--藥物敏感性粒缺伴發(fā)熱--藥物敏感性2016年，北京大學(xué)人民醫(yī)院血液科分離的糞腸球菌（54株）藥敏結(jié)果2016年，北京大學(xué)人民醫(yī)院血液科分離的屎腸球菌（36株）藥敏結(jié)果粒缺伴發(fā)熱--藥物敏感性第五步：評(píng)估感染多重耐藥菌的風(fēng)險(xiǎn)感染多重耐藥菌的危險(xiǎn)因素中華血液學(xué)雜志.2016,37(5):353-3592011-2016，北京大學(xué)人民醫(yī)院血液科分離的多重耐藥菌多重耐藥菌的發(fā)生率2011-2016，北京大學(xué)人民醫(yī)院血液科分離的多重耐藥菌多重耐藥菌的發(fā)生率初始經(jīng)驗(yàn)性治療方案的選擇AverbuchD,etal.Haematolocica,2013;98(12):1826-1836FreifeldAG,

BowEJ,

etal.ClinInfectDis.

2011,15;52(4):e56-93中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱發(fā)生感染相關(guān)嚴(yán)重合并癥：低風(fēng)險(xiǎn)Anticipatedneutropenia≤7daysandClinicallystableNomedicalcomobiditiesInpatientsIVantibiotics

DocumentedinfectionrequiringIVantibioticsGastrointestinalintolerancePatientandphysiciandecisionOutpatientsoralantibioticsInitialempiricmonotherapy(anyoffollowing):

Oralregiemnifabletotolerateciprofloxacinplusamoxicillin/clavuanate

levofloxacinmonotherapyciprofloxacinmonotherapyciprofloxacinplusclindamycin

β-lactamagentPatientandphysiciandecision初始經(jīng)驗(yàn)性治療方案AverbuchD,etal.Haematolocica,2013;98(12):1826-1836FreifeldAG,

BowEJ,

etal.ClinInfectDis.

2011,15;52(4):e56-93感染多重耐藥菌的風(fēng)險(xiǎn)：無(wú)InpatientsIVantibiotics(anyoffollowing):

Piperacillin/tazobactamorCarbapenemorCefepimeorCefoperazone/sulbactam升階梯治療:covermostEnterobacteriaceaeandP.aeruginosanotcoverthoseresistantpathogens初始經(jīng)驗(yàn)性治療方案中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱發(fā)生感染相關(guān)嚴(yán)重合并癥：高風(fēng)險(xiǎn)Anticipatedneutropenia>7daysorClinicalunstableorAnymedicalco-mobiditiesAverbuchD,etal.Haematolocica,2013;98(12):1826-1836FreifeldAG,

BowEJ,

etal.ClinInfectDis.

2011,15;52(4):e56-93中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱InpatientsIVantibiotics(anyoffollowing):

CarbapenemmonotherapyorAnti-pseudomonalβ-lactamplusaminoglycoside)(withcarbapenemasβ-lactaminseriouslyillpatients)or

Polymycinplusβ-lactam+/-rifampicinor

Glycopeptideisnotrecommendedasastandardpartoftheinitialregimen降階梯治療：

covermostEnterobacteriaceae,P.aeruginosa,

coverhighlyresistantpathogens,suchasESBL-producingEnterobacteriaceaeandmulti-drugresistantP.aeruginosa.初始經(jīng)驗(yàn)性治療方案感染多重耐藥菌的風(fēng)險(xiǎn)：有發(fā)生感染相關(guān)嚴(yán)重合并癥：高風(fēng)險(xiǎn)Anticipatedneutropenia>7daysorClinicalunstableorAnymedicalco-mobidities

需要在初始經(jīng)驗(yàn)性治療方案中聯(lián)合應(yīng)用糖肽類藥物：

-Hemodynamicinstabilityorotherevidenceofseveresepsis-Pneumoniadocumentedradiographically-Positivebloodcultureforgram-positivebacteria,beforefinalidentificationandsusceptibilitytestingisavailable-Clinicallysuspectedseriouscatheter-relatedinfection-Skinorsoft-tissueinfection-ColonizationwithMRSA,VRE,orpenicillin-resistantStreptococcuspneumoniae-Severemucositis,iffluoroquinoloneprophylaxishasbeengivenandceftazidimeisemployedasempiricaltherapy初始經(jīng)驗(yàn)性治療--需要聯(lián)合糖肽類藥物？病例病例特點(diǎn)：發(fā)生感染相關(guān)嚴(yán)重合并癥的風(fēng)險(xiǎn)：高風(fēng)險(xiǎn)感染多重耐藥菌的風(fēng)險(xiǎn)：有感染耐藥的革蘭氏陽(yáng)性菌的風(fēng)險(xiǎn)：無(wú)

AverbuchD,etal.Haematolocica,2013;98(12):1826-1836FreifeldAG,

BowEJ,

etal.ClinInfectDis.

2011,15;52(4):e56-93中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱InpatientsIVantibioticsInitialempiricmonotherapy(anyoffollowing):

CarbapenemmonotherapyorAnti-pseudomonalβ-lactamplusaminoglycoside)(withcarbapenemasβ-lactaminseriouslyillpatients)or

Polymycinplusβ-lactam+/-rifampicinor初始經(jīng)驗(yàn)性治療方案感染多重耐藥菌的風(fēng)險(xiǎn)：有發(fā)生感染相關(guān)嚴(yán)重合并癥：高風(fēng)險(xiǎn)Anticipatedneutropenia>7daysorClinicalunstableorAnymedicalco-mobidities

China,multicenter,prospective,2015,hematologicaldisease,neutropenia(n=1139),fever(n=784),sample(n=1117)YanCH,etal.ChinJHemato.2016,37(3):177-183粒缺伴發(fā)熱--病原流行情況

China,multicenter,prospective,2015,hematologicaldisease,neutropenia(n=1139),fever(n=784)閆晨華,等.中華血液學(xué)雜志.2016,37(3):177-183韓婷婷等，中華內(nèi)科雜志.2011;50(8):654-8

China,PKUIH,2008.1-2010.10,hematologicaldisease,allo-HSCT,feverandneutropenia(n=784),strain(n=73)產(chǎn)ESBL的腸桿菌

產(chǎn)ESBL腸桿菌：-大腸埃希菌：產(chǎn)ESBL者占81.8%（18/25）-肺炎克雷白菌：產(chǎn)ESBL者占47.3%（9/24）

產(chǎn)ESBL腸桿菌：-腸桿菌科細(xì)菌：產(chǎn)ESBLs者占80.9%-大腸埃希菌：產(chǎn)ESBL者占94.1%（32/34）-肺炎克雷白菌：產(chǎn)ESBL者占85.7%（6/7）CHINETsurveillanceofbacterialresistanceinChina(2009-2013)產(chǎn)ESBL的腸桿菌的藥物敏感性中國(guó)，CHINET研究，200