2025胰腺癌免疫治療現(xiàn)狀與展望

胰腺癌是一種起病隱匿、進(jìn)展迅速且預(yù)后極差的惡性腫瘤［口。手術(shù)切除

是其唯一的根治手段，但由于切除率不足20%,系統(tǒng)治療在胰腺癌管理中

顯得尤為重要。當(dāng)前的化療方案僅能提供有限的生存獲益，因此，探索新

的治療策略以延長(zhǎng)病人生存期尤為迫切［2］o

近年來(lái)，免疫治療在多種實(shí)體瘤中展現(xiàn)出顯著療效，使其在胰腺癌治療中

備受期待。然而，胰腺癌因固有的免疫逃逸特性及高度抑制的腫瘤微環(huán)境

(tumormicroenvironment,TME),導(dǎo)致既往免疫治療效果欠佳。深

入研究胰腺癌免疫治療療效不佳的原因與關(guān)鍵機(jī)制勢(shì)在必行。本文綜述了

胰腺癌TME的特性及其對(duì)抗腫瘤免疫反應(yīng)的影響，旨在為未來(lái)研究方向

與發(fā)展提供理論支持。

1胰腺癌TME特性胰腺癌TME是一個(gè)復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)，包括腫瘤細(xì)

胞、免疫細(xì)胞、腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞(cancer-associatedfibroblasts,

CAFs)及基質(zhì)等。不同成分之間的相互作用深刻影響胰腺癌的進(jìn)展、轉(zhuǎn)

移及其對(duì)免疫治療的敏感性［3］o胰腺癌TME的獨(dú)特性主要體現(xiàn)在以下

幾個(gè)方面：(1)低免疫原性。胰腺癌的基因突變發(fā)生率較低，具備高微衛(wèi)

星不穩(wěn)定性或高腫瘤突變負(fù)荷等免疫治療有效性特征的病人僅占

(2)CAFs及基質(zhì)成分。大量基質(zhì)成分的堆積阻礙了血管灌注，形成胰

腺癌的物理屏障，助長(zhǎng)免疫逃逸。(3)復(fù)雜的免疫抑制信號(hào)網(wǎng)絡(luò)及耗竭的

效應(yīng)細(xì)胞。通過(guò)調(diào)控RAS、PI3K/AKT、NF-KB等信號(hào)通路，使TME朝

向有利于腫瘤細(xì)胞增殖的方向發(fā)展［5］o免疫效應(yīng)細(xì)胞逐漸被耗盡，轉(zhuǎn)化

為免疫抑制表型，或被免疫抑制細(xì)胞替代。此外，胰腺癌TME具備廣泛

的異質(zhì)性，所有這些因素協(xié)同作用，使胰腺癌有別于其他腫瘤，為免疫治

療帶來(lái)巨大挑戰(zhàn)。有效的胰腺癌免疫治療需基于對(duì)TME特性的深入理解，

制定綜合治療策略［6］o

2胰腺癌TME重塑策略胰腺癌TME高度纖維化、缺氧及免疫抑制的

特性，不僅促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，還阻礙了藥物和免疫細(xì)胞的滲透，導(dǎo)致單一免

疫治療難以有效逆轉(zhuǎn)其免疫抑制環(huán)境。因此，重塑胰腺癌TME以增強(qiáng)免

疫反應(yīng)成為研究的重點(diǎn)。

在胰腺癌TME中，CAFs是最豐富的細(xì)胞類型之一，可通過(guò)白細(xì)胞介素

(interleukin,IL)-6的間接信號(hào)傳導(dǎo)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖和侵襲。在KPC

小鼠模型中，IL-6抑制劑與程序性細(xì)胞死亡配體1(PD-L1)單抗聯(lián)合應(yīng)

用可顯著增加細(xì)胞毒性T細(xì)胞浸潤(rùn)［7］。Zhang等［8］通過(guò)小分子藥物

XL-888抑制熱休克蛋白90,減少IL-6分泌，并與程序性細(xì)胞死亡蛋白

1(PD-1)單抗聯(lián)用，顯著增強(qiáng)了瘤內(nèi)T細(xì)胞浸潤(rùn)。筆者團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，

CAFs自噬介導(dǎo)的IL-6分泌可激活胰腺癌泛素-蛋白酶體系統(tǒng)，上調(diào)

PD-L1表達(dá)，抑制CAFs自噬可提升免疫治療效果［9］o

CAFs分泌的趨化因子CXCL12可形成致密基質(zhì)網(wǎng)絡(luò)，阻礙免疫細(xì)胞浸潤(rùn)。

抑制CXCR4-CXCL12信號(hào)可促進(jìn)T細(xì)胞進(jìn)入TME,提升腫瘤對(duì)抗PD-1

療法的敏感度口0卜一項(xiàng)D期臨床試驗(yàn)(NCT02826486)中，CXCR4

拮抗劑、PD-1單抗與化療聯(lián)合應(yīng)用于胰腺癌，初步顯示其客觀緩解率

(ORR)為21.1%,疾病控制率(DCR)為63.2%,未發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的

病人中ORR達(dá)37.5%,DCR達(dá)87.5%。

轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子B(TGF-B)是胰腺癌免疫抑制微環(huán)境的關(guān)鍵因素之一［11］,

TGF書(shū)和PD-L1抑制劑在胰腺癌中可能存在協(xié)同作用［12］。一項(xiàng)I期臨

床研究(NCT02734160)評(píng)估了TGF-0受體抑制劑與PD-L1單抗聯(lián)合

應(yīng)用于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性胰腺癌(MPC)病人，32例病人中1例病人出現(xiàn)疾

病進(jìn)展(progressivedisease,PD),7例病人病情穩(wěn)定(stabledisease,

SD),DCR僅為25%,療效有限［13］o

CD40激動(dòng)劑可增強(qiáng)樹(shù)突狀細(xì)胞的活化，啟動(dòng)腫瘤特異性T細(xì)胞反應(yīng)，一

項(xiàng)Ib期臨床試驗(yàn)(NCT03214250)評(píng)估了CD40激動(dòng)劑聯(lián)合吉西他濱

和白蛋白紫杉爵(加或不加PD-1單抗)治療胰腺癌的療效，部分緩解

(partialresponse,PR)率達(dá)58%［14］。IL-1。調(diào)控主要組織相容性

復(fù)合體H類抗原的呈遞，增強(qiáng)腫瘤對(duì)T細(xì)胞的敏感性，但一項(xiàng)HI期臨床試

驗(yàn)(NCT02923921)顯示，IL-1。激動(dòng)劑聯(lián)合FOLFOX治療晚期胰腺

癌較單純化療無(wú)顯著總生存期(OS)獲益［15］。

腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞0AMs)是免疫細(xì)胞及細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的核心。阻斷集

落刺激因子1(CSF-1)信號(hào)通路可誘導(dǎo)TAM極化，重塑TME并增強(qiáng)免

疫反應(yīng)［16］。但n期臨床試驗(yàn)(NCT03336216)顯示，CSF-1抑制劑、

PD-1單抗及化療聯(lián)合應(yīng)用對(duì)晚期胰腺癌無(wú)顯著臨床益處［17］。筆者團(tuán)隊(duì)

通過(guò)TAM亞群分析發(fā)現(xiàn)，增殖駐留巨噬細(xì)胞與胰腺癌纖維化及化療抵抗

相關(guān)［18］。Dai等［19］的臨床試驗(yàn)(NCT05218889)研究了一種能

夠同時(shí)靶向CSF-1等多個(gè)受體的抗血管生成藥物聯(lián)合PD-1單抗和化療

治療MPC的效果，中位無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)和OS分別達(dá)到9.2個(gè)月

和15.6個(gè)月，提示該療法能夠改善胰腺癌微環(huán)境，是靶免聯(lián)合化療治療

胰腺癌的一個(gè)重要進(jìn)展。目前該方案的U/III期臨床研究(NCT06361888)

正在進(jìn)行中，結(jié)果值得關(guān)注。

3免疫檢查點(diǎn)抑制劑在胰腺癌治療中的應(yīng)用目前，抗腫瘤免疫療法涉及

免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICIs)、溶瘤病毒、腫瘤疫苗及過(guò)繼細(xì)胞療法等多種策

略。其中，ICIs通過(guò)阻斷免疫檢查點(diǎn)及其配體的結(jié)合解除免疫抑制狀態(tài),

逆轉(zhuǎn)效應(yīng)T細(xì)胞功能障礙并重新發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)，是目前腫瘤免疫治療的

主流策略。

盡管ICIs在多種腫瘤中取得了顯著療效，但在胰腺癌中的效果有限。

CTLA-4單抗作為胰腺癌最早應(yīng)用的ICIs之一，雖通過(guò)抑制B7與CD28

結(jié)合調(diào)節(jié)T細(xì)胞功能，但既往n期臨床試驗(yàn)顯示其未顯著延長(zhǎng)病人OS,

單藥治療免疫反應(yīng)率低［20］o

PD-1/PD-L1單抗雖在多種癌癥中表現(xiàn)良好,但在胰腺癌的單藥應(yīng)用效果

欠佳。派姆單抗、度伐利尤單抗和阿替利珠單抗在晚期胰腺癌臨床試驗(yàn)中

未達(dá)預(yù)期療效。鑒于多靶點(diǎn)ICIs可能產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，OReilly等［21］

在NCT02558894試驗(yàn)中聯(lián)合PD-1與CTLA-4單抗應(yīng)用，結(jié)果顯示OS

無(wú)顯著改善，ORR在單藥與聯(lián)合治療中分別為。和3.1%,提示ICIs或

需與其他療法聯(lián)合使用。

ICIs單藥對(duì)胰腺癌OS改善有限，但其與化療聯(lián)合的協(xié)同效果尚待考量。

2014年Aglietta等［22］開(kāi)展的CTLA-4單抗聯(lián)合吉西他濱治療I期試

驗(yàn)(NCT00556023)至今，ICIs與化療聯(lián)合研究已持續(xù)1。年。筆者團(tuán)

隊(duì)發(fā)起的CISPD-3研究(NCT03977272)顯示，PD-1單抗與改良

FOLFIRINOX方案聯(lián)合使用顯著提高了MPC病人ORR,從23.9%提升

至50%[23],然而聯(lián)合治療組與單獨(dú)化療組在中位OS及PFS差異無(wú)

統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同樣，CTLA-4單抗聯(lián)合吉西他濱(NCT01473940)以及

吉西他濱/白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合PD-L1單抗和CTLA-4單抗

(NCT02879318)對(duì)MPC的OS改善均不明顯[24-25],這提示化療

與ICIs可能并非最佳組合。

放療作為傳統(tǒng)治療手段，不僅可促進(jìn)腫瘤抗原釋放及改善免疫微環(huán)境，還

可激活免疫相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子及信號(hào)通路，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的免疫原性。ICIs與

放療聯(lián)合理論上可提升胰腺癌療效。但I(xiàn)期試驗(yàn)(NCT02303990)中，

4例MPC病人接受PD-1單抗與低分次放療后均顯示PD[26]。Xie等

[27]研究了CLTA-4單抗士PD-L1單抗聯(lián)合立體定向放射治療(SBRT)

治療MPC(NCT023U361)的效果，39例病人中共2例獲得PR,ORR

為5.1%o同樣在另一項(xiàng)n期試驗(yàn)(NCT04361162)中，PD-1單抗和

CTLA-4單抗聯(lián)合放療治療MPC的方案ORR僅為3%,均未達(dá)到預(yù)期療

效[27]。

一項(xiàng)n臨床試驗(yàn)(NCT03245541)結(jié)果顯示，36例邊緣可切除及局部

晚期胰腺癌病人在完成FOLFIRINOX化療后接受PD-L1單抗聯(lián)合SBRT

治療，9例實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化手術(shù)，6個(gè)月PFS達(dá)69%[28],這提示ICIs聯(lián)合

放療可能更適用于局部腫瘤，而對(duì)全身性轉(zhuǎn)移瘤療效有限[29]。

胰腺癌TME高度復(fù)雜，需針對(duì)其多特征采取多模式策略并考慮靶向途徑

的互補(bǔ)性[30]o同時(shí)，基質(zhì)靶向治療可能因分子異質(zhì)性而導(dǎo)致不同臨床

效果，給胰腺癌TME的重塑帶來(lái)挑戰(zhàn)。

4新型免疫療法在胰腺癌中的探索

4.1溶瘤病毒

溶瘤病毒是一類通過(guò)天然或基因工程改造的病毒，能夠選擇性地裂解腫瘤

細(xì)胞而不損傷正常細(xì)胞，通過(guò)釋放腫瘤特異性抗原及激發(fā)TME中的炎性

反應(yīng),將免疫反應(yīng)不敏感的“冷”腫瘤轉(zhuǎn)變?yōu)槟軌蚣ぐl(fā)強(qiáng)烈免疫反應(yīng)的“熱”

腫瘤，從而間接增強(qiáng)機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)［31］。

目前，呼腸孤病毒、腺病毒及1型單純皰疹病毒等是研究較為深入的溶瘤

病毒類型。單藥應(yīng)用的溶瘤病毒治療胰腺癌相比對(duì)照組未能顯示出顯著獲

益［32-33］,因此,與化療等傳統(tǒng)治療方法的聯(lián)合應(yīng)用成為主要研究方向。

Mahalingam等［34］在I期臨床試驗(yàn)(NCT00998322)中報(bào)告，呼

腸孤病毒聯(lián)合吉西他濱治療晚期胰腺癌，聯(lián)合治療組的中位OS為10.2

個(gè)月，1年及2年生存率分別為45%和24%,相較于吉西他濱單藥治療

組顯示顯著優(yōu)勢(shì)。另一項(xiàng)研究報(bào)告，呼腸孤病毒聯(lián)合PD-L1單抗和吉西

他濱/白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療MPC病人，13例病人中8例實(shí)現(xiàn)PR,

ORR達(dá)到62%,并具有良好的安全性和有效性［35］。在呼腸孤病毒聯(lián)

合PD-1單抗及化療的Ib期試驗(yàn)中，1。例一線治療失敗的病人中，1例

實(shí)現(xiàn)PR,2例達(dá)到SD,臨床受益病人的腫瘤組織中觀察到T細(xì)胞浸潤(rùn)和

PD-L1表達(dá)上調(diào)［36］。

胰腺癌的致密促纖維增生性基質(zhì)是藥物滲透的主要障礙。

Bazan-Peregrin。等［37］開(kāi)發(fā)的新型溶瘤腺病毒VCN-01能夠在RB1

通路功能失調(diào)的胰腺癌細(xì)胞中復(fù)制并表達(dá)透明質(zhì)酸酚，降解癌細(xì)胞外基質(zhì)。

I期臨床試驗(yàn)(NCT02045589)初步結(jié)果顯示，VCN-01與化療聯(lián)合使

用具有良好的耐受性，病人血清中的透明質(zhì)酸酶水平升高，腫瘤硬度降低,

表明間質(zhì)結(jié)構(gòu)受到了破壞。

目前，溶瘤病毒的臨床試驗(yàn)相對(duì)較少，且主要應(yīng)用于瘤內(nèi)注射，存在增加

出血與轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)、技術(shù)實(shí)施難度高及難以覆蓋全身病灶等問(wèn)題。未來(lái)，開(kāi)

發(fā)能夠?qū)崿F(xiàn)靜脈注射的有效溶瘤病毒遞送載體將是推動(dòng)該領(lǐng)域發(fā)展的重

要策略。

4.2腫瘤疫苗

腫瘤疫苗是胰腺癌免疫治療的另一熱點(diǎn)。其通過(guò)將具有免疫原性的腫瘤抗

原暴露于免疫系統(tǒng)，激活機(jī)體特異性毒性T細(xì)胞識(shí)別新抗原，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)對(duì)

胰腺癌細(xì)胞的殺傷作用。

粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)基因修飾的腫瘤細(xì)胞疫苗

(GVAX)是胰腺癌治療中廣泛探索的腫瘤疫苗之一［38］。在美國(guó)臨床

試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(ClinicalT)中，關(guān)于GVAX的注冊(cè)試驗(yàn)有15項(xiàng)，

其中13項(xiàng)為H期試驗(yàn)。GVAX在促進(jìn)抗腫瘤免疫反應(yīng)方面顯示出較好的

療效，可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞表面PD-L1表達(dá)水平上調(diào)，提示腫瘤疫苗與ICIs

的聯(lián)合應(yīng)用可能增強(qiáng)免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。前列腺癌臨床試驗(yàn)

表明，GVAX聯(lián)合CTLA-4單抗治療可延長(zhǎng)中位OS約2.1個(gè)月［39］。

然而，在一項(xiàng)針對(duì)MPC的n期臨床研究(NCT02004262)中，GVAX

聯(lián)合表達(dá)間皮素(mesothelin,MSLN)的李斯特菌疫苗與化療相比，并

未展現(xiàn)顯著的OS優(yōu)勢(shì)［40］。Wu等［41］在口期研究(NCT。1896869)

中發(fā)現(xiàn),GVAX聯(lián)合伊匹單抗的維持治療未能改善MPC病人的OS。

mRNA新抗原疫苗是一種利用mRNA技術(shù)靶向腫瘤相關(guān)抗原的疫苗，可

激活機(jī)體免疫系統(tǒng)以識(shí)別并攻擊腫瘤細(xì)胞。Rojas等［42］的研究結(jié)果揭

示了個(gè)體化mRNA新抗原疫苗在胰腺癌治療中的可行性。這項(xiàng)I期臨床

試驗(yàn)(NCT04161755)結(jié)果顯示，將含有2。種胰腺癌新抗原的mRNA

疫苗與改良FOLFIRINOX(mFOLFIRINOX)及PD-L1單抗聯(lián)合應(yīng)用，

可誘導(dǎo)產(chǎn)生具有長(zhǎng)期持久功能的CD8+T細(xì)胞，顯著降低胰腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)

或相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)92%O

預(yù)防性疫苗在胰腺癌治療中可能是一種有效的策略。Lu等［43］利用誘

導(dǎo)性多能干細(xì)胞(iPSCs)誘導(dǎo)、基因編輯和腫瘤靶向復(fù)制溶瘤病毒，開(kāi)

發(fā)了一種新型個(gè)體化預(yù)防和治療性胰腺癌免疫接種方案，在KPC小鼠模

型中顯著延緩腫瘤的發(fā)生與進(jìn)展，為開(kāi)發(fā)高危人群的胰腺癌預(yù)防性疫苗帶

來(lái)了新希望。腫瘤疫苗在胰腺癌治療中的有效性仍需通過(guò)大型臨床研究進(jìn)

一步驗(yàn)證，未來(lái)應(yīng)探索更多聯(lián)合應(yīng)用策略，并進(jìn)行大規(guī)模臨床試驗(yàn)，以評(píng)

估其在胰腺癌免疫治療中的潛在價(jià)值。

4.3過(guò)繼細(xì)胞治療

過(guò)繼細(xì)胞治療是通過(guò)利用病人自身免疫細(xì)胞，經(jīng)體外擴(kuò)增修飾后回輸至病

人體內(nèi)，特異性識(shí)別并攻擊腫瘤細(xì)胞的治療策略。嵌合抗原受體T細(xì)胞

(CAR-T)作為過(guò)繼細(xì)胞治療的前沿，在胰腺癌等實(shí)體瘤的治療中展現(xiàn)出

潛力。

胰腺癌CAR-T療法的靶點(diǎn)包括間皮素(MSLN)、Claudin18.2及CD133

等。一項(xiàng)I期臨床研究(NCT02541370)評(píng)估了MSLN特異性CAR-T

治療化療耐藥MPC病人，6例病人中有2例達(dá)到SD,PFS分別為3.8

個(gè)月和5.4個(gè)月［44］。Claudin18.2是胰腺癌中高度表達(dá)的緊密連接蛋

白異構(gòu)體。Qi等［45］的研究(NCT03874897)結(jié)果顯示，針對(duì)該靶

點(diǎn)的CAR-T療法在24例晚期胰腺癌病人中有12例腫瘤縮小，ORR為

16.7%,DCR為70.8%,中位OS和PFS分別為10.0個(gè)月和3.3個(gè)月。

CD133是一種與胰腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)的腫瘤干細(xì)胞標(biāo)記物。在一項(xiàng)I

期試驗(yàn)(NCT0254137。)中，7例晚期胰腺癌病人接受了靶向CD133

的CAR-T治療，3例達(dá)到SD,2例PR,2例PD,其中1例病人腫瘤縮

小40%［46］O前列腺干細(xì)胞抗原(prostatestemcellantigen,PSCA)

在60%?80%的胰腺癌病人中過(guò)表達(dá)。一項(xiàng)針對(duì)PSCA的CAR-T療法的

I/n期試驗(yàn)(NCT02744287)因臨床獲益風(fēng)險(xiǎn)比率較低而被終止

［47］。

T細(xì)胞受體工程化T細(xì)胞(TCR-T)通過(guò)將特異性TCR序列轉(zhuǎn)入T細(xì)胞，

以增強(qiáng)對(duì)實(shí)體瘤的靶向能力［48］。胰腺癌由于其表面抗原較少，TCR-T

療法在靶向多種抗原上具有一定優(yōu)勢(shì)。Leidner等［49］報(bào)告了1例KRAS

突變的MPC病人接受靶向KRASG12D的TCR-T治療后獲得顯著效果。

目前，多項(xiàng)研究正在探索TCR-T療法在胰腺癌治療中的應(yīng)用,如Chiorean

等［50］開(kāi)展的MSLN特異性TCR-T療法聯(lián)合化療的I期臨床研究