抗體偶聯(lián)藥物在HER-2變異非小細(xì)胞肺癌中的治療2025癌主要的組織病理類型之一，約占肺癌總數(shù)的85%。目前發(fā)現(xiàn)的NSCLC驅(qū)動(dòng)基因達(dá)數(shù)十種，人表皮生長(zhǎng)因子受體2(humanepidermalgrowthfactorreceptor2,HER-2)變異是NSCLC的重要基因異常之一，部變、基因擴(kuò)增和蛋白過(guò)表達(dá)，三者的發(fā)生率分別在1%～6.7%、1.4%~22%和7.7%～23%。不同HER-2變異類型之間少有重疊，提示這些變者具有不同的臨床特征及預(yù)后，診療策略也有所不同。目前在我國(guó)針對(duì)HER-2變異NSCLC的治療方案主要參考無(wú)驅(qū)動(dòng)靶點(diǎn)的NSCLC使用化制劑(tyrosinekinaseinhibitor,TKI)和抗HER-2單克隆抗體等治靶向HER-2的新型抗體偶聯(lián)藥物(antibody-drugconjugate,ADC)由單克隆抗體、細(xì)胞毒性藥物和連接子組成腫瘤細(xì)胞并經(jīng)內(nèi)吞作用釋放毒性藥物，為實(shí)現(xiàn)腫新的選擇。臨床前研究顯示，HER-2基因突變或基因擴(kuò)增可增強(qiáng)肺癌細(xì)胞對(duì)細(xì)胞膜上HER-2的受體內(nèi)化作用，從而增強(qiáng)對(duì)HER-2-ADC的內(nèi)吞作用。提示ADC類藥物在HER-2變異NSCLC中，尤其是存在基因激目前全球首個(gè)由美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局獲批用于HER-2突變晚期NSCLC的HER-2靶向藥物，并于2023年在我國(guó)獲批用于HER-2陽(yáng)性及HER-2低表達(dá)乳腺癌的治療，也期待其在國(guó)內(nèi)獲得肺癌的適應(yīng)證。鑒于HER-2-ADC藥物在HER-2變異的NSCLC中的應(yīng)用被廣泛關(guān)注，本在NSCLC中的研究現(xiàn)狀及未來(lái)發(fā)展方向，以期幫助優(yōu)化臨床實(shí)踐。一、HER-2變異NSCLC的治療現(xiàn)狀及探索在我國(guó)，對(duì)于HER-2變異NSCLC患者的治療主要參考無(wú)驅(qū)動(dòng)基因NSCLC的治療方案，通常選擇含鉑類藥物的雙藥化療±免疫檢查點(diǎn)抑制劑或抗血管生成藥物，但從現(xiàn)有研究結(jié)果來(lái)不優(yōu)于化療，可能與HER-2激活下游PI3K/AKT信號(hào)通路導(dǎo)致免疫抑制需求。因此目前臨床上亟需針對(duì)HER-2突變的NSCLC患者尋求更有效的靶向治療策略和手段。目前HER-2靶向藥物主要有TKI、單克隆的療效十分有限，其中表現(xiàn)相對(duì)較好的吡咯替尼在HER-2突的后線治療中的中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(progression-free和中位總生存時(shí)間(overallsurvival,OS)僅為6.4～6.9個(gè)月及12.9~14.4個(gè)月。靶向HER-2的曲妥珠單抗聯(lián)合化療治療HER-2突變NSCLC也不盡如人意，后線治療的PFS僅為4.8個(gè)月；而對(duì)于HER-2基因擴(kuò)增及過(guò)表達(dá)的NSCLC,曲妥珠單抗聯(lián)合化療的一線治療客觀有效率(objectiveresponserate,ORR)僅為36%,PFS為6.1個(gè)月。此外，曲妥珠單抗和帕妥珠單抗聯(lián)合雙靶向治療在HER-2變異NSCLC患者中的ORR也僅為13%～21%。不同于HER-2-TKIs、單克隆抗體的臨床療效表現(xiàn)，HER-2-ADC的出現(xiàn)給HER-2變異NSCLC患者帶來(lái)生存妥珠單抗為主的HER-2-ADC正在探索治療HER-2變異NSCLC。相比于恩美曲妥珠單抗在HER-2突變的晚期NSCLC患者中ORR僅為38.1%,中位PFS和中位OS分別僅為2.8和8.1個(gè)月，德曲妥珠單抗給HER-2變異NSCLC患者帶來(lái)了更為明顯的生存獲益，尤其是HER-2基因突變NSCLC。德曲妥珠單抗的療效優(yōu)勢(shì)可能得益于其特殊的結(jié)構(gòu)優(yōu)化。德曲增強(qiáng)了抗腫瘤活性，縮短了半衰期并提高了ADC復(fù)合體穩(wěn)定性，同時(shí)具有旁觀者效應(yīng)。德曲妥珠單抗的旁觀者效應(yīng)求，同時(shí)其鏈接的DXd能夠?qū)δ[瘤細(xì)胞起到更強(qiáng)的殺傷作用。然而ADC在單純HER-2蛋白過(guò)表達(dá)NSCLC中雖然有較好的療效但相較于HER-2過(guò)表達(dá)乳腺癌仍有一定差距，推測(cè)可能與HER-2內(nèi)在化及泛素化機(jī)制有關(guān)，但該領(lǐng)域仍需深入研究，這也表明不同腫瘤中HER-2過(guò)表達(dá)的機(jī)制二、HER-2-ADC在HER-2變異NSCLC中的臨床治療進(jìn)展(一)HER-2-ADC在NSCLC中的療效及安全性1.恩美曲妥珠單抗：恩美曲妥珠單抗目前已獲批用于治療HER-2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，既往在肺癌中的探索數(shù)據(jù)提示，HER-2基因突變NSCLC患者可能是潛在獲益人群，在HER-2基因擴(kuò)增及蛋白過(guò)表達(dá)人群中療效則相對(duì)有限。一項(xiàng)單中心的Ⅱ期試驗(yàn)證實(shí)，49例HER-2基因突變或擴(kuò)增的晚期NSCLC患者接受恩美曲妥珠單抗3.6mg/kg每3周1次治療的ORR為51%,中位PFS為5個(gè)月。一項(xiàng)Ⅱ期試驗(yàn)顯示，22例HER-2外顯子20插入突變的NSCLC患者在接受恩美曲妥珠單抗治療后，ORR為38.1%,中位PFS和中位OS分別僅為2.8和8.1個(gè)月。而對(duì)于HER-2蛋白過(guò)表達(dá)[免疫組織化學(xué)(immunohistochemistry,IHC)2+或3+]NSCLC患者，既往研究提示IHC2+和IHC3+人群的臨床獲益率分別僅為7%和30%,其中IHC3+組部分患者存在HER-2基因突變和基因擴(kuò)增。另一項(xiàng)研究結(jié)果也表明，恩美曲妥珠單抗對(duì)經(jīng)治HER-2IHC/熒光原位雜交檢測(cè)陽(yáng)性患者治療，無(wú)患者獲得腫瘤應(yīng)答，中位PFS和中位OS分別為2.0和10.9個(gè)月。整體來(lái)看，盡管美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NationalComprehensiveCancerNetwork,NCCN作為晚期HER-2突變NSCLC的治療推薦，但其主要數(shù)據(jù)主要來(lái)源于小樣本單臂研究，臨床獲益十分有限，且缺乏高級(jí)患者后線治療目前已有研究數(shù)據(jù)公布，其在HER-2究中，德曲妥珠單抗對(duì)經(jīng)治HER-2基因突變NSCLC患者顯示出良好的抗腫瘤活性，ORR達(dá)到72.7%,中位PFS為11.3個(gè)月。隨后，更大樣本量的多中心、開放標(biāo)簽Ⅱ期臨床研究DESTINY-Lung01探索了德曲妥珠單抗對(duì)HER-2基因突變(隊(duì)列2)晚期非鱗NSCLC的療效及安全性，其中隊(duì)列2中91例HER-2基因突變的晚期NSCLC患者接受德曲妥珠OS分別為8.2和18.6個(gè)月；在不同HER-2突變類型的患者中均觀察到治療應(yīng)答。但安全性方面，≥3級(jí)藥物相關(guān)不良事件發(fā)生率為46%,尤其26%的患者發(fā)生了藥物相關(guān)的間質(zhì)性肺病，也使其安全性問(wèn)題引發(fā)重視。DESTINY-Lung02對(duì)德曲妥珠單抗5.4mg/kg或6.4mg/kg兩種劑量治療經(jīng)治晚期HER-2基因突變NSCLC的療效和安全性進(jìn)行了探索，其中102例患者接受5.4mg/kg每3周1次和50例患者接受6.4mg/kg每3周1次治療的ORR分別為49.0%和56.0%,中位PFS分別為9.9和15.4個(gè)月，中位OS分別為19.5個(gè)月和未達(dá)到。而安全性方面，兩組藥物相關(guān)≥3級(jí)治療中出現(xiàn)不良反應(yīng)的發(fā)生率分別為38.6%和58.0%,其中藥物相關(guān)間質(zhì)性肺病發(fā)生率分別為12.9%和28.0%,與6.4mg/kg組相比，德曲妥珠單抗5.4mg/kg組的安全性明顯更優(yōu)。近期公布的亞得同樣的治療獲益。此外，德曲妥珠單抗DESTINY-Lung01和和6.4mg/kg組的顱內(nèi)ORR分別為25.0%和18.5%,部分患者實(shí)現(xiàn)了DESTINY-Lung05顯示，在72例既往經(jīng)治HER-2基因突變晚期NSCLC患者中，接受5.4mg/kg德曲妥珠單抗治療后ORR為58.3%,12個(gè)月內(nèi)PFS率為55.1%?？傮w而言，德曲妥珠單抗在HER-2突變的轉(zhuǎn)移性NSCLC中表現(xiàn)出劑量依賴性的療效，但其洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)及中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)等國(guó)內(nèi)外權(quán)威指南也已將德曲妥珠單抗作為既往經(jīng)治HER-2基因突變晚期NSCLC的治療推薦。德曲妥珠單抗5.4mg/kg也在美國(guó)、歐盟、日本等多個(gè)國(guó)家地區(qū)獲批用于治療既往接受過(guò)全身治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性HER-2突變NSCLC患者。對(duì)于HER-2蛋白過(guò)表達(dá)NSCLC,在DESTINY-Lung01研究的隊(duì)列1中對(duì)HER-2蛋白過(guò)表達(dá)(IHC2+或3+)進(jìn)行了探索，提示德曲妥珠單抗6.4mg/kg和5.4mg/kg每3周1次的ORR分別為26.5%和34.1%,中位緩解持續(xù)時(shí)間(mediandurationofresponse,DoR)分別為5.8和6.2個(gè)月，中位PFS分別為5.7和6.7個(gè)月，中位OS分別為12.4和11.2個(gè)月。在DESTINY-Lung01中，接受德曲妥珠單抗治療的經(jīng)中心確認(rèn)的HER-2陽(yáng)性(IHC3+)NSCLC患者確認(rèn)的ORR為52.9%,中DESTINY-Lung01和DESTINY-CEC02研究，德曲妥珠單抗在美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局獲批用于既往接受過(guò)系統(tǒng)治療且沒(méi)有其他有效治療方案的不可切除或轉(zhuǎn)移性HER-2陽(yáng)性(IHC3+)實(shí)體瘤成人患者。目前正在進(jìn)行的DESTINY-Lung03正在評(píng)估HER-2過(guò)表達(dá)(IHC2+或3+)一項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)(NCT04042701)正在評(píng)估HER-2過(guò)表達(dá)NSCLC提到德曲妥珠單抗在HER-2低表達(dá)(IHC1+或IHC2+/原位雜交陰性)的乳腺癌中也能發(fā)揮療效，德曲妥珠單抗在HER-2低表達(dá)的NSCLC中是否也能同樣存在良好的臨床效果也是未來(lái)值得探索的方向之一。綜上，德曲妥珠單抗在HER-2基因突變或過(guò)表達(dá)NSCLC中均表現(xiàn)出抗腫瘤活性，其中對(duì)HER-2基因突變NSCLC的療效尤為明顯。但也應(yīng)注意，在肺癌患者中，5.4mg/kg德曲妥珠單抗治療后3級(jí)及以上藥物相關(guān)間質(zhì)性肺炎的發(fā)生率(2.4%)要高于乳腺癌患者(0.8%),既往接受過(guò)和未接受過(guò)程序性死亡受體1(programmedcelldeath-1,PD-1)/程序性死亡受體配體1(programmedcelldeath-ligand1,PD-L1)單抗治療的患者在接受5.4mg/kg德曲妥珠單抗治療后間質(zhì)性肺炎發(fā)生率分別為14.9%和7.4%,因此德曲妥珠單抗與PD-1/PD-L1單抗的聯(lián)合方案是否會(huì)進(jìn)一步提高3級(jí)及以上間質(zhì)性肺炎發(fā)生率仍需進(jìn)一步觀察。德曲妥珠單抗在乳腺癌患者中間質(zhì)性肺炎的發(fā)生率的指導(dǎo)，加強(qiáng)了預(yù)防和管理措施。因此，在NSCLC患者接受德曲妥珠單抗治療過(guò)程中，可根據(jù)2022年發(fā)表的《抗腫瘤藥物相關(guān)間質(zhì)性肺病診治專家共識(shí)》,通過(guò)早期發(fā)現(xiàn)和預(yù)防以降低間質(zhì)性肺炎的發(fā)生率。此外，除 (二)HER-2-ADC在NSCLC中的在研臨床研究以德曲妥珠單抗為代表的HER-2-ADC作為HER-2突變NSCLC新的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，開啟了肺癌HER-2靶向療法的探索之路。當(dāng)前，包括德曲妥珠單抗在內(nèi)的多款HER-2-ADC(如A166、RC48、SHR-A1811等)都在肺癌領(lǐng)域開展療效和安全性的初步研究(表1)。其中A166的I~Ⅱ期臨床試驗(yàn)主要分析已公布，其披露結(jié)果顯示，在HER-2蛋白過(guò)表達(dá)患者中，在4.8mg/kg劑量下，A166獲得了100%的ORR,其中1例為NSCLC陽(yáng)性患者。在一項(xiàng)I/Ⅱ期單臂臨床研究中，50例既往接受3線及以上治療的HER-2基因突變晚期NSCLC患者接受SHR-A1811治療后，ORR為40.0%,中位PFS為10.8個(gè)月，但間質(zhì)性肺炎仍是需要關(guān)注的不良反應(yīng)。鑒于小詳盡臨床研究的開展，HER-2-ADC藥物有望為攜帶HER-2突變的目前臨床上對(duì)于HER-2變異NSCLC的治療存在顯著未滿足的需求。以腫瘤細(xì)胞的作用，在晚期HER-2基因突變及蛋白過(guò)表達(dá)NSCLC的治療控制。安全性是ADC藥物是否可以廣泛應(yīng)用的重要制約因素，因此尚需因擴(kuò)增、蛋白過(guò)表達(dá)以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的NSCLC患者群體。同時(shí)也應(yīng)意識(shí)到，ADC類藥物的本質(zhì)是更精準(zhǔn)的化療，精準(zhǔn)的使用高毒性藥物一