EGFR敏感基因突變NSCLC的PLUS策略上海交通大學附屬胸科醫(yī)院儲天晴晚期NSCLC治療已經(jīng)進入到基因分型的個體化時代2010以致癌驅(qū)動基因為靶點**亞裔腺癌突變發(fā)生率腺癌鱗癌EGFR

野生型EGFR

突變鱗癌MET+EGFR突變KRAS

突變ALK+其他野生型鱗癌NSCLC的治療演變2008今天1999-2006組織學驅(qū)動的選擇腺癌鱗癌大細胞癌WuJSMO2011Figure:MassachusettsGeneralHospital,dataonfile.HornL,PaoW.JClinOncol.2009;26:4232–4235.九項臨床研究驗證TKI是EGFR突變陽性患者一線治療的最佳選擇MoketalNEJM2009,LeeetalWCLC2009,MitsudomietalLancetOncology2010.MaemondoNEJM2010,ZhouetalESMO2010,RosellLancetOncol2012.YangJCetalASCO2012,WuYLetalASCO2013研究分組N

(EGFRm+)ORR(%)ORRP值中位PFS(月)PFSP值IPASS易瑞沙卡鉑/紫杉醇13212971.247.30.00019.5

6.30.0001First-SIGNAL易瑞沙順鉑/吉西他濱261684.637.50.0028.06.30.086WJOG3405易瑞沙順鉑/多西他賽868662.132.10.00019.66.60.001NEJ002易瑞沙卡鉑/紫杉醇11411473.730.70.00110.85.40.001OPTIMAL厄洛替尼卡鉑/吉西他濱827283360.000113.14.60.0001ENSURE厄洛替尼順鉑/吉西他濱11010762.733.60.000111.05.50.0001EURTAC厄洛替尼含鉑兩藥86875815NA9.75.20.0001LUX-Lung3阿法替尼順鉑/培美曲塞23011556.122.60.00111.16.90.0004LUX-Lung6阿法替尼順鉑/吉西他濱24212266.923.0<0.000111.05.6<0.0001對于明確的EGFR基因突變陽性患者，TKI是唯一首選的標準治療EGFR突變陽性人群的療效

能否進一步提高？mPFS：~6個月mPFS：~11個月非選擇性人群：含鉑雙藥化療EGFR敏感突變?nèi)巳海篍GFRTKI治療EGFR敏感突變?nèi)巳海焊碌慕M合？？mPFS：？對于EGFR突變陽性患者，以TKI為基礎(chǔ)聯(lián)合其他治療，是目前的探索方向+其它驅(qū)動基因靶向治療？+化療+抗血管生成治療+免疫治療？EGFR-TKIEGFR-TKI

與化療聯(lián)合（同步還是序貫？？）C（Chemotherapy)+T(TKI)

EGFRMU+一線治療新策略NEJ005/TCOG0902/試驗設(shè)計SugarawaetalAnnalsofOncology00:1–7,doi:10.1093/annonc/mdv063NEJ005/TCOG0902/試驗設(shè)計:ORR

隨機II期EGFR突變（n=80）88%85%SugarawaetalAnnalsofOncology00:1–7,doi:10.1093/annonc/mdv063NEJ005/TCOG0902/試驗設(shè)計:PFS和OSSugarawaetalAnnalsofOncology00:1–7,doi:10.1093/annonc/mdv063在攜帶EGFR敏感突變的晚期肺腺癌患者中使用吉非替尼和化療聯(lián)合在一線治療中的應(yīng)用（一項隨機對照的研究）入選標準:1.簽署知情同意書2.患者年齡>=183.晚期(復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移)3B/IV期肺腺癌4.19缺失或L858R外顯子點突變排除標準:1.有癥狀或未經(jīng)治療的腦轉(zhuǎn)移患者2.接受過系統(tǒng)性治療3.懷孕或泌乳期婦女4.免疫缺陷.5.可能影響結(jié)果的其他疾病

N=121培美曲塞+卡鉑+吉非替尼(n=40)培美曲塞(500mg/m2,d1)+卡鉑(AUC5,d1)+吉非替尼(250mg/d,d5-21)

四周為一個周期最多六個周期,然后繼續(xù)接受培美曲塞聯(lián)合吉非替尼每4周的方案吉非替尼(n=41)吉非替尼250mg/天培美曲塞+卡鉑(n=40)培美曲塞(500mg/m2,d1)+卡鉑(AUC5,d1)四周為一個周期最多六個周期,然后繼續(xù)接受培美曲塞每4周的方案主要終點:PFS次要終點:OSAEs開放性研究在ITT人群中進行有效性分析1:1:1隨機BaohuiHanpresentedat2016ELCC131O

PFS

AC+gefitinibvsAC:HR=0.11,95%CI,0.06-0.22,P<0.001AC+gefitinibvsgefitinib:HR=0.49,95%CI,0.27-0.88,P=0.017BaohuiHanpresentedat2016ELCC131OEGFR-TKI

與抗腫瘤血管靶向藥物聯(lián)合A（Antiangiogenesis）+T（TKI)

EGFRMU+一線治療新策略1.LarsenKetal.,PharmacolTher2013.2.VanCruijsenetal.,IntJCancer2005.3.Herbstetal.,Lancet2011.EGFR和VEGF信號通路相互作用基礎(chǔ)研究顯示，活化EGFR通路會增加腫瘤誘導(dǎo)的VEGF過表達1；抑制EGFR通路可降低腫瘤誘導(dǎo)的VEGF表達1；同時阻斷VEGF/EGFR通路,具有協(xié)同抗腫瘤活性2

貝伐珠單抗和EGFR-TKI協(xié)同抗腫瘤活性厄洛替尼單獨或聯(lián)合貝伐單抗作為一線藥物治療EGFR突變的非鱗狀NSCLC(JO25567):一個開放的，隨機，多中心，Ⅱ期試驗主要終點：PFS(獨立審核基于RECIST1.1標準)計劃目標樣本量150例，基于以下假設(shè)假設(shè)PFSHR0.7，80%的效力證明貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼較厄洛替尼單藥治療的優(yōu)效性，單側(cè)1類錯誤概率為0.2次要終點：OS、腫瘤緩解，QoL、安全性探索性終點：生物標志物評估分層因素：性別，吸煙狀態(tài)臨床分期EGFR突變類型KATOT,etal.2014ASCOAbstract8005.N=150既往未接受化療的IIIB/IV期或術(shù)后復(fù)發(fā)的非鱗NSCLC*活化EGFR突變*19號外顯子缺失21號外顯子L858R年齡≥20歲ECOGPS0-1無腦轉(zhuǎn)移EB聯(lián)合治療組厄洛替尼150mgqd+貝伐珠單抗15mg/kgq3wN=75E單藥治療組厄洛替尼150mgqdN=75R1:1PDPD主要終點PFS：獨立評估KATOT,etal.2014ASCOAbstract8005.EB(n=75)中位PFS=16.0個月E(n=77)中位PFS=9.7個月HR=0.54(95%CI:0.36-0.79)P=0.0015時間(月)PFS1.0000.20.40.60.84812162024289.716.0腫瘤客觀緩解情況EB(n=75)E(n=77)P值*CR(%)41-PR(%)6562-SD(%)2925-PD(%)08-NE(%)14-ORR(%)69640.4951DCR(%)99880.0177自基線腫瘤體積變化(%)緩解(CR或PR)未緩解(SD，PD或NE)6040200-20-40-60-80-1006040200-20-40-60-80-100自基線腫瘤體積變化(%)EB聯(lián)合E單藥中位緩解持續(xù)時間：EB組13.3個月vs.E組9.3個月KATOT,etal.2014ASCOAbstract8005.JO25567是首個探索厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗一線用于EGFR突變陽性的NSCLC的前瞻隨機研究貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼較厄洛替尼單藥相比，無進展生存時間有顯著的臨床相關(guān)的延長：mPFS9.7→16個月聯(lián)合治療組ORR達到69%，DCR達到99%未發(fā)現(xiàn)新的安全性事件厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗治療有活性EGFR突變，伴和不伴有T790M突變的晚期NSCLC患者的一項II期研究：SLCG和ETOP

BELIEF研究R.A.Stahel,etal.ECC20153BA開放、多中心II期研究EGFR外顯子19缺失或L858R突變厄洛替尼150mg/天貝伐珠單抗15mg/kgq3w直至進展或毒性不可耐受推薦再活檢子研究1：T790M+（n=35）子研究2：T790M-（n=67）轉(zhuǎn)化研究子項目腫瘤活檢、基因表達檢測以及突變分析腫瘤基因表達檢測血漿EGFR突變監(jiān)測篩查和注冊階段治療和評估階段進展后的流程R.A.Stahel,etal.ECC20153BA不同T790M突變狀態(tài)PFS（n=109）R.A.Stahel,etal.ECC20153BA事件/N中位PFS(95%CI)12mPFS(95%CI)全部患者57/10913.8月(10.3-21.3)56.7%(46.0-66.0)T790M+15/3716.0月(13.1-NE)72.4%(53.4-84.7)T790M-42/7210.5月

(9.2-16.2)49.4%(36.6-61.0)1008060402000246810121416182022242628303234全部患者(n=109)T790M+(n=37)T790M-(n=72)時間(月)PFS(%)在診斷時確證T790M突變的患者中，厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗的1年P(guān)FS為72.4%、中位PFS為16.0月（95%CI：13.1-NE），成功的達到了預(yù)設(shè)目標ACCRU：貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼

一線治療EGFR突變正在進行的研究主要終點：PFS（IRF）次要終點：ORR、PFS（investigator)）、QoL、安全性研究分層地理區(qū)域*吸煙狀態(tài)ECOGPS評分貝伐珠單抗

15mg/kg+

厄洛替尼150mg厄洛替尼150mg1:1n=112(CALGB)*篩查假設(shè)基于文獻回顧和既往研究(BR.21)，篩選失敗率約為85%需要約2500例符合研究入組標準的患者參與EGFR突變篩選以滿足入組需要入組標準未經(jīng)治療的IIIB/IVNSCLCEGFR19外顯子缺失或L858R突變ECOGPS0–2腦轉(zhuǎn)移可入組貝伐單抗適用人群EGFR-TKI聯(lián)合免疫抑制劑

治療NSCLC進展T（TKI）+I（Immunotherapy)

aPatientswerepermittedtocontinuestudytreatmentbeyondRECIST1.1definedprogressioniftheywereconsideredtobederivingclinicalbenefitandtoleratingstudytreatmentIV=intravenously,PO=oraladministration;Q2W=everytwoweeksChemotherapy-na?vepatientswithstageIIIBorIVNSCLC(non-squamous;

EGFRMT)N=21Primaryobjective:safetyandtolerabilitySecondaryobjectives:ORRandPFSrateat24weeksNivolumab3mg/kgIVQ2W+erlotinib150mg/dayPOuntildiseaseprogressionorunacceptabletoxicitya2014ASCO

CA209-012研究設(shè)計:

Nivolumab聯(lián)合厄洛替尼PriortreatmentwithErlotinib(n=20)NopriortreatmentwithErlotinib(n=1)ORR,n(%)[95%CI]4(19)[5.4,41.9]Ongoingresponders,n(%)2(10)1(100)Bestoverallresponse,n(%)CompleteresponseaPartialresponseaSDProgressivediseasebUnabletodetermine03(15)9(45)8(38)001(100)000EstimatedmedianDOR,cweeks

(95%CI)NR(60.1,)Responsedurationbypatient,weeks60.1,64.6+,70+72.3+PatientswithongoingSD,n(%)3(15)0SDdurationbypatient,weeks9.9+,15.7,22.3,22.7+,22.7+,29.4,35.9,52.7,53-腫瘤反應(yīng)率Nivolumab+Erlotinib(N=21)PFSPFSrateat24weeks,%(95%CI)51(28,70)MedianPFS,weeks(range)29.4(4.6,81.7+)OS1-yearOSrate,%(95%CI)73(46,88)MedianOS,weeks(range)NR(10.7+,86.9+)生存期Nivolumab+Erlotinib(N=21)Treatment-relatedAE,n(%)AllGradesGrade3/4PatientswithanyAE21(100)5(24)Rash10(48)0Fatigue6(29)0Paronychia6(29)0Diarrhea5(24)2(10)Skinfissures5(24)0Dryskin4(19)0Nausea4(19)0IncreasedALT3(14)1(5)Alopecia3(14)0IncreasedAST3(14)2(10)Drymouth3(14)0Hypothyroidism3(14)0Naildisorder3(14)0Pruritus3(14)0Vomiting3(14)0治療相關(guān)AE對于未接受過化療且對EGFR-TKI耐藥的EGFR突變陽性的NSCLC患者,nivolumab聯(lián)合erlotinib治療可以提供臨床獲益一例未使用過erlotinib的患者的數(shù)據(jù)表明nivolumab聯(lián)合erlotinib一線治療EGFR突變NSCLC患者是可行的?級不良反應(yīng)較低(24%)

Durvalumab是靶向PD-L1的免疫治療

--PD-L1高表達于多種癌癥的腫瘤細胞（包括NSCLC），EGFR突變陽性的NSCLC與PD-L1的高表達有關(guān)協(xié)同：TKI介導(dǎo)的間接（釋放腫瘤抗原）或直接（MHC分子/細胞因子增多）免疫活化？ELCC2016

MDI4736(durvalumab,PD-L1抗體)聯(lián)合吉非替尼的有效性、安全性和耐受性數(shù)據(jù)：既往未使用TKI的EGFRm

NSCLCI期臨床研究研究設(shè)計和患者年齡≥18歲組織學/細胞學確認為局部晚期/轉(zhuǎn)移性NSCLC標準治療：不能耐受/不適合或治療失敗/治療后復(fù)發(fā)≥CT/MRI可評價病灶ECOG

PS評分0-1劑量遞增階段:既往治療線數(shù)≤4線劑量擴展階段:既往未使用TKI,

EGFRm陽性患者主要目的

次要目的

探索性

durvalumab腫瘤客觀反應(yīng)生物標記物聯(lián)合吉非替尼(RECISTv1.1):ORR和DoR的安全性/耐受性PK/PD;免疫原性劑量遞增階段劑量擴展階段Cohort

A

(N=3)吉非替尼250mg

QD

+Durvalumab

3mg/kg每2周一次Cohort

B

(N=7)吉非替尼250mg

QD+Durvalumab

10mg/kg每2周一次Arm

1

(N=10)吉非替尼250mg

QD

+Durvalumab

10mg/kg每2周一次如果DLTs≤1

Arm

2（N=10）吉非替尼250mg

QD持續(xù)4周吉非替尼250mg

QD＋Durvalumab

10mg/kg每2周一次兩個階段：聯(lián)合治療管理最多12個月ELCC2016沒有達到最大耐受劑量；DLTs沒有觀察到評估的9例患者：Cohort

A中的2例和Cohort

B中1例疾病穩(wěn)定≥8周；Cohort

A中有1例患者疾病穩(wěn)定≥24周Durvalumab和吉非替尼藥代動力學與單藥暴露類似；沒有觀察到對抗有觀察到對可溶性PD-L1的完全抑制，治療后未檢測到藥物抗體劑量遞增階段的安全性數(shù)據(jù)支持10mg/kg

durvalumab聯(lián)合250mg吉非替尼進行劑量擴展不良反應(yīng)Cohort

AN=3（%）Cohort

BN=7（%）TotalN=10（%）任何治療相關(guān)AE3（100）6（86）9（90）所有導(dǎo)致CTC

3-4級AE3（100）4（57）7（70）治療相關(guān)的CTC3-4級AE2（67）2（29）4（40）所有的嚴重AE3（100）3（43）6（60）導(dǎo)致治療中止的AE2（67）2（29）4（40）劑量遞增階段：關(guān)鍵結(jié)果ELCC2016劑量擴展階段：全部耐受性（安全性分析）患者事件Arm1N=10（%）Arm2N=10（%）TotalN=20（%）治療相關(guān)AE10（100）10（100）20（100）所有CTC3-4級AE5（50）7（70）12（60）ALT升高3（30）5（50）8（40）再生障礙性貧血01（10）1（5）AST升高03（30）3（15）骨痛1（10）01（5）腹瀉01（10）1（5）皮膚干燥1（10）01（5）高血糖1（10）01（5）低鈉血癥1（10）01（5）肺炎01（10）1（5）尿路感染1（10）01（5）治療相關(guān)CTC3-4級AE4（40）7（70）11（55）所有嚴重AE2（20）2（20）4（20）導(dǎo)致停藥的治療相關(guān)AE04（40）4（20）最常見的治療相關(guān)AE：Arm1腹瀉（n=8），ALT升高（n=7），皮疹（n=6）Arm2腹瀉（n=6），ALT升高（n=6），

瘙癢（n=6）導(dǎo)致停藥的治療相關(guān)AE：Arm2ALT或AST升高（n=3），肺炎（n=1）ELCC2016劑量擴展階段：研究者確定的ORR患者客觀反應(yīng)Arm1n=9（%）Arm2n=10（%）TotalN=19（%）最佳客觀反應(yīng)（CR+PR）7（78）8（80）15（79）CR1（11）01（5）PR6（67）8（80）14（74）持續(xù)疾病穩(wěn)定≥8周2（22）1（10）3（16）持續(xù)疾病穩(wěn)定≥24周01（10）1（5）ELCC201610mg/kgDurvalumab聯(lián)合吉非替尼250mg通常具有良好耐受性既往未行TKI治療的EGFRm陽性NSCLC患者均可以觀察到腫瘤縮小PK數(shù)據(jù)與單藥治療類似；能完全抑制PD-L1并且沒有觀察到藥物相關(guān)抗體這些結(jié)果支持未來探索durvalumab聯(lián)合吉非替尼治療NSCLC的可能

奧希替尼聯(lián)合Durvalumab用于EGFR突變

NSCLC的Ib期研究結(jié)果(TATTON)

奧希替尼+durvalumab(PD-L1單抗）一線：奧希替尼+durvalumabＡ部分：劑量增加任何EGFR-TKI耐藥的患者B部分：劑量擴展奧希替尼+司美替尼(MEK1/2抑制劑）EGFR-TKI耐藥后T790M突變，cMET陰性奧希替尼+司美替尼≥2線，cMET陰性奧希替尼+司美替尼奧希替尼+Savolitinib(MET抑制劑）EGFR-TKI耐藥后T790M突變，cMET陽性奧希替尼+Savolitinib≥2線，cMET陽性奧希替尼+SavolitinibMyung-JuAhnpresentedat2015ELCC136O主要終點:安全性和耐受性治療地點:亞洲和美國主要納入標準:EGFRmNSCLC，良好的體力評分和器官功能主要排除標準:過去有間質(zhì)性肺疾病史或需要類固醇治療的放射性肺炎，過去1個月中接受過活疫苗或免疫抑制劑數(shù)據(jù)截止點:2015.11.13*B部分的聯(lián)合劑量選擇是基于前期臨床研究的有效性、安全性和耐受性A部分:劑量增加EGFR-TKI治療后耐藥的患者;

接受過抗PD-L1/PD-1的排除B部分:劑量擴展未接受過EGFR-TKI治療的患者Dose1:Osimertinib

80mgQD+

durvalumab

(3mg/kgIVQ2W)Dose2:Osimertinib

80mgQD+

durvalumab

(10mg/kgIVQ2W)Osimertinib80mgQD+durvalumab

(10mg/kgIVQ2W)劑量擴展*TATTON：研究設(shè)計/方法Myung-JuAhnpresentedat2015ELCC136OA部分B部分Osimertinib80mgQD/durvalumab3mg/kgQ2W(n=10)Osimertinib80mgQD/durvalumab10mg/kgQ2W(n=13)Osimertinib80mgQD/durvalumab10mg/kgQ2W(n=10)確認的緩解率,n(%;95%CI)4(40%;12,74)5(39%;14,68)7(70%;35,93)T790M陽性的NSCLC患者6/9(67%;30,93)N/AT790M陰性的NSCLC患者3/14(21%;5,51)N/A

患者腫瘤緩解評估數(shù)據(jù)截止點：2015.11.13x=緩解結(jié)束.箭頭表示數(shù)據(jù)截止點時的審查意見Durationofresponse(Days)0255075100125150175200225250275300一線治療A部分T790M陽性

A部分T790M陰性B部分

緩解率和持續(xù)緩解時間AhnM-J,etal.ELCC2016;Abstra