2012年他汀安全性再認(rèn)識(shí)第一頁(yè)，共54頁(yè)。2012年2月FDA對(duì)他汀類藥物的美國(guó)說(shuō)明書

做了統(tǒng)一更新，并發(fā)布新聞他汀類藥物在美國(guó)更新的說(shuō)明書于2012年2月28日正式生效本次說(shuō)明書的更新針對(duì)所有他汀類藥物，并非專門某一特定他汀藥物本次說(shuō)明書的更新是在FDA對(duì)他汀類藥物系統(tǒng)性回顧分析后要求作出的，這些回顧包括臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，不良事件的系統(tǒng)性報(bào)告，發(fā)表的文獻(xiàn)，包含有他汀類藥物應(yīng)用信息的其他批準(zhǔn)藥物的說(shuō)明書

第二頁(yè)，共54頁(yè)。2012年2月28日FDA發(fā)布聲明

要求他汀類藥物更改安全性標(biāo)簽該聲明主要包括3部分肝酶監(jiān)測(cè)2.血糖和認(rèn)知功能3.藥物相互作用第三頁(yè)，共54頁(yè)。FDA聲明：

放寬他汀類藥物對(duì)肝酶監(jiān)測(cè)的要求已修正的標(biāo)簽刪除了對(duì)服用他汀類藥物的患者常規(guī)定期監(jiān)測(cè)肝酶的必要性。新標(biāo)簽推薦應(yīng)在開(kāi)始他汀類藥物治療前進(jìn)行肝酶檢查，此后有臨床指征再行監(jiān)測(cè)。FDA認(rèn)為，他汀類藥物所致嚴(yán)重肝損傷罕見(jiàn)，且在個(gè)體病人中無(wú)法預(yù)測(cè)。常規(guī)定期肝酶監(jiān)測(cè)在發(fā)現(xiàn)或預(yù)防嚴(yán)重肝損傷方面似乎無(wú)效第四頁(yè)，共54頁(yè)。FDA對(duì)他汀藥物說(shuō)明書更新的主要內(nèi)容撤銷他汀藥物說(shuō)明書中定期監(jiān)測(cè)肝酶的要求更新洛伐他汀說(shuō)明書中藥物間相互作用等內(nèi)容新增糖化血紅蛋白和空腹血糖的信息新增有關(guān)他汀認(rèn)知方面的信息沒(méi)有對(duì)任何他汀的腫瘤安全性作出調(diào)整

第五頁(yè)，共54頁(yè)。CohenDE,etal.AmJCardiol2006;97(8A):77C-81C.本次更改FDA引用文獻(xiàn)本次FDA撤銷肝酶監(jiān)測(cè)的要求，是基于

國(guó)家脂質(zhì)協(xié)會(huì)專家小組表示無(wú)需定期監(jiān)測(cè)肝酶國(guó)家脂質(zhì)協(xié)會(huì)肝臟專家小組對(duì)他汀治療無(wú)癥狀患者，現(xiàn)有科學(xué)證據(jù)不支持肝酶的定期生化監(jiān)測(cè)尚無(wú)證據(jù)證明，定期監(jiān)測(cè)肝臟生化指標(biāo)可有效識(shí)別他汀可能引起的明顯肝損傷第六頁(yè)，共54頁(yè)。他汀總體肝臟安全性良好肝酶升高水平發(fā)生率1-3xULN>20%(臨床試驗(yàn)結(jié)果)>3xULN<1%（常規(guī)劑量他汀治療）2%-3%（大劑量他汀治療）ALT>5xULN（PPP）0.5%ALT>9xULN（PPP）0.2%劑量依賴性引起嚴(yán)重肝酶升高發(fā)生率低，多數(shù)<3xULN一過(guò)性增高：多發(fā)生開(kāi)始治療或增加劑量的頭3個(gè)月絕大多數(shù)為孤立性無(wú)癥狀轉(zhuǎn)氨酶增高與肝功能衰竭無(wú)明確關(guān)系他汀引起肝酶增高特點(diǎn)第七頁(yè)，共54頁(yè)。GRACE肝功能亞組結(jié)果：

他汀顯著降低NAFLD患者的心血管終點(diǎn)事件Lancet2010,6376:1916心血管終點(diǎn)事件數(shù)/100病人年肝功能受損組肝功能正常組未接受他汀接受他汀39%（p<0.001）68%（p<0.001）心血管終點(diǎn)事件包括：全因死亡、冠心病死亡或事件（非致死性MI、血運(yùn)重建、UA和充血性心衰）、或卒中P=0.0074第八頁(yè)，共54頁(yè)。GRACE肝功能亞組分析：

他汀顯著改善輕中度肝損傷患者的肝功能Lancet2010;6376:1916.月061218243036月γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移谷丙轉(zhuǎn)氨酶谷草轉(zhuǎn)氨酶肝酶水平降低與基線相比，三組P<0.0001他汀治療組(n=227)他汀未治療(n=210)月P=0.003P=0.01P=0.001第九頁(yè)，共54頁(yè)。但中國(guó)作為肝病大國(guó)，肝臟安全性仍需關(guān)注1992年，中國(guó)肝炎血清流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)：1-59歲人群的乙型肝炎表面抗原(HBsAg)率為9.8%，則約有1億2千萬(wàn)的中國(guó)人攜帶HBsAg，2千萬(wàn)人患有慢性乙肝非本次更改FDA引用文獻(xiàn)CDC.MMWRMorbMortalWklyRep2012;61(1):6-9.年齡(歲)2006年中國(guó)乙肝流行病學(xué)調(diào)查第十頁(yè)，共54頁(yè)?？紤]到肝臟安全性，

應(yīng)盡量避免使用超大劑量的他汀ChalasaniN.Hepatology2005;41(4):690-695.數(shù)據(jù)來(lái)自各個(gè)他汀的產(chǎn)品說(shuō)明書和一項(xiàng)針對(duì)13項(xiàng)研究，共49,275例患者進(jìn)行的薈萃分析持續(xù)提高ALT>3×ULN的發(fā)生率(%)3倍13倍11倍瑞舒伐他汀非本次更改FDA引用文獻(xiàn)第十一頁(yè)，共54頁(yè)。FDA對(duì)他汀藥物說(shuō)明書更新的主要內(nèi)容撤銷他汀藥物說(shuō)明書中定期監(jiān)測(cè)肝酶的要求更新洛伐他汀說(shuō)明書中藥物間相互作用等內(nèi)容新增糖化血紅蛋白和空腹血糖的信息新增有關(guān)他汀認(rèn)知方面的信息沒(méi)有對(duì)任何他汀的腫瘤安全性作出調(diào)整

第十二頁(yè)，共54頁(yè)。FDA聲明：洛伐他汀的標(biāo)簽需更新

與特定藥物合并用藥時(shí)的禁忌及劑量限制洛伐他汀的標(biāo)簽需更新：因洛伐他汀會(huì)增加肌肉損傷風(fēng)險(xiǎn)，不能與特定藥物合并用藥，或需減少劑量，(詳見(jiàn)洛伐他汀劑量限制)第十三頁(yè)，共54頁(yè)。

既往洛伐他汀說(shuō)明書新洛伐他汀說(shuō)明書禁忌與下列藥物合用

伊曲康唑酮康唑紅霉素克拉霉素替利霉素HIV蛋白酶抑制劑奈法唑酮泊沙康唑波普瑞韋普拉瑞韋避免與下列藥物合用

伊曲康唑酮康唑紅霉素克拉霉素替利霉素HIV蛋白酶抑制劑奈法唑酮避免與下列藥物合用

環(huán)孢菌素吉非羅齊與下列藥物合用，劑量不超過(guò)20mg/天

吉非羅齊其他貝特類藥物環(huán)孢菌素達(dá)那唑降脂藥尼克酸劑量(≥1g/d)與下列藥物合用，劑量不超過(guò)20mg/天

達(dá)那唑地爾硫卓維拉帕米與下列藥物合用，劑量不超過(guò)40mg/天

胺碘酮維拉帕米與下列藥物合用，劑量不超過(guò)40mg/天

胺碘酮避免大量飲用葡萄柚汁(>1夸脫/天)避免大量飲用葡萄柚汁(>1夸脫/天)更新洛伐他汀說(shuō)明書中藥物間相互作用等內(nèi)容更改內(nèi)容添加洛伐他汀與其他藥物間的相互作用、禁忌及劑量限制的信息涉及他汀洛伐他汀本次更改FDA引用文獻(xiàn)第十四頁(yè)，共54頁(yè)。1.LeesRS,etal.NEnglJMed1995;333:664-555.2.3.MevacorUSPI2012.本次FDA更改洛伐他汀藥物相互作用，是基于

洛伐他汀聯(lián)合伊曲康唑致橫紋肌溶解癥病例報(bào)道：洛伐他汀、尼克酸和伊曲康唑聯(lián)用致嚴(yán)重橫紋肌溶解1患者資料：女性，63歲，家族性高膽固醇血癥、心肌梗塞史，50歲接受冠狀動(dòng)脈旁路搭橋手術(shù)用藥情況：洛伐他汀80mg、尼克酸3g/天，馬來(lái)酸噻嗎洛爾、阿司匹林、伊曲康唑100mgBID血清酶值(U/L)起始值4天后(洛伐他汀+伊曲康唑)18天后(停用洛伐他汀和伊曲康唑)血清肌酸激酶3270047100↑正常值天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶11451390↑正常值丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶382581↑正常值乳酸脫氫酶12252217↑正常值洛伐他汀是對(duì)體細(xì)胞色素CYP4503A4底物敏感的藥物，強(qiáng)CYP3A4抑制劑(例如伊曲康唑)可顯著升高洛伐他汀的濃度，導(dǎo)致肌病/橫紋肌溶解2-3本次更改FDA引用文獻(xiàn)第十五頁(yè)，共54頁(yè)。使用經(jīng)CYP4503A4代謝的他汀

會(huì)大大增加藥物相互作用的可能性一項(xiàng)入選了瑞士2742例接受他汀治療的血脂異常門診患者的橫斷面研究，評(píng)估潛在的嚴(yán)重藥物相互作用，以及與他汀相關(guān)的藥物相互作用的發(fā)生情況R?tzBravoAE,etal.DrugSaf2005;28(3):263-275.非本次更改FDA引用文獻(xiàn)第十六頁(yè)，共54頁(yè)。使用通過(guò)CYP4503A4代謝的他汀時(shí)

注意藥物相互作用CYP3A4底物與強(qiáng)CYP3A4抑制劑聯(lián)合使用引起的藥物間相互作用，可能導(dǎo)致肌病和橫紋肌溶解癥1經(jīng)CYP4503A4代謝的藥物降脂藥2抗凝藥2抗心律失常藥2降壓藥2降糖藥3-4阿托伐他汀氟伐他汀洛伐他汀辛伐他汀氯吡格雷華法林阿加曲班西洛他唑奎尼丁普羅帕酮胺碘酮卡維地洛硝苯地平尼莫地平地爾硫卓維拉帕米沙格列汀那格列奈吡格列酮瑞格列奈1.BellostaS,etal.Circulation2004;109(23Suppl1):III50-7.2.WilliamsS,etal.Psychosomatics2007;48(6):537-547.3.BaettaR,etal.Drugs2011;71(11):1441-1467.4.HornJR,etal.PharmacyTimes2004:57-58.非本次更改FDA引用文獻(xiàn)第十七頁(yè)，共54頁(yè)。他汀類藥物匹伐他汀阿托伐他汀氟伐他汀洛伐他汀普伐他汀瑞舒伐他汀辛伐他汀來(lái)源合成合成合成微生物半合成(源于微生物)合成半合成(源于微生物)消旋體否否是否否否否前體藥物否否否是否否是吸收(%)80309831375065-85肝臟排泄(%)NA＞7068＞70669078-87生物利用度(%)＞601210-35＜51720＜5食物對(duì)生物利用度的影響(%)無(wú)有(↓13)有(↓15-25)有(↑50)有(↓30)無(wú)無(wú)蛋白結(jié)合率(%)96＞98＞9896-98.543-5488＞95達(dá)峰時(shí)間0.5-0.82.0-4.00.5-1.52.80.9-1.631.3-2.4半衰期1111-300.5-2.32.5-3.00.8-3.0201.9-3.0腎臟排泄(%)＜22630601013劑量范圍(mg)1-410-8020-8010-805-405-805-80代謝主要涉及的CYP亞型CYP

2C9極少CYP3A4CYP

2C9CYP3A4CYP3A4極少CYP

2C9極少CYP3A4KawaiY,etal.DrugDesDevelTher.2011,5:283-97.不同他汀類通過(guò)不同的CYP450同工酶代謝第十八頁(yè)，共54頁(yè)。FDA對(duì)他汀藥物說(shuō)明書更新的主要內(nèi)容撤銷他汀藥物說(shuō)明書中定期監(jiān)測(cè)肝酶的要求更新洛伐他汀說(shuō)明書中藥物間相互作用等內(nèi)容新增糖化血紅蛋白和空腹血糖的信息新增有關(guān)他汀認(rèn)知方面的信息沒(méi)有對(duì)任何他汀的腫瘤安全性作出調(diào)整

第十九頁(yè)，共54頁(yè)。FDA聲明：他汀類藥物需增加可能引起

可逆性認(rèn)知方面的副作用和血糖升高等警示信息在他汀類說(shuō)明書中需增加有關(guān)他汀類藥物潛在的非嚴(yán)重性和可逆性認(rèn)知方面的副作用，如記憶力減退、意識(shí)模糊等，以及血糖和糖化血紅蛋白(HbA1c)水平升高。FDA仍然認(rèn)為，他汀類藥物對(duì)心血管的益處大于這些小的風(fēng)險(xiǎn)增加第二十頁(yè)，共54頁(yè)。本次FDA新增糖化血紅蛋白和空腹血糖的信息，

是基于以下多篇文獻(xiàn)數(shù)據(jù)1.SattarN,etal.Lancet2010;375(9716):735-742.2.RajpathakSN,etal.DiabetesCare2009;32(10):1924-1929.3.MillsEJ,etal.QJM2011;104:109-124.4.CulverAL,etal.ArchInternMed2012;172(2):144-152.5.RidkerPM,etal.NEnglJMed2008;359(21):2195-2207.6.SukhijaR,etal.JInvestigMed.2009;57:495-499.7.SabatineMS,etal.Circulation2004;110(SupplI):S834.8.KohKK,etal.JAmCollCardiol2010;55:1209-1216.9.ThongtangN,etal.AmJCardiol2011;107:387-392.本次更改FDA引用文獻(xiàn)相關(guān)文獻(xiàn)涉及的他汀類普伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀辛伐他汀洛伐他汀氟伐他汀西立伐他汀增加新發(fā)糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)Sattar20101√√√√√Rajpathak20092√√√√√√√Mills20113√√√√√√Culver20124√√√√√Ridker2008(JUPITER)5√增加空腹血糖水平

Sukhija20096√√√√√√√增加糖化血紅蛋白(HbA1c)水平Sabatine2004(PROVE-ITTIMI22)7√√Koh20108√Thongtang2011(↑糖化白蛋白水平)9√第二十一頁(yè)，共54頁(yè)。2010年薈萃分析結(jié)果顯示：

他汀9%增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)Lancet.

2010;375(9716):735-42平均隨訪4年中，新發(fā)糖尿病發(fā)生率第二十二頁(yè)，共54頁(yè)。225例患者使用他汀4年(1000患者/年）：Lancet.

2010;375(9716):735-42;預(yù)防5.4例死亡或心梗發(fā)生1例新發(fā)糖尿病如果考慮入他汀對(duì)預(yù)防卒中和冠脈血運(yùn)重建的作用，他汀預(yù)防心血管事件的獲益vs.他汀增加新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)=9:1Lancet2010;(Comments)他汀對(duì)心血管事件的獲益

遠(yuǎn)大于其新增糖尿病風(fēng)險(xiǎn)第二十三頁(yè)，共54頁(yè)。非本次更改FDA引用文獻(xiàn)PreissD,etal.JAMA2011;305(24):2556-2564.比值比(95%CI)大劑量他汀的糖尿病事件率更高0.51.02.0OR(95%CI)1.01(0.76-1.34)1.37(0.94-2.01)1.19(1.02-1.38)1.15(0.95-1.40)1.07(0.95-1.21)1.12(1.04-1.22)中劑量他汀99/1688(5.9)47/1736(2.7)358/3797(9.4)209/3724(5.6)587/5399(10.9)1300/16344(8.0)大劑量他汀101/1707(5.9)65/1768(3.7)418/3798(11.0)240/3737(6.4)625/5398(11.6)1449/16408(8.8)新發(fā)糖尿病PROVEIT-TIMI222004AtoZ2004TNT2005IDEAL2005SEARCH2010OR異質(zhì)性：I2=0%；P=0.60事件/總體，N(%)中劑量他汀的糖尿病事件率更高2011年薈萃分析：強(qiáng)化他汀治療引起新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)升高（5項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)，n=32752)大劑量他汀每治療1000例，增加2例新發(fā)糖尿病第二十四頁(yè)，共54頁(yè)。Lancet2010;376(9753):1670–1681

5項(xiàng)強(qiáng)化vs.常規(guī)他汀隨機(jī)試驗(yàn)(PROVEIT,A-to-Z,TNT,IDEAL,SEARCH)強(qiáng)化vs.常規(guī)他汀治療(1年時(shí)LDL-C差值0.51mmol/L)：

冠脈死亡和非致死性心梗↓13%(P<0.0001)

冠脈血運(yùn)重建↓19%(P<0.0001)

缺血性卒中↓16%(P=0.005)2010年最新薈萃分析顯示：

強(qiáng)化降低LDL-C帶來(lái)更多的臨床獲益第二十五頁(yè)，共54頁(yè)?？崭寡?00150250100500300治療3個(gè)月后空腹血糖(mg/dL)HbA1C76859糖化血紅蛋白(%)普伐他汀10mg/d(N=70)阿托伐他汀10mg/d(N=74)匹伐他汀

2mg/d(N=76)P<0.001YamakawaT,etal.JAtherosclerThromb.2008;15(5):269–275.一項(xiàng)回顧性研究，納入220例血脂異常伴2型糖尿病患者，分別接受匹伐他汀2mg/d(N=76)、普伐他汀10mg/d(N=70)或阿托伐他汀10mg/d(N=74)治療3個(gè)月，評(píng)估不同他汀類藥物對(duì)血糖和HbA1C水平的影響基線P=NSP=NS

普伐他汀10mg/d(N=70)阿托伐他汀10mg/d(N=74)匹伐他汀

2mg/d(N=76)P<0.001P=NSP=NS

匹伐他汀對(duì)2型糖尿病患者空腹血糖和糖化血紅蛋白

無(wú)明顯影響第二十六頁(yè)，共54頁(yè)。HbA1C水平(%)N=308P＜0.001vs.基線001228521046789TeramotoTetal.ExpertOpinPharmacother.2010;11(5):817-828.LIVES研究：一項(xiàng)大規(guī)模(N=20,279)，長(zhǎng)期(104周)，使用匹伐他汀1-4mg/d治療高膽固醇血癥患者的前瞻性上市后監(jiān)察，圖示為該研究中匹伐他汀對(duì)糖尿病患者HbA1C水平的影響時(shí)間(周)匹伐他汀顯著降低糖尿病患者HbA1C水平第二十七頁(yè)，共54頁(yè)。血糖自基線的平均變化(%)024681012周核心研究44周擴(kuò)展研究P=NS

vs.基線P＜0.05

vs.基線Diabetes,ObesityandMetabolism.2011;13:1407-1055.核心研究匹伐他汀4mg/d(N=275)阿托伐他汀20mg/d(N=137)匹伐他汀4mg/d(N=143)阿托伐他汀20或40mg/d(N=71)擴(kuò)展研究一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、活性藥對(duì)照、多中心、非劣性研究，納入418例血脂異常伴2型糖尿病患者，2:1隨機(jī)接受匹伐他汀4mg/d(N=279)或阿托伐他汀20mg/d(N=139)治療12周(核心研究)；第8周未達(dá)到降脂目標(biāo)的患者進(jìn)入44周擴(kuò)展研究，繼續(xù)接受匹伐他汀4mg/d(N=141)或阿托伐他汀20mg/d(N=61)[40mg/d(N=7)]治療，測(cè)量患者血脂水平的變化P=NS

vs.基線P＜0.05

vs.基線對(duì)比阿托伐他汀，

匹伐他汀對(duì)2型糖尿病伴血脂異常患者血糖無(wú)明顯影響第二十八頁(yè)，共54頁(yè)。阿托伐他汀阻止葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4轉(zhuǎn)位至細(xì)胞膜阿托伐他汀顯著降低分化脂肪細(xì)胞的葡萄糖攝入匹伐他汀對(duì)葡萄糖攝入無(wú)影響KawaiY,etal.DrugDesDevelTher.2011,5:283-97.追本溯源，探尋他汀類藥物

對(duì)糖代謝影響存在差異的可能機(jī)制第二十九頁(yè)，共54頁(yè)。阿托伐他汀抑制脂肪細(xì)胞分化與劑量相關(guān)脂肪細(xì)胞是胰島素作用的靶細(xì)胞之一NakataM,etal.Diabetologia.2006Aug;49(8):1881-92.對(duì)照組阿托伐他汀10ng/mL第1-3天第3-5天第5-7天阿托伐他汀抑制脂肪細(xì)胞分化，影響胰島素敏感性第三十頁(yè)，共54頁(yè)。01.02.0100nmol/胰島素介導(dǎo)的糖攝取變化對(duì)照組阿托伐他汀匹伐他汀P＜0.05vs.對(duì)照組P=NSvs.對(duì)照組NakataM,etal.Diabetologia.2006Aug;49(8):1881-92.評(píng)估他汀治療在已分化脂肪細(xì)胞的胰島素誘導(dǎo)糖攝取水平，結(jié)果顯示阿托伐他汀(1ng/ml)顯著降低糖攝取，匹伐他汀(100ng/ml)對(duì)糖攝取無(wú)影響匹伐他汀對(duì)糖攝取無(wú)影響第三十一頁(yè)，共54頁(yè)。針對(duì)他汀治療增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的思考：

他汀治療人群及注意事項(xiàng)心血管病高?；颊撸合啾扔谛难塬@益，他汀增加新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)很小，因而無(wú)需改變現(xiàn)行的他汀類藥物治療推薦意見(jiàn)心血管風(fēng)險(xiǎn)較低的患者：采用他汀類藥物治療，則需警惕上述風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)策是定期監(jiān)測(cè)患者血糖，尤其是老年患者。不宜采用大劑量他汀治療第三十二頁(yè)，共54頁(yè)。FDA對(duì)他汀藥物說(shuō)明書更新的主要內(nèi)容撤銷他汀藥物說(shuō)明書中定期監(jiān)測(cè)肝酶的要求更新洛伐他汀說(shuō)明書中藥物間相互作用等內(nèi)容新增糖化血紅蛋白和空腹血糖的信息新增有關(guān)他汀認(rèn)知方面的信息沒(méi)有對(duì)任何他汀的腫瘤安全性作出調(diào)整

第三十三頁(yè)，共54頁(yè)。FDA聲明：他汀類藥物需增加可能引起

可逆性認(rèn)知方面的副作用和血糖升高等警示信息在他汀類說(shuō)明書中需增加有關(guān)他汀類藥物潛在的非嚴(yán)重性和可逆性認(rèn)知方面的副作用，如記憶力減退、意識(shí)模糊等，以及血糖和糖化血紅蛋白(HbA1c)水平升高。FDA仍然認(rèn)為，他汀類藥物對(duì)心血管的益處大于這些小的風(fēng)險(xiǎn)增加第三十四頁(yè)，共54頁(yè)。本次FDA新增他汀對(duì)認(rèn)知功能影響的信息，

是基于病例報(bào)道及觀察性研究…病例報(bào)道及觀察性研究涉及的他汀類普伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀辛伐他汀洛伐他汀氟伐他汀西立伐他汀Orsi20011√Wagstaff20032√√√Evans20093√√√√√√√Parker20104√Zamrini20045√√√√√√Zandi20056√√√√√√Zhou20047-12√√√√√√Beydoun201113√√√√√√Benito-Leon201014√√√√√1.OrsiA,etal.Pharmacotherapy2001;21:767-769.2.WagstaffLR,etal.Pharmacotherapy2003;23:871-880.3.EvansMA,etal.Pharmacotherapy2009;29:800-811.4.ParkerBA,etal.Pharmacotherapy2010;30(6):236e-240e.5.ZamriniE,etal.Neuroepidemiology2004;23:94-98.6.ZandiPP,etal.ArchGenPsychiatry2005;62:217-224.7.ZhouB,etal.DementGeriatrCognDisord2007;23:194-201.8.JickH,etal.Lancet2000;356(9242):1627-1631.9.ReaTD,etal.ArchNeurol2005;62(7):1047-1051.10.LiG,etal.Neurology2004;63(9):1624-1628.11.RodriguezEG,etal.JAmGeriatrSoc2002;50(11):1852-1856.12.RockwoodK,etal.ArchNeurol2002;59(2):223-227.13.BeydounMA,etal.JEpidemiolCommunityHealth2011;65:949-957.14.Benito-LeonJ,etal.JAlzheimersDis2010;21:95-102.本次更改FDA引用文獻(xiàn)第三十五頁(yè)，共54頁(yè)。PROSPER在老年人（70-82歲）中的研究

未發(fā)現(xiàn)他汀對(duì)認(rèn)知功能的不良影響（n=5804）TrompetS,etal.JNeurol2010;257:85-90平均隨訪42個(gè)月第三十六頁(yè)，共54頁(yè)。JUPITER研究中LDL-C<50mg/dL人群

未出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙HsiaJ,etal.AmCollCardiol2011;57(16):1666-1675.非本次更改FDA引用文獻(xiàn)JUPITER研究的亞組分析旨在評(píng)估JUPITER研究中接受瑞舒伐他汀20mg治療后取得LDL-C<50mg/dl的健康成人在心血管和不良事件方面的影響JUPITER第三十七頁(yè)，共54頁(yè)。多位專家表明他汀與認(rèn)知反應(yīng)間的證據(jù)薄弱1.2.MuldoonMF,etal.AmJMed2004;117:823-829.“FDA這份聲明中關(guān)于他汀引起認(rèn)知不良反應(yīng)的證據(jù)多數(shù)基于無(wú)對(duì)照的報(bào)道，尚未在RCT中得到確切證實(shí)。這份沒(méi)有客觀證據(jù)為基礎(chǔ)的聲明起到了不好的帶頭作用。”——DrElenaCitkowitzYaleUniverstiySchoolofMedicine,NewHaven“病例報(bào)道是建立他汀和認(rèn)知不良反應(yīng)因果關(guān)系最弱的證據(jù)形式。大腦功能下降僅僅是種可能，而這種可能引起的負(fù)面反應(yīng)將會(huì)降低患者的順應(yīng)性，這些患者恰恰可在他汀治療中獲益良多?！薄狣rSherifLabibLaheyClinic,Burlington2012年3月9-13日，就此次FDA更新他汀類美國(guó)說(shuō)明書進(jìn)行了一次調(diào)研，共793位心臟專家參與了此次調(diào)研11：為非本次更改FDA引用文獻(xiàn)2：為本次更改FDA引用文獻(xiàn)第三十八頁(yè)，共54頁(yè)。FDA對(duì)他汀藥物說(shuō)明書更新的主要內(nèi)容撤銷他汀藥物說(shuō)明書中定期監(jiān)測(cè)肝酶的要求更新洛伐他汀說(shuō)明書中藥物間相互作用等內(nèi)容新增糖化血紅蛋白和空腹血糖的信息新增有關(guān)他汀認(rèn)知方面的信息沒(méi)有對(duì)任何他汀的腫瘤安全性作出調(diào)整

第三十九頁(yè)，共54頁(yè)。他汀達(dá)到的血脂目標(biāo)越低，腫瘤危險(xiǎn)越高？JACC研究納入了23項(xiàng)他汀前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)共75,317例患者，服用他汀1-6年。發(fā)現(xiàn)LDL-C的降低與癌癥的發(fā)生明顯相關(guān)AlawiAetal.JAmCollCardiol2007,50:409-18第四十頁(yè)，共54頁(yè)。LDL-C每降低1.0mmol/L，特定部位發(fā)生癌癥的相對(duì)危險(xiǎn)度2010年Lancet發(fā)表覆蓋17萬(wàn)例受試者的薈萃分析顯示：強(qiáng)化他汀治療不增加癌癥的發(fā)生及死亡風(fēng)險(xiǎn)Lancet2010;376(9753):1670–1681LDL-C每降低1.0mmol/L，特定原因?qū)е滤劳龅南鄬?duì)危險(xiǎn)度第四十一頁(yè)，共54頁(yè)。數(shù)據(jù)源自Framingham心臟研究后代隊(duì)列研究，共納入201例癌癥患者和402例正常人作為對(duì)照。兩組各自在年齡、性別、糖尿病病史、吸煙史以及血壓和體重指數(shù)方面相匹配。此外，所有入選者均無(wú)服用降膽固醇藥物史研究發(fā)現(xiàn)癌癥組患者LDL-C水平低于對(duì)照組正常人，平均在診斷癌癥前18.7年出現(xiàn)低水平LDL-C(P=0.038)Lavigne博士說(shuō)：“并沒(méi)有證據(jù)表明，使用他汀類藥物會(huì)以任何方式誘發(fā)癌癥的罹患風(fēng)險(xiǎn)。我們可以肯定地說(shuō)，在診斷為癌癥的很多年之前，癌癥與低水平LDL-C之間的關(guān)系已經(jīng)存在了2012ACC一項(xiàng)最新研究顯示：無(wú)服用降膽固醇藥物史的低LDL-C水平患者罹患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)提前數(shù)十年第四十二頁(yè)，共54頁(yè)。國(guó)內(nèi)外指南明確指出：

他汀類藥物是各類血脂異常患者治療的首選2011ESC/EAS歐洲血脂異常指南指出，他汀仍是基石(Ⅰ/A)，冠心病、卒中、糖尿病患者他汀治療應(yīng)更積極他汀被推薦用于適度延緩腎功能減退，從而預(yù)防發(fā)展到需透析治療的終末期腎病(Ⅱa/C)；鑒于他汀對(duì)病理性蛋白尿(>300mg/d)的有益作用，對(duì)2~4期CKD患者應(yīng)考慮使用他汀(Ⅱa/B)中國(guó)成人血脂異常防治指南推薦糖尿病、糖尿病伴心血管病、急性冠脈綜合征患者，他汀為降脂治療首選2011ESC/EAS血脂異常指南EuropeanAssociationforCardiovascularPrevention&Rehabilitation,etal.EurHeartJ.2011,32(14):1769-818.中國(guó)成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會(huì).中華心血管病雜志.2007,35(5):390-419.第四十三頁(yè)，共54頁(yè)。長(zhǎng)期強(qiáng)化降脂給病人帶來(lái)更大的獲益58項(xiàng)他汀臨床試驗(yàn)（治療者76359；安慰者71962）顯示：LDL-C降低幅度越大，時(shí)間越長(zhǎng)、心臟事件減少（%）越多LawMR.BMJ,2003;326:1423第四十四頁(yè)，共54頁(yè)。2010年最新薈萃分析顯示：

積極降低LDL-C帶來(lái)更多的臨床獲益CTT薈萃分析：26項(xiàng)他汀隨機(jī)試驗(yàn)，納入170,000名患者Lancet2010;376(9753):1670–1681LDL-C每降低1mmol/L全因死亡10%

(P<0.0001)冠心病死亡20%

(P<0.0001)其他心源性死亡11%

(P=0.002)第四十五頁(yè)，共54頁(yè)。EuropeanHeartJournaldoi:10.1093/eurheartj/ehr169阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀屬超級(jí)他汀適合首選不同他汀降低LDL能力比較：阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀屬?gòu)?qiáng)效他汀，適合首選第四十