—PAGE—《GB/T19703-2020體外診斷醫(yī)療器械生物源性樣品中量的測(cè)量有證參考物質(zhì)及支持文件內(nèi)容的要求》實(shí)施指南目錄一、標(biāo)準(zhǔn)核心要義深度剖析：為何生物源性樣品測(cè)量的有證參考物質(zhì)成IVD行業(yè)質(zhì)量基石？未來(lái)三年將如何重塑行業(yè)格局？二、有證參考物質(zhì)的特性與定值要求：從均勻性到穩(wěn)定性，哪些關(guān)鍵指標(biāo)決定其“有效性”？專家視角解析數(shù)據(jù)可靠性的保障邏輯三、生物源性樣品的特殊考量：基質(zhì)效應(yīng)、干擾因素如何影響測(cè)量結(jié)果？標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)對(duì)策略的前瞻性與實(shí)操指導(dǎo)四、支持文件的核心構(gòu)成：技術(shù)說(shuō)明書與證書內(nèi)容有何強(qiáng)制要求？缺失這些信息會(huì)面臨哪些合規(guī)風(fēng)險(xiǎn)？五、量值溯源體系的構(gòu)建路徑：如何實(shí)現(xiàn)從國(guó)際基準(zhǔn)到日常檢測(cè)的完整鏈條？標(biāo)準(zhǔn)中隱藏的“溯源陷阱”如何規(guī)避？六、不確定度評(píng)估的實(shí)操指南：從樣品制備到測(cè)量過(guò)程，哪些環(huán)節(jié)是誤差的主要來(lái)源？專家教你精準(zhǔn)計(jì)算的關(guān)鍵步驟七、標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施的過(guò)渡期應(yīng)對(duì)：企業(yè)現(xiàn)有參考物質(zhì)與文件體系如何快速達(dá)標(biāo)？未來(lái)五年行業(yè)合規(guī)成本將發(fā)生哪些變化？八、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)與本標(biāo)準(zhǔn)的差異對(duì)比：為何等同采用ISO15194仍需關(guān)注本土化調(diào)整？出口型企業(yè)的雙重合規(guī)策略九、行業(yè)應(yīng)用中的典型案例解析：腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)參考物質(zhì)失效事件背后，標(biāo)準(zhǔn)條款如何提供解決方案？十、未來(lái)技術(shù)發(fā)展對(duì)標(biāo)準(zhǔn)的挑戰(zhàn)：基因編輯樣品、微流控芯片檢測(cè)時(shí)代，現(xiàn)有參考物質(zhì)體系將面臨哪些革新？一、標(biāo)準(zhǔn)核心要義深度剖析：為何生物源性樣品測(cè)量的有證參考物質(zhì)成IVD行業(yè)質(zhì)量基石？未來(lái)三年將如何重塑行業(yè)格局？（一）標(biāo)準(zhǔn)制定的背景與行業(yè)痛點(diǎn)：從臨床誤診案例看參考物質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)化的迫切性臨床診斷中，因生物源性樣品測(cè)量結(jié)果不準(zhǔn)確導(dǎo)致的誤診事件時(shí)有發(fā)生。例如，某地區(qū)多家醫(yī)院對(duì)同一份腫瘤標(biāo)志物樣品檢測(cè)結(jié)果差異顯著，引發(fā)治療方案混亂。這背后反映出參考物質(zhì)缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的行業(yè)痛點(diǎn)。GB/T19703-2020的制定，正是為了規(guī)范有證參考物質(zhì)及支持文件，從根源上解決測(cè)量結(jié)果不一致的問(wèn)題，保障臨床診斷的準(zhǔn)確性。（二）標(biāo)準(zhǔn)的適用范圍與核心目標(biāo)：哪些IVD產(chǎn)品必須遵循？最終要實(shí)現(xiàn)怎樣的質(zhì)量愿景？本標(biāo)準(zhǔn)適用于體外診斷醫(yī)療器械中生物源性樣品（如血液、尿液、組織等）中量的測(cè)量所涉及的有證參考物質(zhì)及相關(guān)支持文件。其核心目標(biāo)是通過(guò)統(tǒng)一有證參考物質(zhì)的要求和支持文件的內(nèi)容，確保測(cè)量結(jié)果的準(zhǔn)確性、可靠性和可比性，推動(dòng)IVD行業(yè)質(zhì)量提升，為臨床診斷和治療提供堅(jiān)實(shí)的技術(shù)支撐。（三）未來(lái)三年對(duì)行業(yè)的影響預(yù)測(cè)：從質(zhì)量管控到市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)，標(biāo)準(zhǔn)將帶來(lái)哪些連鎖反應(yīng)？未來(lái)三年，隨著標(biāo)準(zhǔn)的深入實(shí)施，IVD行業(yè)將迎來(lái)重大變革。在質(zhì)量管控方面，企業(yè)需加大對(duì)有證參考物質(zhì)的研發(fā)和管理投入，提升產(chǎn)品質(zhì)量。市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)中，符合標(biāo)準(zhǔn)的企業(yè)將更具優(yōu)勢(shì)，缺乏合規(guī)能力的企業(yè)可能被淘汰。同時(shí)，標(biāo)準(zhǔn)將促進(jìn)行業(yè)集中度提高，推動(dòng)技術(shù)創(chuàng)新，引領(lǐng)IVD行業(yè)向更高質(zhì)量、更規(guī)范化的方向發(fā)展。二、有證參考物質(zhì)的特性與定值要求：從均勻性到穩(wěn)定性，哪些關(guān)鍵指標(biāo)決定其“有效性”？專家視角解析數(shù)據(jù)可靠性的保障邏輯（一）均勻性的評(píng)估方法與判定標(biāo)準(zhǔn)：如何確保參考物質(zhì)在不同取樣點(diǎn)特性一致？均勻性是有證參考物質(zhì)的重要特性，評(píng)估需采用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法。從樣品中隨機(jī)抽取一定數(shù)量的子樣品，在相同條件下進(jìn)行測(cè)量，通過(guò)方差分析判斷其均勻性。判定標(biāo)準(zhǔn)為測(cè)量結(jié)果的不確定度應(yīng)小于規(guī)定的允許差，確保不同取樣點(diǎn)的特性一致，保證測(cè)量結(jié)果的可靠性。（二）穩(wěn)定性的監(jiān)測(cè)周期與失效判定：長(zhǎng)期儲(chǔ)存中如何避免特性發(fā)生漂移？穩(wěn)定性監(jiān)測(cè)需設(shè)定合理周期，包括短期穩(wěn)定性和長(zhǎng)期穩(wěn)定性監(jiān)測(cè)。短期監(jiān)測(cè)關(guān)注運(yùn)輸?shù)拳h(huán)節(jié)，長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)則需定期對(duì)儲(chǔ)存的參考物質(zhì)進(jìn)行測(cè)量。當(dāng)測(cè)量結(jié)果超出規(guī)定的不確定度范圍時(shí)，判定為失效。通過(guò)嚴(yán)格的監(jiān)測(cè)和有效的儲(chǔ)存條件控制，避免特性漂移，確保參考物質(zhì)在有效期內(nèi)有效。（三）定值方法的選擇原則與準(zhǔn)確性驗(yàn)證：不同測(cè)量技術(shù)如何影響量值可靠性？定值方法選擇需遵循準(zhǔn)確性、重復(fù)性和適用性原則。優(yōu)先選擇國(guó)際公認(rèn)的基準(zhǔn)方法或權(quán)威方法。準(zhǔn)確性驗(yàn)證可通過(guò)與其他已定值參考物質(zhì)比對(duì)、實(shí)驗(yàn)室間比對(duì)等方式進(jìn)行。不同測(cè)量技術(shù)的精度和適用性不同，會(huì)影響量值可靠性，因此需根據(jù)樣品特性和測(cè)量要求選擇合適的定值方法。三、生物源性樣品的特殊考量：基質(zhì)效應(yīng)、干擾因素如何影響測(cè)量結(jié)果？標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)對(duì)策略的前瞻性與實(shí)操指導(dǎo)（一）基質(zhì)效應(yīng)的產(chǎn)生機(jī)制與評(píng)估方案：生物基質(zhì)成分為何會(huì)干擾測(cè)量體系？生物源性樣品中的基質(zhì)成分（如蛋白質(zhì)、脂質(zhì)等）可能與測(cè)量試劑發(fā)生非特異性結(jié)合，影響反應(yīng)體系，導(dǎo)致基質(zhì)效應(yīng)。評(píng)估方案包括采用與實(shí)際樣品基質(zhì)相似的參考物質(zhì)、進(jìn)行基質(zhì)匹配實(shí)驗(yàn)等。通過(guò)這些方法，可準(zhǔn)確評(píng)估基質(zhì)效應(yīng)的大小，為后續(xù)校正提供依據(jù)。（二）常見(jiàn)干擾因素的識(shí)別與排除方法：內(nèi)源性物質(zhì)與外源性污染物的應(yīng)對(duì)之道內(nèi)源性干擾物質(zhì)如膽紅素、血紅蛋白等，外源性污染物如藥物、防腐劑等，都會(huì)影響測(cè)量結(jié)果。識(shí)別可通過(guò)查閱文獻(xiàn)、實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證等方式。排除方法包括優(yōu)化樣品前處理流程、選擇特異性更高的試劑等。標(biāo)準(zhǔn)中明確了這些干擾因素的應(yīng)對(duì)要求，為實(shí)操提供了指導(dǎo)。（三）標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)對(duì)策略的行業(yè)前瞻性：如何適應(yīng)復(fù)雜生物樣品的檢測(cè)需求？標(biāo)準(zhǔn)中針對(duì)生物源性樣品的特殊考量，體現(xiàn)了對(duì)行業(yè)發(fā)展的前瞻性。隨著生物樣品檢測(cè)的復(fù)雜性增加，標(biāo)準(zhǔn)提出的基質(zhì)效應(yīng)和干擾因素應(yīng)對(duì)策略，為企業(yè)提供了靈活的解決方案。通過(guò)不斷優(yōu)化檢測(cè)方法和參考物質(zhì)，可適應(yīng)新型生物樣品的檢測(cè)需求，推動(dòng)行業(yè)技術(shù)進(jìn)步。四、支持文件的核心構(gòu)成：技術(shù)說(shuō)明書與證書內(nèi)容有何強(qiáng)制要求？缺失這些信息會(huì)面臨哪些合規(guī)風(fēng)險(xiǎn)？（一）技術(shù)說(shuō)明書的必備要素：從樣品描述到測(cè)量方法，哪些信息不可或缺？技術(shù)說(shuō)明書需包含樣品的來(lái)源、基質(zhì)組成、制備方法、均勻性和穩(wěn)定性信息、測(cè)量方法原理及操作步驟等必備要素。這些信息是用戶正確使用參考物質(zhì)的基礎(chǔ)，缺失任何一項(xiàng)都可能導(dǎo)致用戶誤用，影響測(cè)量結(jié)果的準(zhǔn)確性。（二）證書內(nèi)容的規(guī)范性要求：量值、不確定度與溯源性聲明如何表述才合規(guī)？證書內(nèi)容必須規(guī)范表述量值、不確定度及溯源性聲明。量值應(yīng)明確單位和數(shù)值，不確定度需按照規(guī)定的方法計(jì)算并清晰標(biāo)注，溯源性聲明應(yīng)說(shuō)明量值可追溯至國(guó)際或國(guó)家基準(zhǔn)。不符合這些規(guī)范性要求的證書，將被視為無(wú)效，參考物質(zhì)也無(wú)法得到認(rèn)可。（三）缺失關(guān)鍵信息的合規(guī)風(fēng)險(xiǎn)：從產(chǎn)品召回到市場(chǎng)禁入，企業(yè)將面臨哪些后果？若支持文件缺失關(guān)鍵信息，企業(yè)可能面臨產(chǎn)品召回、罰款等處罰，嚴(yán)重時(shí)可能導(dǎo)致市場(chǎng)禁入。不符合標(biāo)準(zhǔn)要求的參考物質(zhì)流入市場(chǎng)，會(huì)影響臨床診斷的準(zhǔn)確性，損害患者利益，同時(shí)也會(huì)破壞企業(yè)的聲譽(yù)和市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力。五、量值溯源體系的構(gòu)建路徑：如何實(shí)現(xiàn)從國(guó)際基準(zhǔn)到日常檢測(cè)的完整鏈條？標(biāo)準(zhǔn)中隱藏的“溯源陷阱”如何規(guī)避？（一）國(guó)際基準(zhǔn)的對(duì)接方式：國(guó)家參考物質(zhì)如何與國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)接軌？國(guó)家參考物質(zhì)需通過(guò)與國(guó)際基準(zhǔn)進(jìn)行比對(duì)和校準(zhǔn)，實(shí)現(xiàn)量值的接軌?？蓞⑴c國(guó)際計(jì)量組織的比對(duì)實(shí)驗(yàn)，或采用國(guó)際公認(rèn)的測(cè)量方法對(duì)國(guó)家參考物質(zhì)進(jìn)行定值。通過(guò)這種方式，確保國(guó)家參考物質(zhì)的量值與國(guó)際基準(zhǔn)一致，為后續(xù)的量值傳遞奠定基礎(chǔ)。（二）實(shí)驗(yàn)室內(nèi)部溯源的操作流程：從參考物質(zhì)到常規(guī)檢測(cè)試劑的量值傳遞要點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室內(nèi)部需建立完善的量值傳遞流程，將參考物質(zhì)的量值準(zhǔn)確傳遞到常規(guī)檢測(cè)試劑。包括選擇合適的傳遞標(biāo)準(zhǔn)、制定嚴(yán)格的校準(zhǔn)程序、定期進(jìn)行驗(yàn)證等。操作中需注意避免污染、確保測(cè)量條件一致等，保證量值傳遞的準(zhǔn)確性。（三）標(biāo)準(zhǔn)中的“溯源陷阱”識(shí)別與規(guī)避：哪些環(huán)節(jié)最易出現(xiàn)溯源斷裂？在量值溯源過(guò)程中，校準(zhǔn)品的選擇不當(dāng)、校準(zhǔn)頻率不足、測(cè)量方法不規(guī)范等環(huán)節(jié)易出現(xiàn)溯源斷裂。標(biāo)準(zhǔn)中雖未明確提及，但這些潛在風(fēng)險(xiǎn)需要引起重視。規(guī)避方法包括嚴(yán)格按照標(biāo)準(zhǔn)要求選擇校準(zhǔn)品、制定合理的校準(zhǔn)計(jì)劃、加強(qiáng)人員培訓(xùn)等，確保溯源鏈條的完整性。六、不確定度評(píng)估的實(shí)操指南：從樣品制備到測(cè)量過(guò)程，哪些環(huán)節(jié)是誤差的主要來(lái)源？專家教你精準(zhǔn)計(jì)算的關(guān)鍵步驟（一）樣品制備環(huán)節(jié)的誤差來(lái)源分析：取樣、分裝與儲(chǔ)存如何引入不確定度？樣品制備中，取樣量的不均勻、分裝過(guò)程中的損失、儲(chǔ)存條件的波動(dòng)等都會(huì)引入不確定度。例如，取樣時(shí)未充分混勻樣品，會(huì)導(dǎo)致子樣品特性差異；分裝過(guò)程中儀器的精度不足，會(huì)造成樣品量偏差。這些因素都需要在不確定度評(píng)估中予以考慮。（二）測(cè)量過(guò)程的誤差貢獻(xiàn)因素：儀器精度、人員操作與環(huán)境條件的影響權(quán)重測(cè)量過(guò)程中，儀器的測(cè)量精度、人員的操作技能、環(huán)境溫度和濕度的變化等都會(huì)對(duì)結(jié)果產(chǎn)生影響。不同因素的影響權(quán)重不同，需通過(guò)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。例如，高精度儀器的誤差貢獻(xiàn)相對(duì)較小，而人員操作的規(guī)范性對(duì)誤差影響較大。（三）不確定度計(jì)算的關(guān)鍵步驟與驗(yàn)證方法：如何確保評(píng)估結(jié)果的可靠性？不確定度計(jì)算需按照GUM（測(cè)量不確定度表示指南）的方法進(jìn)行，包括識(shí)別誤差來(lái)源、量化各因素的標(biāo)準(zhǔn)不確定度、計(jì)算合成標(biāo)準(zhǔn)不確定度等關(guān)鍵步驟。驗(yàn)證方法可通過(guò)與其他實(shí)驗(yàn)室的結(jié)果比對(duì)、重復(fù)測(cè)量等方式，確保評(píng)估結(jié)果的可靠性。七、標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施的過(guò)渡期應(yīng)對(duì)：企業(yè)現(xiàn)有參考物質(zhì)與文件體系如何快速達(dá)標(biāo)？未來(lái)五年行業(yè)合規(guī)成本將發(fā)生哪些變化？（一）現(xiàn)有參考物質(zhì)的評(píng)估與整改方案：哪些指標(biāo)需要優(yōu)先調(diào)整？企業(yè)需對(duì)現(xiàn)有參考物質(zhì)的均勻性、穩(wěn)定性、定值準(zhǔn)確性等指標(biāo)進(jìn)行全面評(píng)估。對(duì)于不符合標(biāo)準(zhǔn)要求的，制定整改方案，如重新定值、優(yōu)化制備工藝等。優(yōu)先調(diào)整對(duì)測(cè)量結(jié)果影響較大的指標(biāo)，確保參考物質(zhì)盡快達(dá)標(biāo)。（二）支持文件體系的完善路徑：從技術(shù)文檔到管理流程的升級(jí)要點(diǎn)支持文件體系的完善需從技術(shù)說(shuō)明書和證書的內(nèi)容補(bǔ)充、規(guī)范入手，同時(shí)建立健全文件的管理流程，包括文件的編制、審核、發(fā)布、更新等。確保文件信息完整、準(zhǔn)確、合規(guī)，滿足標(biāo)準(zhǔn)的強(qiáng)制要求。（三）未來(lái)五年合規(guī)成本的趨勢(shì)預(yù)測(cè)：研發(fā)投入、檢測(cè)設(shè)備與人員培訓(xùn)的成本變化未來(lái)五年，隨著標(biāo)準(zhǔn)的嚴(yán)格實(shí)施，企業(yè)在有證參考物質(zhì)的研發(fā)、檢測(cè)設(shè)備的升級(jí)、人員培訓(xùn)等方面的投入將增加，合規(guī)成本呈上升趨勢(shì)。但從長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看，合規(guī)將提升企業(yè)的產(chǎn)品質(zhì)量和市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力，降低因不合規(guī)帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)成本。八、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)與本標(biāo)準(zhǔn)的差異對(duì)比：為何等同采用ISO15194仍需關(guān)注本土化調(diào)整？出口型企業(yè)的雙重合規(guī)策略（一）等同采用ISO15194的核心依據(jù)：技術(shù)內(nèi)容的一致性與差異點(diǎn)分析本標(biāo)準(zhǔn)等同采用ISO15194，在技術(shù)內(nèi)容上保持高度一致，確保了與國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)的接軌。但由于各國(guó)的國(guó)情、行業(yè)發(fā)展水平等存在差異，仍存在一些細(xì)微差異，如在參考物質(zhì)的管理要求、支持文件的格式等方面可能有所不同。（二）本土化調(diào)整的必要性與關(guān)鍵領(lǐng)域：為何要結(jié)合國(guó)內(nèi)行業(yè)現(xiàn)狀進(jìn)行補(bǔ)充規(guī)定？國(guó)內(nèi)IVD行業(yè)在生產(chǎn)工藝、檢測(cè)水平、監(jiān)管要求等方面與國(guó)際存在一定差異，等同采用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)后，需結(jié)合國(guó)內(nèi)實(shí)際情況進(jìn)行本土化調(diào)整。例如，針對(duì)國(guó)內(nèi)常見(jiàn)的生物源性樣品類型，補(bǔ)充特定的參考物質(zhì)要求；根據(jù)國(guó)內(nèi)監(jiān)管政策，完善支持文件的備案流程等。（三）出口型企業(yè)的雙重合規(guī)路徑：如何同時(shí)滿足國(guó)內(nèi)外標(biāo)準(zhǔn)要求？出口型企業(yè)需建立雙重合規(guī)體系，一方面嚴(yán)格遵循本標(biāo)準(zhǔn)的要求，確保產(chǎn)品在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)的合規(guī)性；另一方面，深入研究目標(biāo)市場(chǎng)所在國(guó)的標(biāo)準(zhǔn)和法規(guī)，對(duì)產(chǎn)品和支持文件進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整。通過(guò)加強(qiáng)與國(guó)際機(jī)構(gòu)的溝通、參與國(guó)際比對(duì)實(shí)驗(yàn)等方式，實(shí)現(xiàn)雙重合規(guī)。九、行業(yè)應(yīng)用中的典型案例解析：腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)參考物質(zhì)失效事件背后，標(biāo)準(zhǔn)條款如何提供解決方案？（一）案例回顧：某批次腫瘤標(biāo)志物參考物質(zhì)失效的具體表現(xiàn)與后果某批次腫瘤標(biāo)志物參考物質(zhì)在使用過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)不同實(shí)驗(yàn)室的測(cè)量結(jié)果差異顯著，且隨著儲(chǔ)存時(shí)間的延長(zhǎng)，量值發(fā)生明顯漂移，導(dǎo)致檢測(cè)結(jié)果不準(zhǔn)確，影響了臨床診斷。該事件引起了行業(yè)對(duì)參考物質(zhì)質(zhì)量的高度關(guān)注。（二）標(biāo)準(zhǔn)條款的匹配應(yīng)用：從穩(wěn)定性監(jiān)測(cè)到證書規(guī)范，如何找到問(wèn)題解決方案？對(duì)照GB/T19703-2020，該案例中參考物質(zhì)失效的原因在于穩(wěn)定性監(jiān)測(cè)周期不合理、證書中未明確標(biāo)注不確定度等。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)要求，應(yīng)加強(qiáng)穩(wěn)定性監(jiān)測(cè)，合理設(shè)定監(jiān)測(cè)周期，在證書中準(zhǔn)確表述量值和不確定度，這些條款為解決類似問(wèn)題提供了明確的方案。（三）案例啟示：企業(yè)如何建立預(yù)防機(jī)制避免類似事件重演？企業(yè)應(yīng)從該案例中吸取教訓(xùn)，建立完善的參考物質(zhì)質(zhì)量控制體系。包括嚴(yán)格按照標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行均勻性和穩(wěn)定性評(píng)估、規(guī)范證書和技術(shù)說(shuō)明書的編制、加強(qiáng)生產(chǎn)過(guò)程的質(zhì)量管理等。同時(shí)，定期對(duì)參考物質(zhì)進(jìn)行回顧性分析，及時(shí)發(fā)現(xiàn)潛在問(wèn)題，預(yù)防類似事件的發(fā)生。十、未來(lái)技術(shù)發(fā)展對(duì)標(biāo)準(zhǔn)的挑戰(zhàn)：基因編輯樣品、微流控芯片檢測(cè)時(shí)代，現(xiàn)有參考物質(zhì)體系將面臨哪些革新？（一）基因編輯樣品的參考物質(zhì)需求：如何應(yīng)對(duì)人工改造生物樣品的特性差異？基因編輯技術(shù)的發(fā)展使得生物樣品的特性更加復(fù)雜多樣，現(xiàn)有參考物質(zhì)體系難以滿足其測(cè)量需求。需要研發(fā)針對(duì)基因編輯樣品的特異性參考物質(zhì)，考慮其獨(dú)特的基因序列和表達(dá)產(chǎn)物等特性，建立相應(yīng)的定值方法和質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。（二