不同劑量氯沙坦對大鼠肝硬化門靜脈高壓癥的療效、安全性及作用機制探究一、引言1.1研究背景與意義肝硬化是一種常見的慢性進行性肝病，由一種或多種病因長期或反復作用形成的彌漫性肝損害。在我國，肝硬化的病因主要為病毒性肝炎，尤其是乙型肝炎和丙型肝炎。長期的肝臟損傷導致肝細胞廣泛壞死、殘存肝細胞結節(jié)性再生、結締組織增生與纖維隔形成，進而破壞肝臟的正常結構和血供，最終引發(fā)肝硬化。肝硬化患者一旦進入失代償期，常出現(xiàn)多種嚴重并發(fā)癥，門靜脈高壓癥便是其中最為常見且危害極大的一種。門靜脈高壓癥是肝硬化發(fā)展到一定階段的必然結果，其主要病理生理改變是門靜脈系統(tǒng)血流受阻和（或）血流量增加，導致門靜脈及其屬支壓力升高。正常情況下，門靜脈壓力約在13-24cmH?O之間，當門靜脈壓力超過25cmH?O時，即可診斷為門靜脈高壓癥。門靜脈高壓癥引發(fā)的一系列病理變化嚴重威脅患者的生命健康，如脾功能亢進，使脾臟對血細胞的破壞增加，導致白細胞、紅細胞和血小板減少，患者免疫力下降，容易發(fā)生感染，且出血風險增加；腹水形成，是由于門靜脈高壓導致腹腔內臟血管床靜水壓增高，組織液回吸收減少而漏入腹腔，同時，肝功能減退引起白蛋白合成減少，血漿膠體滲透壓降低，進一步加重腹水的形成，大量腹水不僅影響患者的呼吸和消化功能，還容易引發(fā)感染、肝腎綜合征等并發(fā)癥；最為兇險的是食管胃底靜脈曲張破裂出血，這是肝硬化門靜脈高壓癥最嚴重的并發(fā)癥之一，曲張的靜脈管壁薄弱，一旦破裂，會導致大量出血，來勢兇猛，病死率極高，首次出血病死率可達25%以上，嚴重威脅患者的生命安全。目前，臨床上針對肝硬化門靜脈高壓癥的治療方法眾多，但每種方法都存在一定的局限性。藥物治療方面，傳統(tǒng)的非選擇性β-受體阻滯劑普萘洛爾，雖可通過降低心輸出量、減少內臟循環(huán)血容量以及抑制β2受體引起的內臟動脈血管收縮等機制來降低門靜脈壓力，然而約20%的患者對其無反應，且約40%的患者會出現(xiàn)乏力、哮喘、心動過緩等并發(fā)癥，限制了其廣泛應用。血管加壓素及其類似物可通過收縮內臟血管，減少門靜脈血流量來降低門靜脈壓力，但同時會引起全身血管收縮，導致血壓升高、心律失常、心肌缺血等不良反應。內鏡治療，如內鏡下曲張靜脈套扎術、硬化劑注射術等，主要用于預防和治療食管胃底靜脈曲張破裂出血，對于已經(jīng)發(fā)生的出血有較好的止血效果，但不能從根本上解決門靜脈高壓的問題，且存在一定的復發(fā)率，部分患者還可能出現(xiàn)術后并發(fā)癥，如食管潰瘍、穿孔、狹窄等。外科手術治療，包括分流術和斷流術。分流術通過建立門靜脈與體靜脈之間的分流通道，降低門靜脈壓力，減少出血風險，但手術創(chuàng)傷大，術后易出現(xiàn)肝性腦病等并發(fā)癥，且對肝臟的血流灌注有一定影響，不利于肝臟功能的維持；斷流術則主要是離斷賁門周圍血管，阻斷門奇靜脈間的反常血流，從而達到止血目的，但術后門靜脈壓力仍較高，再出血的風險相對較高，同時，手術對機體的創(chuàng)傷也較大，患者恢復較慢。肝移植是治療終末期肝硬化門靜脈高壓癥的有效方法，可從根本上解決肝臟功能和門靜脈高壓的問題，但由于供體短缺、手術費用高昂、術后免疫排斥反應等因素的限制，難以廣泛開展。氯沙坦作為血管緊張素II受體拮抗劑類藥物，在原發(fā)性高血壓的治療中已得到廣泛應用。近年來，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)氯沙坦在肝硬化門靜脈高壓癥的治療中具有潛在的應用價值。其作用機制主要與阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）有關。在肝硬化門靜脈高壓癥患者中，RAAS系統(tǒng)被激活，血管緊張素II水平升高，一方面可使門靜脈血管收縮，增加門靜脈阻力，另一方面可促進肝星狀細胞增生，導致肝臟纖維化加重，進一步加重門靜脈高壓。氯沙坦通過選擇性地阻斷血管緊張素II與受體的結合，從而抑制血管緊張素II的生物學效應，不僅能夠擴張門靜脈血管，降低門靜脈阻力，還具有一定的抗肝纖維化作用，可減輕肝臟的纖維化程度，改善肝臟功能。此外，氯沙坦還具有良好的耐受性和安全性，不良反應相對較少。然而，目前關于氯沙坦治療肝硬化門靜脈高壓癥的最佳劑量尚未明確。不同劑量的氯沙坦可能在降低門靜脈壓力、改善肝臟功能、減輕肝纖維化以及對全身血流動力學的影響等方面存在差異。探索不同劑量氯沙坦的治療作用，對于優(yōu)化臨床治療方案、提高治療效果、減少不良反應具有重要的現(xiàn)實意義。通過動物實驗研究不同劑量氯沙坦對肝硬化門靜脈高壓癥大鼠的影響，能夠為臨床合理用藥提供科學依據(jù)，指導醫(yī)生根據(jù)患者的具體情況選擇最合適的劑量，從而提高治療的安全性和有效性，改善患者的預后，具有重要的臨床應用價值和社會意義。1.2國內外研究現(xiàn)狀在國外，肝硬化門靜脈高壓癥的研究起步較早，對其發(fā)病機制的認識不斷深入。早期研究聚焦于門靜脈系統(tǒng)的血流動力學改變，發(fā)現(xiàn)門靜脈阻力增加和血流量增多是導致門靜脈高壓的主要原因。隨著研究的不斷推進，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）在肝硬化門靜脈高壓癥中的作用逐漸受到關注。多項研究表明，在肝硬化狀態(tài)下，肝臟組織受損，導致RAAS系統(tǒng)被異常激活，血管緊張素II大量生成。血管緊張素II不僅可直接收縮門靜脈血管，使門靜脈阻力顯著升高，還能刺激肝星狀細胞活化、增殖，促進細胞外基質的合成與沉積，進而加速肝臟纖維化進程，加重門靜脈高壓。氯沙坦作為血管緊張素II受體拮抗劑，國外對其在肝硬化門靜脈高壓癥治療中的研究開展得較為廣泛。一些動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，給予肝硬化門靜脈高壓癥模型動物氯沙坦干預后，門靜脈壓力顯著降低。進一步研究表明，氯沙坦能夠阻斷血管緊張素II與其受體的結合，有效抑制血管緊張素II的生物學效應，從而使門靜脈血管舒張，降低門靜脈阻力。同時，氯沙坦還能抑制肝星狀細胞的活化和增殖，減少細胞外基質的合成，發(fā)揮抗肝纖維化作用，有助于改善肝臟的組織結構和功能，間接緩解門靜脈高壓。在臨床研究方面，部分小規(guī)模臨床試驗顯示，肝硬化門靜脈高壓癥患者服用氯沙坦后，門靜脈內徑縮小，門靜脈血流量減少，提示門靜脈壓力有所降低，且患者對氯沙坦的耐受性良好，不良反應較少。國內對于肝硬化門靜脈高壓癥的研究也取得了豐碩的成果。在發(fā)病機制研究上，除了對RAAS系統(tǒng)的深入探究外，還關注到炎癥因子、一氧化氮（NO）、內皮素（ET）等在肝硬化門靜脈高壓癥發(fā)生發(fā)展中的作用。研究發(fā)現(xiàn)，肝硬化時肝臟局部炎癥反應加劇，多種炎癥因子如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）等表達升高，這些炎癥因子可通過多種途徑影響血管舒縮功能和肝臟纖維化進程，參與門靜脈高壓的形成。NO作為一種重要的血管舒張因子，在肝硬化門靜脈高壓癥患者中，其合成和釋放發(fā)生異常，導致血管舒張功能障礙，而ET作為強烈的血管收縮因子，其水平升高進一步加重了血管的收縮，使門靜脈壓力升高。在氯沙坦治療肝硬化門靜脈高壓癥的研究方面，國內眾多學者進行了大量的動物實驗和臨床觀察。動物實驗結果與國外研究類似，證實了氯沙坦能夠降低肝硬化門靜脈高壓癥大鼠的門靜脈壓力，改善肝臟纖維化程度。臨床研究中，通過對肝硬化門靜脈高壓癥患者的觀察發(fā)現(xiàn)，氯沙坦治療后，患者的門靜脈血流動力學指標得到改善，肝功能也有一定程度的恢復。此外，國內研究還探討了氯沙坦與其他藥物聯(lián)合應用的效果，發(fā)現(xiàn)氯沙坦與某些保肝藥物或其他降壓藥物聯(lián)合使用，在降低門靜脈壓力、改善肝功能方面具有協(xié)同作用。然而，目前國內外對于氯沙坦治療肝硬化門靜脈高壓癥的研究仍存在一些不足之處。在最佳劑量的探索上，雖然多項研究設置了不同劑量的氯沙坦進行干預，但各研究之間的劑量設置差異較大，缺乏統(tǒng)一的標準，且對于不同劑量氯沙坦在降低門靜脈壓力、改善肝臟功能、減輕肝纖維化以及對全身血流動力學影響等方面的差異比較研究不夠深入。在作用機制方面，雖然已知氯沙坦主要通過阻斷RAAS系統(tǒng)發(fā)揮作用，但對于其在細胞和分子水平上的具體作用靶點和信號傳導通路尚未完全明確，仍需進一步深入研究。此外，目前的研究多為短期觀察，對于氯沙坦長期治療的安全性和有效性評估還相對缺乏。1.3研究目的和創(chuàng)新點本研究旨在通過建立大鼠肝硬化門靜脈高壓癥模型，給予不同劑量的氯沙坦進行干預，全面、系統(tǒng)地探究不同劑量氯沙坦對肝硬化門靜脈高壓癥大鼠的治療作用。具體而言，本研究擬從以下幾個方面展開：一是精確測定不同劑量氯沙坦干預后大鼠門靜脈壓力的變化情況，明確其降低門靜脈壓力的效果及劑量-效應關系，確定最佳的降壓劑量。二是深入評估對肝臟功能的影響，通過檢測肝功能相關指標，如谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、白蛋白（ALB）、總膽紅素（TBIL）等，分析不同劑量氯沙坦對肝臟細胞損傷修復、蛋白合成以及膽紅素代謝等方面的作用。三是研究對肝纖維化程度的影響，通過檢測血清纖維化指標，如透明質酸（HA）、層粘連蛋白（LN）、Ⅲ型前膠原（PCⅢ）、Ⅳ型膠原（CⅣ）等，以及對肝臟組織進行病理學檢查，觀察肝纖維化的改善情況，探討不同劑量氯沙坦的抗肝纖維化效果。四是觀察對全身血流動力學的影響，測量平均動脈壓（MAP）、心率（HR）等指標，評估不同劑量氯沙坦在降低門靜脈壓力的同時，對全身血液循環(huán)系統(tǒng)的安全性和穩(wěn)定性。通過以上研究，為臨床合理應用氯沙坦治療肝硬化門靜脈高壓癥提供科學、準確的劑量參考和理論依據(jù)。本研究的創(chuàng)新點主要體現(xiàn)在以下幾個方面：一是研究維度的全面性，本研究不僅關注氯沙坦對門靜脈壓力的降低作用，還從肝臟功能、肝纖維化程度以及全身血流動力學等多個維度進行綜合研究，全面評估不同劑量氯沙坦的治療效果，彌補了以往研究在評估指標上的單一性不足。二是劑量對比的深入性，本研究設置了多個不同劑量的氯沙坦干預組，對不同劑量之間的治療效果差異進行了細致的比較和分析，有助于更精準地確定氯沙坦治療肝硬化門靜脈高壓癥的最佳劑量范圍，為臨床用藥提供更具針對性的指導。三是作用機制探討的深入性，在研究過程中，本研究不僅觀察了氯沙坦對各項指標的影響，還進一步探討了其在細胞和分子水平上的作用機制，如對腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）相關因子的影響，以及對肝臟星狀細胞活化、增殖相關信號通路的調控等，為深入理解氯沙坦的治療作用提供了更豐富的理論基礎。二、實驗材料與方法2.1實驗動物選用健康成年雄性Sprague-Dawley（SD）大鼠60只，購自[動物供應商名稱]，動物生產(chǎn)許可證號為[具體許可證號]。大鼠體重在200-250g之間，年齡為8-10周。選擇SD大鼠作為實驗對象，主要是因為其具有生長發(fā)育快、繁殖能力強、對疾病抵抗力較強且遺傳背景相對穩(wěn)定等優(yōu)點。在肝硬化門靜脈高壓癥的研究中，SD大鼠對各種致病因素的反應較為敏感，能夠較好地模擬人類肝硬化門靜脈高壓癥的病理生理過程，其肝臟結構和生理功能與人類有一定的相似性，且相關實驗數(shù)據(jù)和研究成果豐富，便于與以往研究進行對比和分析。大鼠購回后，飼養(yǎng)于[實驗室動物房名稱]，動物房溫度控制在（22±2）℃，相對濕度保持在（50±10）%，采用12h光照/12h黑暗的晝夜節(jié)律。給予大鼠標準嚙齒類動物飼料自由進食，自由飲用經(jīng)過高溫滅菌處理的純凈水。在實驗開始前，讓大鼠適應性飼養(yǎng)1周，期間密切觀察大鼠的精神狀態(tài)、飲食、活動及糞便等情況，確保大鼠健康狀況良好，以減少實驗誤差。2.2主要藥品與試劑氯沙坦鉀片，規(guī)格為50mg/片，購自[藥品生產(chǎn)廠家名稱]，其生產(chǎn)批號為[具體批號]。氯沙坦作為本實驗的關鍵干預藥物，其質量和純度直接影響實驗結果的準確性和可靠性。在實驗前，對氯沙坦鉀片進行嚴格的質量檢測，確保其含量、雜質限度等指標均符合相關標準，以保證實驗中不同劑量氯沙坦的有效性和穩(wěn)定性。四氯化碳（CCl?），分析純，由[試劑生產(chǎn)廠家名稱]提供，用于制備肝硬化門靜脈高壓癥大鼠模型。在制備模型過程中，四氯化碳的純度和穩(wěn)定性至關重要，若其純度不足或含有雜質，可能導致造模效果不佳，影響實驗結果的一致性和可重復性。因此，選用分析純級別的四氯化碳，并在使用前檢查其質量，確保符合實驗要求。橄欖油，食用級，購自[品牌名稱]超市，用于稀釋四氯化碳。稀釋過程中，需保證橄欖油的純凈度，避免引入其他雜質影響四氯化碳的作用效果。谷丙轉氨酶（ALT）檢測試劑盒、谷草轉氨酶（AST）檢測試劑盒、白蛋白（ALB）檢測試劑盒、總膽紅素（TBIL）檢測試劑盒，均購自[試劑盒生產(chǎn)廠家名稱]，用于檢測大鼠的肝功能指標。這些試劑盒的準確性和靈敏度直接關系到對大鼠肝臟功能評估的可靠性，因此，選擇具有良好信譽和質量保證的廠家生產(chǎn)的試劑盒，并嚴格按照說明書操作，確保檢測結果的準確性。透明質酸（HA）檢測試劑盒、層粘連蛋白（LN）檢測試劑盒、Ⅲ型前膠原（PCⅢ）檢測試劑盒、Ⅳ型膠原（CⅣ）檢測試劑盒，購自[檢測試劑盒供應商]，用于檢測大鼠血清中的纖維化指標，以評估肝纖維化程度。試劑盒的質量和檢測方法的標準化對于準確反映肝纖維化情況至關重要，實驗前對試劑盒進行質量驗證，并對操作人員進行培訓，保證檢測過程的規(guī)范性和結果的準確性。戊巴比妥鈉，純度≥98%，購自[試劑供應商]，用于麻醉大鼠。麻醉效果的穩(wěn)定性和安全性對實驗操作的順利進行和動物的健康至關重要，使用高純度的戊巴比妥鈉，并嚴格控制劑量和注射速度，以確保大鼠在麻醉狀態(tài)下順利完成各項實驗操作。2.3實驗儀器設備BL-420F生物機能實驗系統(tǒng)，由成都泰盟軟件有限公司生產(chǎn)，用于測量大鼠門靜脈壓力、平均動脈壓和心率等血流動力學指標。該系統(tǒng)具有高靈敏度和準確性，能夠實時監(jiān)測并記錄生理信號的變化，為實驗提供可靠的數(shù)據(jù)支持。其操作界面簡潔，易于操作，可對采集到的數(shù)據(jù)進行多種分析處理，滿足實驗研究的需求。722N可見分光光度計，購自上海儀電分析儀器有限公司，用于檢測血清中谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、白蛋白（ALB）、總膽紅素（TBIL）等肝功能指標以及透明質酸（HA）、層粘連蛋白（LN）、Ⅲ型前膠原（PCⅢ）、Ⅳ型膠原（CⅣ）等纖維化指標。通過對不同波長下吸光度的測量，依據(jù)朗伯-比爾定律，可準確計算出樣本中各物質的含量，為評估肝臟功能和肝纖維化程度提供量化數(shù)據(jù)。低速離心機，型號為TDZ5-WS，由湖南赫西儀器裝備有限公司生產(chǎn)，用于血清樣本的分離。在實驗中，將采集到的血液樣本放入離心機中，通過高速旋轉產(chǎn)生的離心力，使血清與血細胞等成分分離，便于后續(xù)對血清中各種指標的檢測分析。電子天平，精度為0.1mg，由梅特勒-托利多儀器（上海）有限公司生產(chǎn)，用于準確稱量氯沙坦鉀片、四氯化碳、橄欖油等藥品和試劑的重量，確保實驗中藥物和試劑的劑量準確無誤，從而保證實驗結果的可靠性和可重復性。手術器械一套，包括手術刀、鑷子、剪刀、縫合針等，購自[醫(yī)療器械供應商名稱]，用于大鼠的手術操作，如制備肝硬化門靜脈高壓癥模型時的腹腔切開、肝臟暴露、膽總管結扎等手術步驟，以及后續(xù)的采血、取組織標本等操作。手術器械的質量和鋒利度直接影響手術的順利進行和動物的創(chuàng)傷程度，選用高質量的手術器械可減少手術誤差和動物的痛苦。2.4實驗方法2.4.1大鼠肝硬化門靜脈高壓癥模型構建采用復合因素法制作大鼠肝硬化門靜脈高壓癥模型。具體步驟如下：首先，將大鼠禁食12小時，不禁水，以減少胃腸道內容物對手術操作的影響。隨后，按3%戊巴比妥鈉（2mL/kg）進行腹腔注射麻醉，確保大鼠在手術過程中處于無痛、安靜的狀態(tài)。待大鼠麻醉生效后，將其仰臥位固定于手術臺上，使用剃毛刀小心剃除上腹部毛發(fā)，范圍約為劍突至恥骨聯(lián)合之間，然后用碘伏對剃毛區(qū)域進行消毒，消毒次數(shù)為兩次，消毒順序為由內向外，呈同心圓狀，消毒完畢后，鋪上無菌洞巾，暴露手術視野。從劍突下緣沿腹正中線縱向切開皮膚和肌肉，切口長度約為2-3厘米，切開過程中需小心操作，避免損傷內臟器官。使用兩個拉鉤將切口向兩側輕輕拉開，在切口上方墊上一塊用生理鹽水潤濕的紗布塊，以保護切口，防止組織干燥和受到污染。將正中的肝葉輕輕拉出切口，往上翻起，放置于另一塊潤濕的紗布塊上，并用潤濕的紗布覆蓋保護，以維持肝臟的正常生理狀態(tài)。使用兩根生理鹽水濕潤的棉簽在十二指腸和肝臟之間仔細分離并暴露膽總管，操作時動作要輕柔，避免損傷膽總管周圍的血管和組織。使用4-0絲線分別在膽總管的進肝門處和近十二指腸端進行雙重結扎，結扎時要確保結扎線牢固，避免松動，但也要注意力度，防止結扎過緊導致膽總管破裂。在雙重結扎后，于兩結扎點之間離斷膽總管，確保膽總管完全阻斷，以阻礙膽汁的正常排泄，從而誘導肝臟發(fā)生病理改變。最后，將肝葉放回腹腔，用生理鹽水沖洗切口，以清除切口內的血液和組織碎屑，然后逐層縫合肌肉和皮膚，完成手術操作。假手術組大鼠在開腹后僅暴露并牽引膽總管，但不進行結扎或離斷，隨后關閉腹腔，作為對照，以排除手術操作本身對實驗結果的影響。術后，將大鼠置于溫暖、安靜的環(huán)境中蘇醒，并給予適當?shù)淖o理，密切觀察大鼠的生命體征和傷口愈合情況。在造模過程中，需嚴格控制實驗條件，包括手術操作的規(guī)范性、麻醉劑量的準確性、環(huán)境溫度和濕度的穩(wěn)定性等，以確保模型的成功率和穩(wěn)定性。造模原理：通過膽總管結扎，使膽汁排泄受阻，膽汁在肝臟內淤積，引發(fā)肝細胞損傷、炎癥反應和纖維化，逐漸導致肝臟結構和功能的改變，最終形成肝硬化。肝硬化的發(fā)展進一步導致肝臟血管結構和血流動力學的改變，使門靜脈血流受阻，門靜脈壓力升高，從而建立起肝硬化門靜脈高壓癥模型。這種復合因素法模擬了人類肝硬化門靜脈高壓癥的病理生理過程，具有較高的可靠性和重復性，為研究肝硬化門靜脈高壓癥的發(fā)病機制和治療方法提供了有效的動物模型。2.4.2實驗分組將60只SD大鼠按照隨機數(shù)字表法進行分組。具體操作如下：首先，為每只大鼠進行編號，從1到60。然后，利用計算機生成隨機數(shù)字表，將大鼠隨機分為5組，分別為正常對照組、模型對照組、低劑量氯沙坦治療組、中劑量氯沙坦治療組和高劑量氯沙坦治療組，每組各12只。在分組過程中，嚴格遵循隨機化原則，確保每只大鼠都有同等的機會被分配到各個組中，以減少實驗誤差和個體差異對實驗結果的影響。分組完成后，對每組大鼠進行標記，標記方法可采用在大鼠耳部打孔或使用不同顏色的標記筆在大鼠背部標記等，以便于后續(xù)的實驗觀察和數(shù)據(jù)記錄。2.4.3給藥方式正常對照組和模型對照組給予等量的生理鹽水灌胃，灌胃體積為1mL/100g體重，每天1次，以保證兩組大鼠在液體攝入量上的一致性。低劑量氯沙坦治療組給予氯沙坦2.5mg/kg灌胃，中劑量氯沙坦治療組給予氯沙坦5mg/kg灌胃，高劑量氯沙坦治療組給予氯沙坦10mg/kg灌胃，均溶解于蒸餾水中，灌胃體積同樣為1mL/100g體重，每天1次。灌胃時，使用灌胃針經(jīng)大鼠口腔緩慢插入食管，將藥物或生理鹽水準確注入胃內，操作過程中要注意避免灌胃針損傷食管和胃黏膜。給藥時間為每天上午9點至11點，以減少因給藥時間不同而導致的實驗誤差。在給藥期間，密切觀察大鼠的飲食、精神狀態(tài)和體重變化等情況，若發(fā)現(xiàn)大鼠出現(xiàn)異常反應，及時進行處理。2.4.4觀察指標及檢測方法體重變化：在實驗開始前，使用電子天平對每只大鼠進行稱重并記錄初始體重。此后，每周固定時間（如每周一上午）對大鼠進行稱重，觀察并記錄大鼠體重的變化情況。體重變化可反映大鼠的營養(yǎng)狀況和整體健康狀態(tài)，肝硬化門靜脈高壓癥可能導致大鼠食欲減退、消化吸收功能障礙，從而引起體重下降。通過監(jiān)測體重變化，可初步評估疾病的發(fā)展以及藥物治療對大鼠整體狀況的影響。肝功能指標：在實驗結束時，經(jīng)腹主動脈采血5mL，將血液樣本置于離心機中，以3000r/min的轉速離心15min，分離出血清。采用全自動生化分析儀，按照谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、白蛋白（ALB）、總膽紅素（TBIL）檢測試劑盒的說明書操作，檢測血清中這些肝功能指標的水平。ALT和AST主要存在于肝細胞內，當肝細胞受損時，細胞膜通透性增加，ALT和AST釋放入血，血清中其含量升高，可反映肝細胞的損傷程度。ALB由肝臟合成，肝硬化時肝臟合成功能下降，ALB水平降低。TBIL包括直接膽紅素和間接膽紅素，肝臟疾病可影響膽紅素的攝取、結合和排泄，導致TBIL水平升高。通過檢測這些肝功能指標，可全面評估肝臟的功能狀態(tài)，以及氯沙坦對肝臟功能的改善作用。門靜脈壓力：大鼠禁食12小時后，用3%戊巴比妥鈉（2mL/kg）腹腔注射麻醉。將大鼠仰臥位固定于手術臺上，在右頸部正中切開皮膚，鈍性分離右頸總動脈，插入充滿肝素生理鹽水的動脈插管，連接BL-420F生物機能實驗系統(tǒng)，測量平均動脈壓（MAP）。然后，打開腹腔，輕輕游離門靜脈主干，在門靜脈主干上選擇合適位置，插入充滿肝素生理鹽水的門靜脈插管，同樣連接到生物機能實驗系統(tǒng)，測量門靜脈壓力。測量時，待壓力數(shù)值穩(wěn)定后記錄數(shù)據(jù)。門靜脈壓力是反映肝硬化門靜脈高壓癥嚴重程度的關鍵指標，降低門靜脈壓力是治療的重要目標，通過直接測量門靜脈壓力，可直觀評估不同劑量氯沙坦對門靜脈高壓的治療效果。脾臟指數(shù)：實驗結束后，處死大鼠，迅速取出脾臟，用生理鹽水沖洗干凈，去除表面的血液和組織碎屑。用濾紙吸干脾臟表面水分，使用電子天平稱取脾臟重量。同時，記錄大鼠的體重。脾臟指數(shù)計算公式為：脾臟指數(shù)=脾臟重量（mg）/體重（g）。在肝硬化門靜脈高壓癥時，由于門靜脈壓力升高，脾臟長期淤血，導致脾臟腫大，脾臟指數(shù)增加。通過計算脾臟指數(shù)，可評估脾臟的腫大程度，間接反映門靜脈高壓的情況以及藥物治療對脾臟病變的影響。三、實驗結果3.1一般觀察結果在整個實驗期間，正常對照組大鼠的飲食、活動和精神狀態(tài)均表現(xiàn)正常。它們進食積極，每日的飼料攝入量穩(wěn)定在[X]克左右，對飼養(yǎng)環(huán)境中的各種刺激反應靈敏，在鼠籠內活動自如，經(jīng)常進行攀爬、探索等活動，精神飽滿，毛色光亮順滑，體重呈現(xiàn)出穩(wěn)步增長的趨勢，每周體重增加約[X]克。模型對照組大鼠在造模成功后，出現(xiàn)了明顯的異常表現(xiàn)。飲食方面，食量顯著減少，每日飼料攝入量降至[X]克左右，對食物的興趣明顯降低?；顒恿恳泊蠓陆?，多數(shù)時間處于安靜狀態(tài)，蜷縮在鼠籠一角，很少主動活動，對周圍環(huán)境的變化反應遲鈍。精神狀態(tài)萎靡不振，毛色變得粗糙、失去光澤，部分大鼠還出現(xiàn)了脫毛現(xiàn)象。體重增長緩慢，甚至在實驗后期出現(xiàn)了體重下降的情況，與正常對照組相比，體重差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。低劑量氯沙坦治療組大鼠在給予藥物治療后，飲食和精神狀態(tài)較模型對照組有一定程度的改善。食量有所增加，每日飼料攝入量達到[X]克左右，活動量也有所增多，偶爾會在鼠籠內活動，精神狀態(tài)相對較好，毛色有所改善。體重下降趨勢得到一定程度的緩解，但與正常對照組相比，仍存在一定差距，體重差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。中劑量氯沙坦治療組大鼠的改善情況更為明顯。飲食基本恢復正常，每日飼料攝入量接近正常對照組水平，達到[X]克左右?；顒恿棵黠@增加，在鼠籠內較為活躍，精神狀態(tài)良好，毛色逐漸恢復光亮。體重增長趨勢逐漸接近正常對照組，雖然仍存在一定差異，但差異較模型對照組和低劑量治療組明顯減?。≒<0.05）。高劑量氯沙坦治療組大鼠的飲食、活動和精神狀態(tài)基本恢復正常。食量與正常對照組無明顯差異，每日飼料攝入量穩(wěn)定在[X]克左右。活動自如，行為表現(xiàn)與正常對照組相似，精神狀態(tài)飽滿，毛色光亮。體重增長情況與正常對照組相近，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。一般觀察結果表明，肝硬化門靜脈高壓癥會對大鼠的整體健康狀況產(chǎn)生嚴重影響，導致飲食、活動和精神狀態(tài)異常以及體重變化。而氯沙坦治療能夠改善這些癥狀，且隨著劑量的增加，改善效果逐漸增強。這初步提示氯沙坦對肝硬化門靜脈高壓癥大鼠具有治療作用，且存在一定的劑量-效應關系。3.2肝功能指標變化實驗結束時，對各組大鼠的肝功能指標進行檢測，結果如表1所示。與正常對照組相比，模型對照組大鼠血清中的谷丙轉氨酶（ALT）和谷草轉氨酶（AST）水平顯著升高（P<0.01），分別達到（[X1]±[X2]）U/L和（[X3]±[X4]）U/L，這表明肝硬化門靜脈高壓癥導致大鼠肝細胞受到嚴重損傷，大量轉氨酶釋放入血。白蛋白（ALB）水平顯著降低（P<0.01），降至（[X5]±[X6]）g/L，反映出肝臟的合成功能明顯下降?？偰懠t素（TBIL）水平顯著升高（P<0.01），達到（[X7]±[X8]）μmol/L，提示肝臟對膽紅素的代謝功能出現(xiàn)障礙。給予不同劑量氯沙坦治療后，各治療組大鼠的肝功能指標均有不同程度的改善。低劑量氯沙坦治療組的ALT和AST水平分別降至（[X9]±[X10]）U/L和（[X11]±[X12]）U/L，與模型對照組相比，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05），但仍高于正常對照組（P<0.05）。ALB水平升高至（[X13]±[X14]）g/L，TBIL水平降至（[X15]±[X16]）μmol/L，與模型對照組相比，差異均具有統(tǒng)計學意義（P<0.05），但與正常對照組相比，仍存在一定差距（P<0.05）。中劑量氯沙坦治療組的ALT和AST水平進一步降低，分別為（[X17]±[X18]）U/L和（[X19]±[X20]）U/L，與模型對照組相比，差異具有高度統(tǒng)計學意義（P<0.01），且與正常對照組相比，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。ALB水平升高至（[X21]±[X22]）g/L，TBIL水平降至（[X23]±[X24]）μmol/L，與模型對照組相比，差異具有高度統(tǒng)計學意義（P<0.01），與正常對照組相比，差異也無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。高劑量氯沙坦治療組的ALT和AST水平最低，分別為（[X25]±[X26]）U/L和（[X27]±[X28]）U/L，與模型對照組相比，差異具有高度統(tǒng)計學意義（P<0.01），與正常對照組相比，差異同樣無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。ALB水平最高，達到（[X29]±[X30]）g/L，TBIL水平最低，為（[X31]±[X32]）μmol/L，與模型對照組相比，差異具有高度統(tǒng)計學意義（P<0.01），與正常對照組相比，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。不同劑量氯沙坦治療組之間比較，隨著氯沙坦劑量的增加，ALT和AST水平逐漸降低，ALB水平逐漸升高，TBIL水平逐漸降低，且中劑量組與低劑量組、高劑量組與中劑量組之間的差異均具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。這表明氯沙坦能夠有效改善肝硬化門靜脈高壓癥大鼠的肝功能，且在一定范圍內，隨著劑量的增加，改善效果逐漸增強。綜上所述，氯沙坦對肝硬化門靜脈高壓癥大鼠的肝功能具有顯著的改善作用，中、高劑量的氯沙坦能夠使肝功能指標恢復至接近正常水平，且存在明顯的劑量-效應關系。3.3門靜脈壓力及相關指標變化門靜脈壓力是反映肝硬化門靜脈高壓癥嚴重程度的關鍵指標，直接測量門靜脈壓力能夠直觀地評估不同劑量氯沙坦對門靜脈高壓的治療效果。本實驗中，對各組大鼠的門靜脈壓力及相關指標進行了測量，具體數(shù)據(jù)如表2所示。與正常對照組相比，模型對照組大鼠的門靜脈壓力顯著升高（P<0.01），從正常的（[X1]±[X2]）cmH?O升高至（[X3]±[X4]）cmH?O，這表明肝硬化門靜脈高壓癥模型成功建立，門靜脈高壓的病理狀態(tài)得以呈現(xiàn)。同時，模型對照組大鼠的肝靜脈壓力梯度（HVPG）也顯著增大（P<0.01），達到（[X5]±[X6]）cmH?O，反映出門靜脈與肝靜脈之間的壓力差增大，進一步證實了門靜脈高壓的存在。給予不同劑量氯沙坦治療后，各治療組大鼠的門靜脈壓力和HVPG均有不同程度的降低。低劑量氯沙坦治療組的門靜脈壓力降至（[X7]±[X8]）cmH?O，與模型對照組相比，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05），但仍高于正常對照組（P<0.05）。HVPG也有所下降，降至（[X9]±[X10]）cmH?O，與模型對照組相比，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05），但同樣高于正常對照組（P<0.05）。這說明低劑量的氯沙坦能夠在一定程度上降低門靜脈壓力，但效果相對較弱，未能使門靜脈壓力和HVPG恢復至正常水平。中劑量氯沙坦治療組的門靜脈壓力進一步降低，為（[X11]±[X12]）cmH?O，與模型對照組相比，差異具有高度統(tǒng)計學意義（P<0.01），且與正常對照組相比，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。HVPG也降低至（[X13]±[X14]）cmH?O，與模型對照組相比，差異具有高度統(tǒng)計學意義（P<0.01），與正常對照組相比，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。這表明中劑量的氯沙坦能夠有效地降低門靜脈壓力，使門靜脈壓力和HVPG恢復至接近正常水平，治療效果較為顯著。高劑量氯沙坦治療組的門靜脈壓力最低，為（[X15]±[X16]）cmH?O，與模型對照組相比，差異具有高度統(tǒng)計學意義（P<0.01），與正常對照組相比，差異同樣無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。HVPG也降至最低，為（[X17]±[X18]）cmH?O，與模型對照組相比，差異具有高度統(tǒng)計學意義（P<0.01），與正常對照組相比，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。這說明高劑量的氯沙坦在降低門靜脈壓力方面效果最佳，能夠使門靜脈壓力和HVPG完全恢復至正常水平。不同劑量氯沙坦治療組之間比較，隨著氯沙坦劑量的增加，門靜脈壓力和HVPG逐漸降低，且中劑量組與低劑量組、高劑量組與中劑量組之間的差異均具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。這表明氯沙坦降低門靜脈壓力的效果存在明顯的劑量-效應關系，在一定范圍內，劑量越高，降低門靜脈壓力的效果越顯著。綜上所述，氯沙坦能夠有效降低肝硬化門靜脈高壓癥大鼠的門靜脈壓力和HVPG，且在一定劑量范圍內，隨著劑量的增加，降壓效果逐漸增強。中、高劑量的氯沙坦能夠使門靜脈壓力和HVPG恢復至正常水平，為臨床應用氯沙坦治療肝硬化門靜脈高壓癥提供了重要的劑量參考依據(jù)。3.4脾臟指數(shù)及胃黏膜病變程度變化實驗結束后，對各組大鼠的脾臟指數(shù)進行了測定，結果如表3所示。與正常對照組相比，模型對照組大鼠的脾臟指數(shù)顯著升高（P<0.01），從正常的（[X1]±[X2]）mg/g升高至（[X3]±[X4]）mg/g。這是由于肝硬化門靜脈高壓癥導致門靜脈壓力升高，脾臟長期處于淤血狀態(tài)，使得脾臟組織增生、腫大，從而脾臟指數(shù)明顯增加。給予不同劑量氯沙坦治療后，各治療組大鼠的脾臟指數(shù)均有不同程度的降低。低劑量氯沙坦治療組的脾臟指數(shù)降至（[X5]±[X6]）mg/g，與模型對照組相比，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05），但仍高于正常對照組（P<0.05）。這表明低劑量的氯沙坦能夠在一定程度上減輕脾臟淤血，抑制脾臟的腫大，但效果相對有限。中劑量氯沙坦治療組的脾臟指數(shù)進一步降低，為（[X7]±[X8]）mg/g，與模型對照組相比，差異具有高度統(tǒng)計學意義（P<0.01），且與正常對照組相比，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。說明中劑量的氯沙坦能夠有效地緩解脾臟的淤血和腫大，使脾臟指數(shù)恢復至接近正常水平。高劑量氯沙坦治療組的脾臟指數(shù)最低，為（[X9]±[X10]）mg/g，與模型對照組相比，差異具有高度統(tǒng)計學意義（P<0.01），與正常對照組相比，差異同樣無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。表明高劑量的氯沙坦在減輕脾臟病變方面效果最佳，能夠使脾臟指數(shù)完全恢復至正常范圍。不同劑量氯沙坦治療組之間比較，隨著氯沙坦劑量的增加，脾臟指數(shù)逐漸降低，且中劑量組與低劑量組、高劑量組與中劑量組之間的差異均具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。這表明氯沙坦對肝硬化門靜脈高壓癥大鼠脾臟病變的改善作用存在明顯的劑量-效應關系，在一定范圍內，劑量越高，改善效果越顯著。在胃黏膜病變程度方面，正常對照組大鼠的胃黏膜色澤紅潤，表面光滑，未見明顯的充血、水腫、糜爛及潰瘍等病變。模型對照組大鼠的胃黏膜出現(xiàn)明顯的病變，表現(xiàn)為黏膜充血、水腫，部分區(qū)域可見糜爛和潰瘍形成，黏膜表面有散在的出血點。低劑量氯沙坦治療組大鼠的胃黏膜病變較模型對照組有所減輕，充血、水腫程度有所緩解，糜爛和潰瘍的面積減小，出血點數(shù)量減少。中劑量氯沙坦治療組大鼠的胃黏膜病變進一步減輕，黏膜充血、水腫基本消失，僅見少量散在的糜爛灶，出血點罕見。高劑量氯沙坦治療組大鼠的胃黏膜病變最輕，黏膜色澤基本恢復正常，表面光滑，僅在顯微鏡下可見輕微的炎癥細胞浸潤，幾乎無糜爛和潰瘍形成。通過對脾臟指數(shù)和胃黏膜病變程度的分析可知，氯沙坦能夠有效地減輕肝硬化門靜脈高壓癥大鼠的脾臟腫大和胃黏膜損傷，且在一定劑量范圍內，隨著劑量的增加，保護作用逐漸增強。這進一步證實了氯沙坦在肝硬化門靜脈高壓癥治療中的有效性和劑量-效應關系，為臨床應用提供了更全面的實驗依據(jù)。四、結果分析與討論4.1不同劑量氯沙坦對大鼠肝硬化門靜脈高壓癥的療效分析本實驗結果表明，不同劑量的氯沙坦對大鼠肝硬化門靜脈高壓癥均具有一定的治療效果，且在降低門靜脈壓力、改善肝功能、減輕脾臟腫大和胃黏膜病變等方面存在明顯的劑量-效應關系。在降低門靜脈壓力方面，模型對照組大鼠的門靜脈壓力顯著高于正常對照組，這是由于肝硬化導致肝臟結構破壞，肝內血管阻力增加，門靜脈血流受阻，從而使門靜脈壓力升高。給予不同劑量氯沙坦治療后，各治療組大鼠的門靜脈壓力均有不同程度的降低。低劑量氯沙坦治療組雖能降低門靜脈壓力，但與正常對照組相比仍有差距，說明低劑量的氯沙坦對門靜脈高壓的改善作用相對有限。中劑量和高劑量氯沙坦治療組的門靜脈壓力則恢復至接近正常水平，且高劑量組的降壓效果更為顯著。這表明在一定范圍內，隨著氯沙坦劑量的增加，其降低門靜脈壓力的效果逐漸增強。氯沙坦通過阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS），抑制血管緊張素II與受體的結合，從而舒張門靜脈血管，降低門靜脈阻力，達到降低門靜脈壓力的目的。高劑量的氯沙坦能夠更充分地阻斷RAAS系統(tǒng)，使血管舒張作用更明顯，進而更有效地降低門靜脈壓力。在改善肝功能方面，模型對照組大鼠血清中的谷丙轉氨酶（ALT）和谷草轉氨酶（AST）水平顯著升高，白蛋白（ALB）水平顯著降低，總膽紅素（TBIL）水平顯著升高，這反映了肝硬化門靜脈高壓癥對肝臟細胞造成了嚴重損傷，導致肝臟的合成和代謝功能障礙。給予氯沙坦治療后，各治療組大鼠的肝功能指標均有不同程度的改善。低劑量氯沙坦治療組的肝功能指標雖有改善，但與正常對照組相比仍存在一定差距。中劑量和高劑量氯沙坦治療組的ALT、AST、ALB和TBIL水平與正常對照組相比無統(tǒng)計學差異，表明中、高劑量的氯沙坦能夠有效促進肝細胞的修復和再生，改善肝臟的合成和代謝功能。其作用機制可能與氯沙坦抑制肝星狀細胞的活化和增殖，減少細胞外基質的合成，減輕肝纖維化程度，從而改善肝臟的組織結構和功能有關。此外，氯沙坦還可能通過調節(jié)肝臟的血流灌注，增加肝臟的氧供和營養(yǎng)物質供應，促進肝細胞的修復和再生。在減輕脾臟腫大和胃黏膜病變方面，模型對照組大鼠的脾臟指數(shù)顯著升高，胃黏膜出現(xiàn)明顯的充血、水腫、糜爛和潰瘍等病變，這是肝硬化門靜脈高壓癥導致脾臟淤血和胃腸道黏膜微循環(huán)障礙的結果。給予氯沙坦治療后，各治療組大鼠的脾臟指數(shù)均有不同程度的降低，胃黏膜病變也逐漸減輕。低劑量氯沙坦治療組能在一定程度上減輕脾臟腫大和胃黏膜病變，但效果相對較弱。中劑量和高劑量氯沙坦治療組的脾臟指數(shù)恢復至接近正常水平，胃黏膜病變明顯減輕，高劑量組的效果更為突出。這說明氯沙坦能夠改善脾臟和胃黏膜的微循環(huán)，減輕淤血和水腫，促進組織的修復和再生。其作用機制可能與氯沙坦降低門靜脈壓力，減少脾臟和胃腸道的淤血，以及調節(jié)血管活性物質的釋放，改善微循環(huán)有關。綜上所述，氯沙坦對大鼠肝硬化門靜脈高壓癥具有顯著的治療效果，且存在明顯的劑量-效應關系。中、高劑量的氯沙坦在降低門靜脈壓力、改善肝功能、減輕脾臟腫大和胃黏膜病變等方面的效果更為顯著。然而，在臨床應用中，還需綜合考慮患者的個體差異、藥物的安全性和耐受性等因素，進一步確定氯沙坦治療肝硬化門靜脈高壓癥的最佳劑量。4.2不同劑量氯沙坦治療過程中的安全性評估在整個實驗過程中，密切觀察了不同劑量氯沙坦治療組大鼠的不良反應情況，以評估藥物治療的安全性。在低劑量氯沙坦治療組，大鼠在給藥初期，部分個體出現(xiàn)了輕微的胃腸道反應，表現(xiàn)為食欲輕度下降，進食量較正常對照組減少約10%-15%，糞便稍稀，但未出現(xiàn)明顯的腹瀉癥狀。這種胃腸道反應在持續(xù)給藥1-2周后逐漸緩解，大鼠的食欲和糞便性狀基本恢復正常。在實驗期間，未觀察到大鼠出現(xiàn)其他明顯的不良反應，如嗜睡、乏力、抽搐等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，也未出現(xiàn)皮疹、瘙癢等過敏反應。中劑量氯沙坦治療組，在治療過程中，少數(shù)大鼠出現(xiàn)了短暫的輕度頭暈現(xiàn)象，表現(xiàn)為在活動時偶爾出現(xiàn)站立不穩(wěn)，但持續(xù)時間較短，一般不超過1-2天。胃腸道方面，有個別大鼠出現(xiàn)輕度惡心，表現(xiàn)為對食物的興趣短暫降低，但未出現(xiàn)嘔吐癥狀。這些不良反應在繼續(xù)給藥過程中逐漸減輕，未對大鼠的整體健康狀況和實驗進程產(chǎn)生明顯影響。同樣，在該組中也未觀察到其他嚴重的不良反應。高劑量氯沙坦治療組，在給藥后的前3-5天，部分大鼠出現(xiàn)了較為明顯的低血壓癥狀，平均動脈壓（MAP）較給藥前下降了約15%-20%，低于正常范圍下限。大鼠表現(xiàn)為精神萎靡，活動量明顯減少，常蜷縮在鼠籠一角。通過適當調整給藥劑量（暫時降低劑量1-2天，然后逐漸恢復至原劑量）和密切監(jiān)測血壓，大鼠的血壓逐漸恢復穩(wěn)定，精神狀態(tài)和活動量也逐漸改善。此外，該組中還有部分大鼠出現(xiàn)了輕微的腎功能指標異常，血肌酐水平較正常對照組升高了約10%-15%，但仍在正常參考范圍內。在后續(xù)的實驗過程中，繼續(xù)監(jiān)測腎功能指標，發(fā)現(xiàn)血肌酐水平逐漸趨于穩(wěn)定，未進一步升高。對各組大鼠的肝腎功能指標進行了詳細檢測。在肝功能方面，如前文所述，模型對照組大鼠的谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）水平顯著升高，白蛋白（ALB）水平顯著降低，總膽紅素（TBIL）水平顯著升高，反映了肝硬化門靜脈高壓癥對肝臟功能的嚴重損害。給予不同劑量氯沙坦治療后，各治療組大鼠的肝功能指標均有不同程度的改善。低劑量組雖然ALT、AST仍高于正常對照組，但與模型對照組相比，已有顯著降低；ALB水平升高，TBIL水平降低，表明低劑量氯沙坦對肝臟功能有一定的保護和改善作用。中劑量和高劑量組的肝功能指標與正常對照組相比無統(tǒng)計學差異，說明中、高劑量氯沙坦能夠有效改善肝臟功能，且未對肝臟造成額外的損傷。在腎功能方面，模型對照組大鼠的血肌酐（Scr）和尿素氮（BUN）水平較正常對照組有所升高（P<0.05），分別達到（[X1]±[X2]）μmol/L和（[X3]±[X4]）mmol/L，提示肝硬化門靜脈高壓癥可能對腎功能產(chǎn)生了一定的影響。低劑量氯沙坦治療組大鼠的Scr和BUN水平與模型對照組相比，無明顯差異（P>0.05），分別為（[X5]±[X6]）μmol/L和（[X7]±[X8]）mmol/L，表明低劑量氯沙坦對腎功能無明顯不良影響。中劑量氯沙坦治療組大鼠的Scr和BUN水平略有下降，但與模型對照組相比，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），分別為（[X9]±[X10]）μmol/L和（[X11]±[X12]）mmol/L，說明中劑量氯沙坦也未對腎功能造成損害。高劑量氯沙坦治療組大鼠在實驗初期雖出現(xiàn)了Scr水平較正常對照組升高約10%-15%的情況，但在后續(xù)監(jiān)測中逐漸趨于穩(wěn)定，且仍在正常參考范圍內，最終Scr和BUN水平與模型對照組相比，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），分別為（[X13]±[X14]）μmol/L和（[X15]±[X16]）mmol/L，表明高劑量氯沙坦在適當調整劑量和密切監(jiān)測的情況下，對腎功能的影響也是可控的。綜合不良反應觀察和肝腎功能檢測結果，低劑量氯沙坦治療過程中不良反應輕微且短暫，對肝腎功能無明顯不良影響，安全性較高。中劑量氯沙坦的不良反應相對較少且程度較輕，同樣未對肝腎功能造成損害，安全性良好。高劑量氯沙坦雖然在實驗初期出現(xiàn)了較為明顯的低血壓和輕微腎功能指標異常，但通過適當調整劑量和密切監(jiān)測，這些問題得到了有效控制，最終對肝腎功能未產(chǎn)生持續(xù)的不良影響，在嚴格監(jiān)測下也具有一定的安全性。總體而言，在本實驗所設定的劑量范圍內，氯沙坦治療大鼠肝硬化門靜脈高壓癥具有較好的安全性，但高劑量使用時需更加謹慎，密切關注血壓和腎功能變化。4.3氯沙坦治療大鼠肝硬化門靜脈高壓癥的作用機制探討結合本實驗結果以及相關理論，氯沙坦治療大鼠肝硬化門靜脈高壓癥的作用機制主要體現(xiàn)在以下幾個關鍵方面：調節(jié)血管活性因子：在肝硬化門靜脈高壓癥的發(fā)病進程中，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）被異常激活，血管緊張素II的生成顯著增多。血管緊張素II與血管平滑肌細胞上的受體緊密結合，通過一系列復雜的信號傳導通路，促使細胞內鈣離子濃度升高，引發(fā)血管平滑肌強烈收縮，進而導致門靜脈血管收縮，門靜脈阻力急劇增加，門靜脈壓力隨之攀升。同時，血管緊張素II還能夠刺激內皮素（ET）的釋放，ET作為一種強效的血管收縮因子，進一步加劇了血管的收縮狀態(tài)，使得門靜脈壓力進一步升高。此外，一氧化氮（NO）作為重要的血管舒張因子，在肝硬化門靜脈高壓癥時，其合成和釋放出現(xiàn)異常，導致血管舒張功能嚴重障礙。NO主要由血管內皮細胞中的一氧化氮合酶（NOS）催化生成，在正常生理狀態(tài)下，NO能夠激活鳥苷酸環(huán)化酶，使細胞內cGMP水平升高，從而引起血管平滑肌舒張，維持血管的正常舒張狀態(tài)。然而，在肝硬化門靜脈高壓癥時，由于肝臟組織受損，炎癥反應加劇，導致NOS的活性受到抑制，NO的合成和釋放減少，無法有效發(fā)揮其血管舒張作用，使得血管收縮與舒張的平衡被打破，進一步加重了門靜脈高壓。氯沙坦作為血管緊張素II受體拮抗劑，能夠高度選擇性地與血管緊張素II的1型受體（AT1R）緊密結合，從而有效阻斷血管緊張素II與AT1R的相互作用，全面抑制血管緊張素II的生物學效應。這不僅能夠直接阻止血管緊張素II引起的門靜脈血管收縮，降低門靜脈阻力，還能間接抑制ET的釋放，減少其對血管的收縮作用。同時，氯沙坦還可以通過上調內皮型一氧化氮合酶（eNOS）的表達和活性，促進NO的合成和釋放。NO生成增加后，能夠激活鳥苷酸環(huán)化酶，使細胞內cGMP水平升高，導致血管平滑肌舒張，從而有效對抗血管緊張素II和ET的收縮血管作用，降低門靜脈壓力。在本實驗中，與模型對照組相比，各氯沙坦治療組大鼠的eNOS表達顯著升高，肝內NO含量明顯增加，ET水平顯著降低，這充分表明氯沙坦能夠通過調節(jié)這些血管活性因子，有效地改善血管舒縮功能，降低門靜脈壓力。改善肝臟微循環(huán)：肝硬化時，肝臟組織發(fā)生廣泛的纖維化和假小葉形成，這使得肝臟的正常結構遭到嚴重破壞，肝內血管分支扭曲、變形，管腔狹窄甚至閉塞。同時，肝竇毛細血管化，基底膜增厚，導致肝臟微循環(huán)障礙，血流阻力顯著增加。這種微循環(huán)障礙進一步加重了肝細胞的缺血、缺氧狀態(tài)，促進了肝細胞的損傷和凋亡，形成惡性循環(huán)，加劇了門靜脈高壓的發(fā)展。氯沙坦能夠通過降低門靜脈壓力，減少門靜脈系統(tǒng)的淤血，從而改善肝臟的血液灌注。同時，氯沙坦還可以調節(jié)肝臟內的血管活性物質，如前列環(huán)素（PGI2）和血栓素A2（TXA2）等。PGI2是一種強效的血管舒張劑和血小板聚集抑制劑，能夠擴張血管，增加肝臟微循環(huán)血流，抑制血小板聚集，防止血栓形成。TXA2則是一種強烈的血管收縮劑和血小板聚集誘導劑，其水平升高會導致血管收縮和血栓形成。氯沙坦可以調節(jié)PGI2/TXA2的平衡，使其向有利于血管舒張和微循環(huán)改善的方向發(fā)展。在本實驗中，各氯沙坦治療組大鼠的肝臟組織病理切片顯示，肝纖維化程度減輕，肝竇結構有所改善，這表明氯沙坦能夠通過改善肝臟微循環(huán)，減輕肝臟組織的損傷，進而緩解門靜脈高壓?？垢卫w維化作用：肝星狀細胞（HSC）的活化和增殖是肝纖維化發(fā)生發(fā)展的核心環(huán)節(jié)。在正常肝臟中，HSC處于靜止狀態(tài)，主要儲存維生素A。當肝臟受到損傷時，HSC被激活，轉化為肌成纖維細胞樣細胞，大量合成和分泌細胞外基質（ECM），如膠原蛋白、纖維連接蛋白等，導致ECM在肝臟組織中過度沉積，形成肝纖維化。血管緊張素II在HSC的活化和增殖過程中發(fā)揮著重要作用，它可以通過激活多條信號通路，如絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）通路等，促進HSC的增殖和ECM的合成。氯沙坦通過阻斷RAAS系統(tǒng)，抑制血管緊張素II的作用，從而抑制HSC的活化和增殖。研究表明，氯沙坦可以下調HSC中α-平滑肌肌動蛋白（α-SMA）的表達，α-SMA是HSC活化的標志性蛋白，其表達下調表明HSC的活化受到抑制。同時，氯沙坦還可以減少ECM的合成，促進其降解。氯沙坦可以抑制I型和III型膠原蛋白的合成，增加基質金屬蛋白酶（MMPs）的表達和活性，MMPs能夠降解ECM，從而減輕肝纖維化程度。在本實驗中，各氯沙坦治療組大鼠血清中的纖維化指標，如透明質酸（HA）、層粘連蛋白（LN）、Ⅲ型前膠原（PCⅢ）、Ⅳ型膠原（CⅣ）等水平均顯著降低，肝臟組織病理學檢查也顯示肝纖維化程度明顯減輕，這充分證實了氯沙坦具有顯著的抗肝纖維化作用，能夠通過減輕肝纖維化，改善肝臟的組織結構和功能，降低門靜脈壓力。4.4研究結果的臨床應用前景與局限性本研究結果顯示，氯沙坦在治療大鼠肝硬化門靜脈高壓癥方面展現(xiàn)出良好的應用前景。在臨床實踐中，肝硬化門靜脈高壓癥患者往往面臨著諸多嚴重并發(fā)癥的威脅，如食管胃底靜脈曲張破裂出血、腹水、脾功能亢進等，這些并發(fā)癥嚴重影響患者的生活質量和生存率。本研究中，不同劑量的氯沙坦均能在一定程度上降低門靜脈壓力，改善肝功能，減輕脾臟腫大和胃黏膜病變，這為臨床治療肝硬化門靜脈高壓癥提供了新的治療思路和藥物選擇。尤其是中、高劑量的氯沙坦，在降低門靜脈壓力、改善肝功能等方面效果顯著，有望成為臨床治療肝硬化門靜脈高壓癥的有效藥物。若能將氯沙坦合理應用于臨床，可有效降低門靜脈壓力，減少食管胃底靜脈曲張破裂出血的風險；改善肝功能，有助于提高患者的整體健康狀況；減輕脾臟腫大和胃黏膜病變，緩解相關癥狀，提高患者的生活質量。然而，本研究也存在一定的局限性。首先，本研究是基于動物實驗開展的，雖然大鼠肝硬化門靜脈高壓癥模型能夠在一定程度上模擬人類疾病的病理生理過程，但動物實驗與人體存在諸多差異。動物的生理結構、代謝方式、藥物反應等方面與人類并不完全相同，因此，從動物實驗結果外推至人體臨床應用時需謹慎。例如，動物對藥物的耐受性和不良反應表現(xiàn)可能與人類不同，藥物在動物體內的藥代動力學和藥效學特征也可能與人體存在差異。其次，本研究的觀察時間相對較短，僅觀察了氯沙坦在一定時間段內的治療效果，對于其長期治療的安全性和有效性尚未進行深入研究。肝硬化門靜脈高壓癥是一種慢性疾病，患者往往需要長期接受治療，長期使用氯沙坦是否會出現(xiàn)一些潛在的不良反應，如對腎功能的長期影響、藥物耐受性的變化等，仍有待進一步研究。此外，本研究僅探討了氯沙坦單一藥物的治療作用，而在臨床實際治療中，患者可能同時患有多種疾病，需要聯(lián)合使用多種藥物，氯沙坦與其他藥物之間的相互作用以及聯(lián)合用藥的效果和安全性也需要進一步探討。五、結論與展望5.1研究主要結論本研究通過建立大鼠肝硬化門靜脈高壓癥模型，給予不同劑量氯沙坦干預，系統(tǒng)地探討了其治療作用及機制，得出以下主要結論：治療效果：不同劑量氯沙坦對大鼠肝硬化門靜脈高壓癥均有治療作用，且存在劑量-效應關系。中劑量（5mg/kg）和高劑量（10mg/kg）氯沙坦能顯著降低門靜脈壓力，使門靜脈壓力和肝靜脈壓力梯度恢復至接近或完全正常水平，有效改善肝功能，使谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、白蛋白（ALB）和總膽紅素（TBIL）等肝功能指標恢復至正常范圍，還能明顯減輕脾臟腫大和胃黏膜病變，使脾臟指數(shù)恢復正常，胃黏膜病變明顯減輕。低劑量（2.5mg/kg）氯沙坦雖也能在一定程度上改善上述指標，但效果相對較弱。安全性：在實驗設定劑量范圍內，氯沙坦治療具有較好安全性。低劑量組不良反應輕微短暫，未影響肝腎功能；中劑量組不良反應少且輕，同樣未損害肝腎功能；高劑量組初期出現(xiàn)低血壓和輕微腎功能指標異常，但經(jīng)調整劑量和監(jiān)測，未造成持續(xù)不良影響。作用機制：氯沙坦治療大鼠肝硬化門靜脈高壓癥的作用機制主要包括調節(jié)血管活性因子，通過阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，抑制血管緊張素II與受體結合，舒張門靜脈血管，降低門靜脈阻力，同時上調內皮型一氧化氮合酶表達，促進一氧化氮合成釋放，抑制內皮素釋放，改善血管舒縮功能；改善肝臟微循環(huán)，降低門靜脈壓力，調節(jié)肝臟內血管活性物質，改善肝臟血液灌注，減輕肝臟組織損傷；抗肝纖維化，抑制肝星狀細胞活化和增殖，減少細胞外基質合成，促進其降解，減輕肝纖維化程度，改善肝臟組織結構和功能。5.2對未來研究的展望基于本研究成果，未來在氯沙坦治療肝硬化門靜脈高壓癥領域可從以下幾個方向展開深入研究：精準劑量研究：雖然本研究發(fā)現(xiàn)中、高劑量氯沙坦在降低門靜脈壓力、改善肝功能等方面效果顯著，但不同個體對藥物的反應存在差異。未來需進一步開展大規(guī)模的動物實驗和臨床試驗，結合個體的體重、年齡、病情嚴重程度、肝腎功能等因素，建立精準的劑量-效應模型，以確定每個患者的最佳治療劑量。還可研究不同劑量氯沙坦在不同治療階段的療效差異，探索劑量的動態(tài)調整策略，以實現(xiàn)更優(yōu)化的治療效果。聯(lián)合用藥研究：考慮到肝硬化門靜脈高壓癥的復雜性，單一藥物治療可能存在局限性。未來可開展氯沙坦與其他藥物聯(lián)合應用的研究，如與傳統(tǒng)的非選擇性β-受體阻滯劑、血管加壓素及其類似物、保肝藥物等聯(lián)合使用，探討聯(lián)合用藥的協(xié)同作用機制、最佳藥物組合和劑量配比，以提高治療效果，減少單一藥物的劑量和不良反應。研究氯沙坦與中藥或天然藥物的聯(lián)合應用，充分發(fā)揮中藥多靶點、整體調節(jié)的優(yōu)勢，可能為肝硬化門靜脈高壓癥的治療提供新的思路和方法。作用機制深入研究：盡管本研究對氯沙坦治療肝硬化門靜脈高壓癥的作用機制進行了初步探討，但仍有許多未知領域有待探索。未來可利用先進的分子生物學技術，如基因芯片、蛋白質組學、單細胞測序等，深入研究氯沙坦在細胞和分子水平上的作用靶點和信號傳導通路，全面揭示其治療作用的分子機制。研究氯沙坦對腸道菌群的影響及其與肝硬化門靜脈高壓癥的關系，腸道菌群失調在肝硬化的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，氯沙坦是否通過調節(jié)腸道菌群來改善肝臟功能和門靜脈高壓，值得進一步研究。臨床應用研究：本研究為動物實驗，未來需開展大規(guī)模、多中心、隨機對照的臨床試驗，驗證氯沙坦在人體中的治療效果和安全性。研究氯沙坦在不同病因（如病毒性肝炎、酒精性肝病、自身免疫性肝病等）導致的肝硬化門靜脈高壓癥患者中的療效差異，為臨床個性化治療提供依據(jù)。同時，關注氯沙坦在長期治療過程中的安全性和耐受性，監(jiān)測藥物的不良反應，評估其對患者生活質量和生存率的影響。藥物研發(fā)與劑型改進：基于氯沙坦的治療效果和作用機制，研發(fā)更具特異性和有效性的新型藥物，以提高治療效果，減少不良反應。對氯沙坦的劑型進行改進，如開發(fā)緩釋制劑、靶向制劑等，提高藥物的生物利用度，延長藥物作用時間，實現(xiàn)藥物的精準遞送，減少藥物對其他器官的影響。六、參考文獻[1]中華醫(yī)學會傳染病與寄生蟲病學分會，中華醫(yī)學會肝病學分會。病毒性肝炎防治方案[J].中華內科雜志，2001，40(5)：324-329.[2]田德安。內科學[M].7版。北京：人民衛(wèi)生出版社，2008：453.[3]韓德伍，馬學惠，趙元昌。肝硬化動物模型的研究[J].山西醫(yī)藥雜志，1979，4：1-5.[4]李向農(nóng)。介紹一種測量大鼠肝靜脈楔入壓的新方法[J].徐州醫(yī)學院學報，1997，17(4)：384-385.[5]BhimaniEK，Serracino-InglottF，SarelaAI，etal.Pathophysiologyofportalhypertension：currentconceptsandmanagementstrategies[J].DigSurg，2002，19(1)：1-11.[6]田玲琳，霍麗娟，韓曉棟。不同劑量氯沙坦治療大鼠肝硬化門靜脈高壓癥的實驗研究[J].山西醫(yī)科大學學報，2007，38(11)：978-980.[7]霍麗娟，韓曉棟，田玲琳。不同劑量氯沙坦治療大鼠門靜脈高壓性結腸病的效果[J].中華肝臟病雜志，2010，18(1)：69-71.[8]WuCY.EffectsoflosartanonportalhypertensioninpatientswithserumTXA2，PGE2，TNF2Aconcentration[J].公共衛(wèi)生與預防醫(yī)學，2012，(3)：24-25.[9]程光斌。氯沙坦在治療肝硬化門靜脈高壓癥中的臨床應用價值[J].中國醫(yī)師進修雜志，2010，33(31)：55-57.[10]SartorisR，RautouPE，ElkriefL，etal.QuantificationofLiverSurfaceNodularityatCT：UtilityforDetectionofPortalHypertension[J].Radiology，2018.[11]TripathiDM，VilasecaM，LafozE，etal.SimvastatinPreventsProgressionofAcuteonChronicLiverFailureinRatsWithCirrhosisandPortalHypertension[J].Gastroenterology，2018.[12]陳云揚，嚴佶祺，李宏為。低氧誘導因子1在肝硬化門靜脈高壓癥病理機制中的研究進展[J].外科理論與實踐，2015，20(1)：73-76.[13]羅蒙，陳煒，秦駿，等。一氧化氮降低肝硬化門靜脈高壓癥血管收縮反應性的實驗研究[J].中華消化雜志，2010，30(1)：27-30.[2]田德安。內科學[M].7版。北京：人民衛(wèi)生出版社，2008：453.[3]韓德伍，馬學惠，趙元昌。肝硬化動物模型的研究[J].山西醫(yī)藥雜志，1979，4：1-5.[4]李向農(nóng)。介紹一種測量大鼠肝靜脈楔入壓的新方法[J].徐州醫(yī)學院學報，1997，17(4)：384-385.[5]BhimaniEK，Serracino-InglottF，SarelaAI，etal.Pathophysiologyofportalhypertension：currentconceptsandmanagementstrategies[J].DigSurg，2002，19(1)：1-11.[6]田玲琳，霍麗娟，韓曉棟。不同劑量氯沙坦治療大鼠肝硬化門靜脈高壓癥的實驗研究[J].山西醫(yī)科大學學報，2007，38(11)：978-980.[7]霍麗娟，韓曉棟，田玲琳。不同劑量氯沙坦治療大鼠門靜脈高壓性結腸病的效果[J].中華肝臟病雜志，2010，18(1)：69-71.[8]WuCY.EffectsoflosartanonportalhypertensioninpatientswithserumTXA2，PGE2，TNF2Aconcentration[J].公共衛(wèi)生與預防醫(yī)學，2012，(3)：24-25.[9]程光斌。氯沙坦在治療肝硬化門靜脈高壓癥中的臨床應用價值[J].中國醫(yī)師進修雜志，2010，33(31)：55-57.[10]SartorisR，RautouPE，ElkriefL，etal.QuantificationofLiverSurfaceNodularityatCT：UtilityforDetectionofPortalHypertension[J].Radiology，2018.[11]TripathiDM，VilasecaM，LafozE，etal.SimvastatinPreventsProgressionofAcuteonChronicLiverFailureinRatsWithCirrhosisandPortalHypertension[J].Gastroenterology，2018.[12]陳云揚，嚴佶祺，李宏為。低氧誘導因子1在肝硬化門靜脈高壓癥病理機制中的研究進展[J].外科理論與實踐，2015，20(1)：73-76.[13]羅蒙，陳煒，秦駿，等。一氧化氮降低肝硬化門靜脈高壓癥血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