慢性腎臟病貧血治療指南解讀

天津醫(yī)科大學總醫(yī)院林珊指南修訂的背景1999200020032004200520062007200820092010141312111098KDOQI20002007中國EBPG2004KDOQI2006KDOQI20072010中國EBPG2008NHCTtrialCHOIRtrialCREATEtrialTREATtrialCVD/CHF/DM患者轉歸（高Hb靶組vs低Hb靶組）HR/RRNHCT1998美國HD；伴CHFn=1233聯(lián)合終點（死亡或MI）MI/住院率/嚴重心衰等需輸血者比率血管通路血栓形成1.3（0.9~1.9）無統(tǒng)計學差異21vs31%(p<0.001)39vs29%(p=0.001)CHOIR(Singh.2006)美國3/4期CKD；n=1432聯(lián)合終點總住院率CVD住院率1.34(1.03~1.74)1.18(1.02~1.37)1.34(1.01~1.48)CREATE(Drueke.2006)多國3/4期非重癥CKDn=603聯(lián)合終點需要透析0.78(0.53~1.14)127vs111(p=0.03)TREAT(Pfefferetal.2009)多國3/4期T2DM合并CKD；n=4.38聯(lián)合終點卒中心臟血管手術需要輸血1.05(0.94~1.17)1.92（1.38~2.68）0.71(0.54~0.94)0.56(0.49~0.65)NormalHematocritTrial(NHCT)

CHOIRTrialTime(months)deathornon-fatalMI(%)NEJM1998NEJM2006CREATE研究NEJM2006TREAT研究NEJM2009高Hb靶目標帶來的矛盾現(xiàn)象高Hb靶目標組死亡率高，但高Hb者死亡率低LowertargetHighertarget2007FDAanalysisofdatacollectedfromNHCTn=2007FDAanalysisofdatacollectedfromCHOIR產(chǎn)生矛盾的可能機制

高靶目標組死亡率高的原因：高Hb使血液粘度增加，血壓增加，死亡率增加;ESA和/或鐵劑本身的副作用;導致EPO低反應的合并癥;

其它

關注指南修訂：如何制訂Hb靶目標？如何減少ESA及鐵劑用量，減輕副作用？如何處理EPO抵抗(低反應)？目錄rHuEPO在慢性腎臟病(CKD)患者治療中的意義1貧血定義和檢查2rHuEPO治療腎性貧血的靶目標值3rHuEPO的臨床應用4腎移植后貧血（PTA）的處理5附錄一：rHuEPO的輔助治療6附錄二：rHuEPO治療的低反應性（EPO抵抗）7rHuEPO治療腎性貧血的靶目標值2007年：Hb

水平應不低于11g/dl(Hct大于33%)，但不推薦Hb

維持在13g/dl以上。目標值為Hb110～120g/L，建議Hb不超過130g/L2007年：伴有缺血性心臟病、充血性心力衰竭等心血管疾病的患者不推薦Hb>12g/dl；糖尿病患者，特別是并發(fā)外周血管病變患者，需在監(jiān)測下謹慎增加Hb

水平至12g/dl；合并慢性缺氧性肺疾病患者推薦維持較高的Hb

水平。靶目標值應在開始治療后4個月內(nèi)達到，并依據(jù)患者年齡、種族、性別、生理需求以及是否合并其他疾病情況進行個體化調(diào)整對血液透析患者，應在透析前采取標本檢測Hb濃度解讀Hb靶目標值：HD患者的特殊性HD者透前血Hb是否能代表其真正Hb水平？靶目標是否應該下調(diào)？由于HD超濾使血粘度增加，存在血栓危險因素的患者、體重增長較多的患者的Hb靶目標是否應該下調(diào)？rHuEPO的臨床應用使用時機

透析或非透析的CKD患者，間隔2周或者以上連續(xù)2次Hb均低于110g/L，并除外鐵缺乏等其它貧血病因，應開始rHuEPO治療。使用途徑

rHuEPO治療腎性貧血，靜脈給藥和皮下注射同樣有效。皮下注射的藥效動力學表現(xiàn)優(yōu)于靜脈注射，并可以延長有效藥物濃度在體內(nèi)的維持時間，節(jié)省治療費用。皮下注射較靜脈注射痛感增加。對非透析的患者，推薦選擇皮下注射。對血液透析的患者，可以選擇靜脈給藥，也可選擇皮下注射。對腹膜透析患者，建議皮下注射。

解讀rHuEPO使用途徑：ivvssc皮下注射：藥物峰濃度僅為靜脈注射的1/10；但半衰期延長(iv4~13h;sc.24h)；等效劑量較靜脈注射少21-32%RCT研究208個HD患者1998NEJM120U/kg/w150U/kg/w解讀第二代ESA使用途徑：達依泊汀(darbepoetin)α達依泊汀α的iv或sc注射途徑的臨床療效相似Nephrol.Dial.Transplant.2003:362使用劑量：初始劑量 皮下給藥：100～120IU/Kg/W；靜脈給藥：120～150IU/Kg/W。初始劑量要考慮患者的貧血程度和貧血原因，對于Hb＜70g/L的患者，應適當增加初始劑量。非透析或殘存腎功能較好的透析患者可適當減少初始劑量。血壓偏高、伴有嚴重心血管事件、糖尿病的患者應盡可能從小劑量開始使用rHuEPO。rHuEPO的臨床應用

劑量調(diào)整

應根據(jù)患者Hb增長速率調(diào)整rHuEPO劑量：初始治療Hb增長速度應控制在每月10～20g/L范圍內(nèi)穩(wěn)定提高，4個月達到Hb靶目標值。如每月Hb增長速度＜10g/L，除外其它貧血原因（見附錄：EPO抵抗原因），應增加rHuEPO使用劑量25%；如每月Hb增長速度＞20g/L，應減少rHuEPO使用劑量25%～50%，但不得停用。維持治療階段，rHuEPO的使用劑量約為誘導治療期的2/3。若維持治療期Hb濃度每月改變＞10g/L，應酌情增加或減少rHuEPO劑量25%。ESA劑量調(diào)整解讀：Hb變異性Hb變異性是指使用ESA脈沖式治療的CKD患者Hb水平在靶目標水平上下波動的現(xiàn)象Hb變異性有多種計算方法JASN200920:479-487Hb變異性(g/dL/wk)Hb(g/dL)嚴重CVD/患者年2007FDAAnalysisNHCT

結果分析：Hb變異性與HD患者預后相關ESA劑量調(diào)整解讀：Hb變異性與CKD患者預后相關Yang等發(fā)現(xiàn)，Hb變異性每增加0.5、1、1.5g/dl，死亡率分別增加15%、33%、53%(JASN2007)Hb變異性增加的機制復雜，包括ESA、鐵缺乏、尿毒癥毒素、感染、腫瘤、衛(wèi)生政策等有關謹慎調(diào)整ESA劑量，避免Hb短期內(nèi)過快改變，是降低CKD患者死亡率的重要機制(NEJM2010)

給藥頻率在貧血誘導治療階段，無論皮下給藥還是靜脈給藥，均應依據(jù)患者貧血程度、合并高血壓等并發(fā)癥及應用rHuEPO的規(guī)格，每周1～3次給藥。進入維持治療期后，無論皮下注射還是靜脈給藥，均應依據(jù)患者Hb水平的維持以及不良反應情況，選擇每周1～2次給藥或每1～2周給藥1次。rHuEPO10000單位每周1次給藥，具有相似的療效，且減少患者的注射次數(shù)，增加依從性。

解讀給藥頻率：長效ESA劑型第一代ESA：EPO

αβ與第2代ESAdarbepoetin、第3代ESACERA均為人促紅素或其修飾后產(chǎn)物，分子量分別為30.4、37.1、60KD，半衰期(iv)分別為8.5h、25.3h、130h，均已上市半衰期延長糖基化增加EPO受體結合力下降

不良反應

應用rHuEPO治療的部分患者需要調(diào)整抗高血壓治療方案。rHuEPO開始治療到達靶目標值過程中，血壓應維持適當水平接受rHuEPO治療血液透析小部分患者，可能發(fā)生血管通路阻塞。這可能與rHuEPO治療改善血小板功能有關，但沒有Hb濃度與血栓形成風險之間相關性的證據(jù)應用rHuEPO治療時，部分患者偶有頭痛、感冒樣癥狀、癲癇、肝功能異常及高血鉀等發(fā)生，偶有過敏、休克、高血壓腦病、腦出血及心肌梗死、腦梗死、肺栓塞等附錄：補充鐵劑接受rHuEPO治療的患者，無論是非透析還是何種透析狀態(tài)均應補充鐵劑達到并維持鐵狀態(tài)的目標值。血液透析患者比非血液透析患者需要更大的鐵補充量，靜脈補鐵是最佳的補鐵途徑。蔗糖鐵是最安全的靜脈補鐵制劑，其次是葡萄糖醛酸鐵、右旋糖酐鐵。補充靜脈鐵劑需要做過敏試驗,尤其是右旋糖酐鐵。鐵狀態(tài)評估

（1）鐵狀態(tài)檢測的頻率rHuEPO誘導治療、維持治療階段貧血加重時應每月一次；穩(wěn)定治療期或未用rHuEPO治療的HD患者，至少每3月一次。 （2）鐵狀態(tài)評估指標鐵儲備評估：血清鐵蛋白（SF）用于紅細胞生成的鐵充足性評估：推薦采用血清轉鐵蛋白飽和度（TSAT）和網(wǎng)織紅細胞Hb量（CHr）。鐵狀態(tài)評估應對鐵儲備、用于紅細胞生成的鐵充足性、血紅蛋白和rHuEPO治療劑量綜合考慮。鐵劑治療的靶目標值

rHuEPO治療期間應該補充足夠的鐵劑以維持鐵狀態(tài)的以下參數(shù)：HD患者：SF＞200ng/ml，且TSAT＞20%或CHr＞29pg/紅細胞。非透析患者或PD患者：SF＞100ng/ml，且TSAT＞20%。給藥途徑與劑量HD患者優(yōu)先選擇靜脈使用鐵劑。非透析患者或PD患者，可以靜脈或口服使用鐵劑。若患者TSAT＜20%和/或SF＜100ng/ml，需靜脈補鐵100～125mg/周，連續(xù)8～10周。若患者TSAT≥20%，SF水平≥100ng/ml，則每周一次靜脈補鐵25～125mg。若SF＞500ng/ml，補充靜脈鐵劑前應評估EPO的反應性、Hb和TSAT水平以及患者臨床狀況。此時不推薦常規(guī)使用靜脈鐵劑。給藥途徑Hemoglobin(g/dl)All37patientsenteredstudyironrepletewithHb<8.5g/dl*P<0.05vs.EPO+IViron**P<0.005vs.EPO+IVironEPOonlyEPO+OralIronEPO+IVIronWeeksMacdougalletal.KidneyInt1996*******鐵超負荷：血清鐵蛋白過高時，鐵可沉積于心臟、肝臟和胰腺等器官，造成損害感染發(fā)生率增加心血管疾病發(fā)生率增加增加氧化應激死亡率增加鐵劑超負荷所致的副作用Circulation106:2212-17,2002JASN

16:3070-3080,2005其他輔助治療對于血液透析患者，應用左旋卡尼丁可能有益，但不推薦作為常規(guī)治療，應按照臨床實際酌情處理。不推薦常規(guī)補充維生素C和雄激素制劑。應該盡可能避免輸血（尤其是希望腎移植的患者，但供體特異性輸血除外），單純Hb水平不作為輸血的標準。以下情況可考慮輸注紅細胞治療（推薦輸注去白細胞的紅細胞）：出現(xiàn)心血管、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的嚴重貧血；合并EPO抵抗的貧血。rHuEPO低反應性（EPO抵抗）定義

皮下注射rHuEPO達到300IU/Kg/W(20000IU/W)

或靜脈注射rHuEPO達到500IU/Kg/W(30000IU/W)

治療4個月后，Hb仍不能達到或維持靶目標值，稱為EPO抵抗。解讀rHuEPO反應性：與死亡率正相關time(months)FractionsurvivingESA劑量越高，反應性越低，死亡率越高2007FDAexploratoryanalysisEPO抵抗的常見的原因鐵缺乏炎癥性疾病慢性失血甲狀旁腺功能亢進纖維性骨炎鋁中毒血紅蛋白病維生素缺乏多發(fā)性骨髓瘤惡性腫瘤營養(yǎng)不良溶血透析不充分ACEI/ARB和免疫抑制劑等藥物的使用脾