再論-受體阻滯劑在高血壓治療中的地位-受體阻滯劑是治療高血壓一線藥物1970s以來廣泛用于治療高血壓1984年JNC推薦（ArchInternMed1984,144:1045-1057）18年來各權(quán)威機構(gòu)屢屢推薦1993年美國JNC-V（ArchInternMed1993,153:154-183）1997年美國JNC-VI（ArchInternMed1997,157:2413-2446）1999年WHO/ISH（JHypertens1999,17:151-183）1999年中國高血壓防治指南（中國醫(yī)藥導(dǎo)刊2000,2:3-25）英國，加拿大，新西蘭，澳大利亞高血壓指南……各類降壓藥物的強適應(yīng)證（JNC7）利尿劑-阻滯劑ACE抑制劑ARB鈣拮抗劑醛固酮拮抗劑心力衰竭

心肌梗死后

冠心病高危

糖尿病

慢性腎病

預(yù)防再發(fā)中風(fēng)

TheJNC7Report.JAMA2003,289(19):2560-2572Hypertension2003,42(6):1206-12522003ESH/ESC高血壓治療指南抗高血壓治療的效益主要來自血壓降低本身特定藥物類別的某些作用或在某些患者人群中的效益可能會有所不同主要降壓藥物類別，即利尿劑、-阻滯劑、鈣拮抗劑、ACE抑制劑和ARB，都適用于抗高血壓治療的開始和維持GuidelinesCommittee.JHypertens2003,21(6):1011-1053-阻滯劑：降壓之路走得好辛苦！1960年代-受體阻滯劑不應(yīng)用于治療高血壓1980年代-受體阻滯劑治療老年高血壓無效1990年代-受體阻滯劑療效不如ARB1960年代起-受體阻滯劑副作用大早年反對聲：-阻滯劑不應(yīng)用于高血壓！-阻滯劑最初用于治療心絞痛/心律失常/嗜鉻細(xì)胞瘤心絞痛研究中發(fā)現(xiàn)丙萘洛爾*有降低血壓的作用60年代一系列研究，證實普萘洛爾的抗高血壓作用許多人反對使用-阻滯劑治療高血壓觀察1：普萘洛爾降低心排血量，對患者不利觀察2：小劑量普萘洛爾明顯抑制異丙腎上腺素所致心動過速*pronethalol，第1個用于臨床的-阻滯劑，因動物試驗致癌而被淘汰Shanks如是說……堅持不懈的努力，才確定了-阻滯劑治療高血壓的地位……人們已經(jīng)很難想起，當(dāng)年使用-阻滯劑治療高血壓是如何阻力重重……PrichardBNC,etal.BloodPressure2001-阻滯劑：降壓之路走得好辛苦！1960年代-受體阻滯劑不應(yīng)用于治療高血壓1980年代-受體阻滯劑治療老年高血壓無效1990年代-受體阻滯劑療效不如ARB1960年代起-受體阻滯劑副作用大英國老年高血壓患者隨機臨床試驗884例患者（60~79歲，SBP170或DBP105mmHg）隨機分組，非盲治療，意向治療分析，平均隨訪4.4年治療組419例，對照組465例（不用安慰劑）阿替洛爾為基礎(chǔ)的階梯治療方案：阿替洛爾100mgqd±芐氟噻嗪

±

-甲基多巴治療組血壓平均降低18/11mmHg（2/3患者用芐氟噻嗪）英國老年高血壓患者試驗：主要結(jié)果治療組對照組相對危險95%CIP值中風(fēng)12.5(23)21.4(44)0.580.35~0.96<0.03冠心病死亡13.6(25)13.6(28)1.000.58~1.71NS非致死心梗5.4(10)4.9(10)1.110.46~2.68NS心血管病死亡*19.0(35)24.3(50)0.780.51~1.20NS癌癥死亡9.2(17)4.9(10)1.89NS任何原因死亡32.5(60)33.6(69)0.970.70~1.42NS*心肌梗死致死或猝死MRC輕中度老年高血壓治療試驗

（MRC-2）4396例患者（65~74歲，SBP160~209+DBP115mmHg）隨機分組，單盲治療*

，意向治療分析，平均隨訪5.8年利尿劑組（n=1081）：復(fù)方阿米洛利2.5/25mgor5.0/50mgqd-阻滯劑組（n=1102）：阿替洛爾50mgqd安慰劑組（n=2213）三組基線資料可比，兩治療組血壓平均降低程度相似*治療目標(biāo)SBP150~160mmHg，需要時可增加劑量或加用其他降壓藥MRC-2：主要事件相對危險性的組間比較

（采用多元回歸分析校正基線特征后）利尿劑組vs

安慰劑組阿替洛爾組vs

安慰劑組RR（95%CI）p值RR（95%CI）p值中風(fēng)0.69(0.49to0.97)0.040.82(0.60to1.14)0.25冠心病事件*0.56(0.40to0.79)0.00090.97(0.73to1.30)0.85總心血管病事件0.65(0.51to0.83)0.00050.96(0.77to1.19)0.69總心血管病死亡0.71(0.52to0.96)0.031.06(0.81to1.39)0.66總死亡率0.84(0.67to1.05)NS1.08(0.88to1.34)NS*包括冠心病猝死、致死心肌梗死、非致死心肌梗死。Review&Meta-AnalysisManagementofelderlypatientswithsustainedhypertensionKeithBeard,ChristopherBulpitt,HugoMascie-Taylor,KevinO’Malley,PeterSever,StuartWebbBMJ1992;304(6824):412-416.

老年高血壓患者治療臨床試驗的匯總分析至今共發(fā)表六項老年高血壓患者治療隨機臨床試驗積極降壓治療能顯著改善心血管病死亡率和病殘率80歲的患者，應(yīng)該將血壓降到<160/<90mmHg利尿劑治療老年高血壓患者有肯定效益兩項-阻滯劑試驗中，阿替洛爾都沒有心臟保護作用利尿劑，而非-阻滯劑，是無并發(fā)癥老年高血壓患者的首選藥物；但高達(dá)50%的患者可能需要聯(lián)合用藥瑞典老年高血壓試驗（STOP-H）前瞻性、隨機雙盲臨床試驗（70~84歲老年高血壓患者）1627例患者（SBP180~230或DBP105~120mmHg）治療組（812例，選擇四種藥物之一作為起始治療*）安慰劑組（815例）平均隨訪25個月主要終點：中風(fēng)/心肌梗死/其他心血管病死亡*阿替洛爾/美托洛爾/吲哚洛爾/復(fù)方阿米洛利，2/3患者用-阻滯劑+利尿劑Dahl?fB,etal.Lancet1991;338(8778):1281~1285STOP-H：主要終點和死亡率安慰劑組治療組RR（95%CI）主要終點

心肌梗死28(16.5)*25(14.4)0.87(0.49~1.56)

中風(fēng)53(31.3)29(16.8)0.53(0.33~0.86)

其他心血管病死亡13(7.7)4(2.3)0.30(0.07~0.97)合計94(55.5)58(33.5)0.60(0.43~0.85)總死亡率63(35.4)36(20.2)0.57(0.37~0.87)*每1000病人年的事件發(fā)生率Dahl?fB,etal.Lancet1991;338(8778):1281~1285-阻滯劑治療老年高血壓阿替洛爾治療老年高血壓可能確實無效其他-阻滯劑治療老年高血壓的療效尚未確定缺乏其他-阻滯劑治療老年高血壓的隨機臨床試驗-阻滯劑可能不宜作為老年高血壓的首選藥物-阻滯劑+利尿劑等治療老年高血壓肯定有效我的觀點-阻滯劑：降壓之路走得好辛苦！1960年代-受體阻滯劑不應(yīng)用于治療高血壓1980年代-受體阻滯劑治療老年高血壓無效1990年代-受體阻滯劑療效不如ARB1960年代起-受體阻滯劑副作用大LIFE研究：主要結(jié)果主要終點（心血管病死亡/心肌梗死/中風(fēng)）氯沙坦組11%

vs

阿替洛爾組13%（降13.0%，p=0.021）二級終點（10項）心血管病死亡率降低11.4%（p=0.206）致死或非致死心肌梗死增高7.3%（p=0.491）致死或非致死中風(fēng)降低24.9%（5%

vs

7%，p=0.001）總死亡率降低10%（8%

vs

9%，p=0.128）Dahl?fB,etal.Lancet2002-阻滯劑的親脂性和長期心臟保護效益

一級預(yù)防試驗試驗藥物親脂性心臟保護Coope&Warrender阿替洛爾低無HAPPHY阿替洛爾低無IPPPSH氧烯洛爾中不肯定MRC普萘洛爾高有MRC-Elderly阿替洛爾低無MAPHY美托洛爾中有-阻滯劑的親脂性和長期心臟保護效益

二級預(yù)防試驗試驗藥物親脂性心臟保護BHAT普萘洛爾高有Hjalmarsonetal美托洛爾中有Julianetal索他洛爾低無NorwegianStudyGroup噻嗎洛爾中有Olsson（五項試驗匯總）美托洛爾中有-阻滯劑：脂溶性與和心臟保護脂溶性心肌梗死心力衰竭阿替洛爾––?倍他洛爾–??納多洛爾–??醋丁洛爾++?比索洛爾+?+美托洛爾++++普萘洛爾++++?噻嗎洛爾+++?卡維地洛+++++阿替洛爾一顆老鼠屎壞了一鍋湯我的觀點一石激起千層浪！一石激起千層浪！一石激起千層浪！-阻滯劑或/和利尿劑：療效怎么樣？前瞻性設(shè)計降壓藥隨機試驗匯總分析

ACE抑制劑為基礎(chǔ)治療與利尿劑/-阻滯劑比較（三項試驗）ACE抑制劑（n=8097）利尿/-阻滯劑（n=8064）RR（95%CI）中風(fēng)4254021.05（0.92~1.19）冠心病4234201.00（0.88~1.14）心力衰竭2232500.92（0.77~1.09）主要心血管事件101810041.00（0.93~1.08）心血管病死亡3503481.00（0.87~1.15）總死亡率6396181.03（0.93~1.14）BPLTTC.Lancet2000前瞻性設(shè)計降壓藥隨機試驗匯總分析

鈣拮抗劑為基礎(chǔ)治療與利尿劑/-阻滯劑比較（五項試驗）鈣拮抗劑（n=11685）利尿/-阻滯劑（n=11769）RR（95%CI）中風(fēng)4565290.87（0.77~0.98）冠心病5675101.12（1.00~1.26）心力衰竭2782501.12（0.95~1.33）主要心血管事件125112341.02（0.95~1.10）心血管病死亡4254051.05（0.92~1.20）總死亡率7767761.01（0.92~1.11）BPLTTC.Lancet2000第二輪匯總分析：總死亡率（n=162341）

RR(95%CI)FavoursfirstlistedFavourssecondlisted0.51.02.0RelativeRiskBPdifference(mmHg)ACEvsCACAvsD/BBACEvs

D/BB1.04（0.98,1.10）0.99（0.95,1.04）1.00（0.95,1.05）2/01/01/1Lancet2003;362(9395):1527-1535一石激起千層浪！一石激起千層浪！一石激起千層浪！-阻滯劑治療冠心病/心梗后高血壓患者療效怎么樣？3225例心功能Ⅱ~Ⅲ級冠心病患者的四年死亡率（用或不用

-阻滯劑）-阻滯劑組（n=1109）非-阻滯劑組（n=2116）P值總死亡率101（9%）359（17%）<0.01女性29（9%）80（16%）<0.01男性72（9%）279（17%）<0.01高血壓48（9%）155（22%）<0.01無高血壓53（9%）203（14%）<0.01心功能Ⅱ級73（8%）259（15%）<0.01心功能Ⅲ級28（11%）100（23%）<0.01HaimM,etal.AmJCardiol1998美國心血管協(xié)作計劃：心肌梗死后患者（n=201752）患者特征隨訪2年中的死亡危險（%）相對危險（95%可信區(qū)間）用

-阻滯劑不用

-阻滯劑年齡<

7011.318.70.60（0.57~0.63）

70~7915.324.00.64（0.58~0.70）≥8022.633.10.68（0.63~0.75）收縮壓<

10016.928.10.60（0.57~0.63）100~13910.417.20.60（0.57~0.63）

≥1409.814.80.66（0.61~0.71）GottliebSS,etal.NewEnglJMed1998一石激起千層浪！一石激起千層浪！一石激起千層浪！-阻滯劑治療高血壓心力衰竭患者療效怎么樣？美托洛爾對高血壓心力衰竭患者死亡率和住院率的影響（MERIT-HF亞組分析）MERIT-HF是最大規(guī)模的-阻滯劑治療心力衰竭試驗3991例患者（心功能II~IV級、LVEF40%）1747例患者有高血壓病史：平均64（40~80）歲美托洛爾組871例：平均劑量159mg/d安慰劑組876例：平均劑量178mg/d兩組基線特征無顯著差別，平均隨訪1年心率減慢：美托洛爾/安慰劑=13.6/2.5bpm（p<0.0001）血壓降低：美托洛爾/安慰劑=1.7/4.8mmHg（p=0.0001）HerlitzJ,etal.2002MERIT-HF:高血壓心力衰竭患者亞組分析

美托洛爾對死亡率和聯(lián)合終點的影響美托洛爾安慰劑相對危險（95%CI）P值總死亡率60980.61（0.44~0.84）0.002心血管病死亡55920.59（0.43~0.83）0.002心力衰竭死亡12240.49（0.25~0.99）0.042猝死31600.51（0.33~0.79）0.002總死亡/總住院*2803530.76（0.65~0.89）0.0007總死亡/心力衰竭住院*1421970.72（0.58~0.89）0.002心臟病死亡/非致死心梗*581030.56（0.40~0.77）0.0003*Timetofirstevent.HerlitzJ,etal.2002一石激起千層浪！一石激起千層浪！一石激起千層浪！-阻滯劑治療糖尿病合并高血壓患者療效怎么樣？2型糖尿病患者臨床終點發(fā)生率的比較卡托普利

vs

阿替洛爾（UKPDS）臨床終點

絕對危險（每1000病人年）P值卡托普利組相對危險（95%可信區(qū)間）卡托普利組（n=400）阿替洛爾組（n=358）任何糖尿病有關(guān)終點53.348.40.431.10（0.86~1.41）糖尿病有關(guān)死亡15.212.00.281.27（0.82~1.97）總死亡率23.820.80.441.14（0.81~1.61）心肌梗死20.216.90.351.20（0.82~1.76）中風(fēng)6.86.10.741.12（0.59~2.12）外周血管病變1.61.10.591.48（0.35~6.19）微血管病13.510.40.301.29（0.80~2.10）UKProspectiveDiabetesStudyGroupMERIT-HF:糖尿病患者危險降低DeedwaniaP,etal.ACC2002-30-20-10010總死亡率總死亡/住院率總死亡/心衰住院率ˉ21%ˉ15%ˉ29%Riskreduction*美托洛爾組（n=495）

vs安慰劑組（n=490）*Timetofirstevent5-5-15-25一石激起千層浪！一石激起千層浪！一石激起千層浪！-阻滯劑治療中青年高血壓患者療效怎么樣？Primarypreventionwithmetoprololinpatientswithhypertension.MortalityresultsfromtheMAPHYstudyWikstrandJ,WarnoldI,OlssonG,etal.JAMA1988;259(13):1976-1982.

美托洛爾高血壓一級預(yù)防試驗（MAPHY）多中心隨機、開放、對照、平行組研究11國66家醫(yī)院參加（1975年設(shè)計，1987年終止）3234例40~64歲男性門診高血壓患者美托洛爾組（平均174mg/d）利尿劑組（氫氯噻嗪46mg/dor

芐氟噻嗪4.4mg/d）治療目標(biāo)：DBP<95mmHg（可加其他降壓藥）隨訪平均4.16年（至少842天或隨訪至死亡）WikstrandJ,etal.JAMA1988;259(13):1976-1982MAPHY試驗：死亡率比較美托洛爾組（n=1609）利尿劑組（n=1625）RRRP值心血管病死亡42（5.2）*57（7.1）–27%0.012

冠心病死亡36430.048

中風(fēng)死亡290.043非心血管病死亡23（28）26（32）–13%NS任何原因死亡65（8.0）83（10.3）–22%0.028*括號內(nèi)為每1000例病人的年死亡率WikstrandJ,etal.JAMA1988;259(13):1976-1982MAPHY：總死亡率曲線DiureticsMetoprololp=0.028Yearsoffollow-up5100CumulativeNo.ofdeaths905002070Riskreduction22%WikstrandJ,etal.JAMA1988;259(13):1976-1982MAPHY:fatal+nonfatalevents

(timetofirstevent)CoronaryeventsCumulativeNo.ofevents1604002060100801201405100StrokeeventsRiskreduction24%Diuretics(144/1625)Metoprolol(111/1609)p=0.0010DiureticsMetoprololYearsoffollow-upWikstrandetal,Hypertension1991;17(4):579-588

-阻滯劑：降壓之路走得好辛苦！1960年代-受體阻滯劑不應(yīng)用于治療高血壓1980年代-受體阻滯劑治療老年高血壓無效1990年代-受體阻滯劑療效不如ARB1960年代起-受體阻滯劑副作用大Ruleofthumb:3beatslessperminuteProlongslifeby3years（心跳慢3次，壽命多3年）關(guān)于心率的快與慢（2）PalatiniP,etal.Hypertension1997;30:1267-1273心率快者血壓高：三項研究的一致發(fā)現(xiàn)MedalieJH,etal.JChronicDis1973;26:329-349以色列公務(wù)員研究：心率與心肌梗死危險10000名以色列男子隨訪五年Framingham：心率與死亡率GillmanMW,etal.AmHeartJ1993;125:1148-1154

06 12 18 24 201,752173,906162,745152,298 138,077MonthsProportionSurvivingNo.Alive1.00.80.60.40.20.0AdjustedProbabilityofSurvivalamongPatientswithorwithoutaHistoryofChronicObstructivePulmonaryDisease(COPD)WhoReceivedorDidNotReceiveBeta-Blockers.Patientswithchronicobstructivepulmonarydiseasehadalargerabsolutebenefitwithbeta-blockade.Nobeta-blocker,noCOPDNobeta-blocker,COPDBeta-blocker,noCOPDBeta-blocker,COPD心血管協(xié)作計劃：

COPD患者絕對得益更多GottliebSS,etal.NewEnglJMed1998MERIT-HF：呼吸道副作用的發(fā)生率副作用*美托洛爾組（n=1990）安慰劑組（n=2001）差別（美–安）（治療1年）感染**5874–0.8%呼吸困難30270.1%肺水腫89–0.1%支氣管痙攣68–0.1%COPD67–0.1%咯血17–0.3%任何呼吸道副作用108121–0.7%*1例患者可有幾種副作用**肺炎/支氣管炎/呼吸道感染TheMERIT-HFStudyGroup-阻滯劑對血清脂質(zhì)的影響（mmol/L）315項臨床試驗的匯總分析HDL-膽固醇甘油三酯所有-阻滯劑（n=315）-0.10(-0.08~-0.12)0.35(0.31~0.39)

持續(xù)時間>1年-0.12(-0.07~-0.18)不變

1-選擇性制劑（n=140）不變-0.06(-0.02~-0.11)

糖尿病患者不變-0.17(-0.03~-0.31)AnnInternMed1995胰島素注射前5分鐘及血糖水平最低時的心率變化LagerIetal:Lancet1:458-462,1979心率（bpm）-5Nadir-5Nadir-5Nadir1009080706050安慰劑美托洛爾普萘洛爾MERIT-HF：糖尿病患者副作用發(fā)生率副作用*美托洛爾組（n=1990）安慰劑組（n=2001）差別（美–安）（治療1年）高血糖反應(yīng)24200.2%低血糖反應(yīng)430.1%糖尿病性潰瘍44–新發(fā)糖尿病34–0.1%病例總數(shù)35310.2%TheMERIT-HFStudyGro