心血管疾病生物標(biāo)志物檢測(cè)指南1.引言心血管疾?。–VD）是全球居民死亡的首要原因，涵蓋冠心病、心力衰竭、腦卒中、血栓性疾病等多種類(lèi)型。早期診斷、風(fēng)險(xiǎn)分層及預(yù)后評(píng)估是降低CVD死亡率的關(guān)鍵。生物標(biāo)志物作為反映心血管病理生理狀態(tài)的客觀指標(biāo)，已成為CVD臨床管理的核心工具。本指南基于歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）、美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）等權(quán)威機(jī)構(gòu)的最新共識(shí)，結(jié)合臨床實(shí)踐需求，系統(tǒng)闡述心血管疾病生物標(biāo)志物的分類(lèi)、檢測(cè)策略、質(zhì)量控制及臨床應(yīng)用，為臨床醫(yī)生提供實(shí)用參考。2.心血管疾病生物標(biāo)志物的分類(lèi)及臨床意義生物標(biāo)志物按功能可分為心肌損傷標(biāo)志物、心力衰竭標(biāo)志物、動(dòng)脈粥樣硬化標(biāo)志物、血栓形成標(biāo)志物四大類(lèi)，各類(lèi)標(biāo)志物的生物學(xué)基礎(chǔ)及臨床意義如下：2.1心肌損傷標(biāo)志物：心肌細(xì)胞受損的“信號(hào)彈”心肌損傷標(biāo)志物是診斷急性心肌梗死（AMI）、心肌炎等心肌損傷性疾病的核心指標(biāo)，其中肌鈣蛋白（cTn）是目前最特異、最敏感的心肌損傷標(biāo)志物。2.1.1肌鈣蛋白I/T（cTnI/cTnT）生物學(xué)基礎(chǔ)：肌鈣蛋白是心肌細(xì)胞的結(jié)構(gòu)蛋白，由I、T、C三個(gè)亞基組成，僅存在于心肌細(xì)胞中（cTnI具有心肌特異性）。當(dāng)心肌細(xì)胞因缺血、炎癥或壞死受損時(shí)，cTnI/cTnT釋放至血液，其水平與心肌損傷程度正相關(guān)。臨床意義：AMI診斷：cTn升高超過(guò)99th百分位參考值（結(jié)合臨床癥狀、心電圖改變）是AMI的金標(biāo)準(zhǔn)（ESC2020心梗診斷指南）。預(yù)后評(píng)估：cTn持續(xù)升高提示心肌損傷進(jìn)展，預(yù)后不良。注意事項(xiàng)：慢性腎病、心肌炎、肺栓塞等疾病也可導(dǎo)致cTn輕度升高，需結(jié)合臨床鑒別。2.1.2高敏肌鈣蛋白（hs-cTn）優(yōu)勢(shì)：相比傳統(tǒng)cTn，hs-cTn的檢測(cè)靈敏度更高（可檢測(cè)到ng/L級(jí)別的變化），能更早發(fā)現(xiàn)心肌損傷（如AMI發(fā)作后1-2小時(shí)即可升高）。臨床應(yīng)用：ESC2021急性胸痛指南推薦0小時(shí)-1小時(shí)hs-cTn檢測(cè)方案：就診時(shí)立即檢測(cè)，若結(jié)果正常且1小時(shí)后復(fù)查仍正常，可基本排除AMI；若結(jié)果升高（超過(guò)99th百分位），結(jié)合臨床可診斷AMI。2.1.3肌酸激酶同工酶（CK-MB）生物學(xué)基礎(chǔ)：CK-MB主要存在于心肌細(xì)胞中，占心肌CK總量的15%-20%，心肌損傷后4-6小時(shí)升高，24小時(shí)達(dá)峰值，3-4天恢復(fù)正常。臨床意義：輔助診斷AMI（尤其是cTn無(wú)法檢測(cè)時(shí)），評(píng)估心肌梗死面積（峰值越高，面積越大）。2.2心力衰竭標(biāo)志物：心室功能的“晴雨表”心力衰竭（HF）的核心病理生理改變是心室收縮/舒張功能障礙，生物標(biāo)志物主要反映心室壓力負(fù)荷及神經(jīng)內(nèi)分泌激活狀態(tài)。2.2.1B型利鈉肽（BNP）生物學(xué)基礎(chǔ)：由心室肌細(xì)胞分泌，當(dāng)心室壓力升高（如HF時(shí)），BNP基因表達(dá)增加，釋放入血。BNP的半衰期約20分鐘，受腎功能影響較小。臨床意義：診斷與鑒別診斷：BNP<100pg/mL可排除HF（陰性預(yù)測(cè)值90%以上）；BNP>400pg/mL提示HF可能性大（陽(yáng)性預(yù)測(cè)值80%以上）。預(yù)后評(píng)估：BNP水平越高，HF患者的死亡或再住院風(fēng)險(xiǎn)越高。注意事項(xiàng)：肥胖（BMI>30kg/m2）患者BNP水平可降低（因脂肪組織降解BNP），需結(jié)合NT-proBNP判斷。2.2.2N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）生物學(xué)基礎(chǔ)：BNP前體（proBNP）分解為活性BNP和無(wú)活性的NT-proBNP。NT-proBNP的半衰期約120分鐘，更穩(wěn)定，受腎功能影響較大（肌酐清除率<60mL/min時(shí)，參考值需調(diào)整）。臨床意義：診斷：NT-proBNP<300pg/mL可排除HF（無(wú)論年齡）；NT-proBNP>1000pg/mL提示HF（陽(yáng)性預(yù)測(cè)值75%以上）。風(fēng)險(xiǎn)分層：NT-proBNP>1500pg/mL的HF患者，1年內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)增加3倍。2.2.3新興心力衰竭標(biāo)志物半乳糖凝集素-3（galectin-3）：反映心肌纖維化，用于HF患者的預(yù)后評(píng)估（galectin-3>17ng/mL提示死亡風(fēng)險(xiǎn)增加）?？扇苄許T2（sST2）：反映心肌細(xì)胞應(yīng)激，用于HF患者的風(fēng)險(xiǎn)分層（sST2>35ng/mL提示不良預(yù)后）。2.3動(dòng)脈粥樣硬化標(biāo)志物：斑塊穩(wěn)定性的“探測(cè)器”動(dòng)脈粥樣硬化（AS）是CVD的病理基礎(chǔ)，生物標(biāo)志物主要反映脂質(zhì)代謝異常、炎癥反應(yīng)及斑塊破裂風(fēng)險(xiǎn)。2.3.1低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）生物學(xué)基礎(chǔ)：LDL-C是AS斑塊的主要脂質(zhì)成分，通過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)入內(nèi)皮下間隙，被氧化修飾后形成氧化LDL（ox-LDL），誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞泡沫化，促進(jìn)斑塊形成。臨床意義：風(fēng)險(xiǎn)分層：LDL-C是AS性CVD（如冠心病、腦卒中）的核心危險(xiǎn)因素，《中國(guó)心血管病預(yù)防指南（2023）》推薦：極高?；颊撸ㄈ缧墓Ｊ贰⒛X卒史）：LDL-C目標(biāo)值<1.4mmol/L；高危患者（如糖尿病、高血壓伴靶器官損害）：LDL-C目標(biāo)值<1.8mmol/L；中?；颊撸篖DL-C目標(biāo)值<2.6mmol/L。2.3.2高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）生物學(xué)基礎(chǔ)：由肝臟合成，是全身炎癥反應(yīng)的標(biāo)志物。AS斑塊內(nèi)的炎癥反應(yīng)（如巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)）可導(dǎo)致hs-CRP升高。臨床意義：風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)：hs-CRP>3mg/L的健康人群，未來(lái)10年CVD風(fēng)險(xiǎn)增加2倍（AHA2010指南）。治療監(jiān)測(cè)：他汀類(lèi)藥物治療后，hs-CRP降低>50%提示炎癥反應(yīng)控制良好。2.3.3脂蛋白(a)（Lp(a)）生物學(xué)基礎(chǔ)：由LDL-C與載脂蛋白(a)（apo(a)）結(jié)合而成，apo(a)的結(jié)構(gòu)與纖溶酶原相似，可抑制纖溶，促進(jìn)血栓形成。臨床意義：Lp(a)>70nmol/L（或>300mg/dL）是AS性CVD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（風(fēng)險(xiǎn)增加2-3倍），尤其對(duì)LDL-C控制良好的患者，Lp(a)是殘留風(fēng)險(xiǎn)的重要指標(biāo)。2.4血栓形成標(biāo)志物：血栓事件的“預(yù)警信號(hào)”血栓形成是CVD的重要并發(fā)癥（如心梗、腦卒、肺栓塞），生物標(biāo)志物主要反映凝血激活及纖溶狀態(tài)。2.4.1D-二聚體（D-dimer）生物學(xué)基礎(chǔ)：纖維蛋白原被凝血酶轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，纖維蛋白交聯(lián)后被纖溶酶降解，產(chǎn)生D-二聚體。D-二聚體是血栓形成的特異性標(biāo)志物（僅在纖維蛋白降解時(shí)產(chǎn)生）。臨床意義：排除血栓事件：D-二聚體<500ng/mL（或根據(jù)年齡調(diào)整，如>50歲患者：年齡×10ng/mL）可排除深靜脈血栓（DVT）或肺栓塞（PE）（陰性預(yù)測(cè)值95%以上）。預(yù)后評(píng)估：D-二聚體持續(xù)升高提示血栓復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加（如PE患者D-二聚體>2000ng/mL，1年內(nèi)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加3倍）。2.4.2纖維蛋白原（FIB）生物學(xué)基礎(chǔ)：由肝臟合成，是凝血過(guò)程中的關(guān)鍵底物（轉(zhuǎn)化為纖維蛋白）。FIB升高提示血液高凝狀態(tài)。臨床意義：FIB>4g/L是AS性CVD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（風(fēng)險(xiǎn)增加1.5倍），也是血栓事件（如心梗、腦卒）的預(yù)測(cè)指標(biāo)。3.檢測(cè)項(xiàng)目選擇策略：基于臨床場(chǎng)景的精準(zhǔn)應(yīng)用生物標(biāo)志物的選擇需結(jié)合患者的臨床癥狀、體征及初步診斷，以下是常見(jiàn)臨床場(chǎng)景的推薦方案：3.1急性胸痛（懷疑AMI）核心標(biāo)志物：hs-cTn（首選）、CK-MB（輔助）。檢測(cè)流程：1.就診時(shí)立即檢測(cè)hs-cTn（0小時(shí)）；2.若hs-cTn正常，1小時(shí)后復(fù)查（1小時(shí)）；3.若0小時(shí)或1小時(shí)hs-cTn超過(guò)99th百分位，結(jié)合臨床癥狀（如胸痛持續(xù)>20分鐘）及心電圖（如ST段抬高），可診斷AMI；4.若0小時(shí)和1小時(shí)hs-cTn均正常，可基本排除AMI（陰性預(yù)測(cè)值98%以上）。3.2心力衰竭（疑似或確診）核心標(biāo)志物：BNP/NT-proBNP（首選）、hs-cTn（輔助，評(píng)估心肌損傷）。檢測(cè)流程：1.疑似HF患者：檢測(cè)BNP/NT-proBNP，若BNP<100pg/mL或NT-proBNP<300pg/mL，可排除HF；若結(jié)果異常，結(jié)合超聲心動(dòng)圖（評(píng)估心室功能）確診；2.確診HF患者：定期檢測(cè)BNP/NT-proBNP（如每3-6個(gè)月），若水平較基線升高>50%，提示病情惡化，需調(diào)整治療（如增加利尿劑或血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑）；3.預(yù)后評(píng)估：聯(lián)合檢測(cè)galectin-3（>17ng/mL）或sST2（>35ng/mL），提高風(fēng)險(xiǎn)分層準(zhǔn)確性。3.3動(dòng)脈粥樣硬化性CVD風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估核心標(biāo)志物：LDL-C（基石）、hs-CRP（炎癥）、Lp(a)（殘留風(fēng)險(xiǎn)）。檢測(cè)流程：1.健康人群（年齡>40歲）：檢測(cè)LDL-C，若LDL-C<2.6mmol/L，結(jié)合hs-CRP（<1mg/L），提示低風(fēng)險(xiǎn)；若LDL-C>3.4mmol/L或hs-CRP>3mg/L，提示高風(fēng)險(xiǎn)，需啟動(dòng)他汀治療；2.極高危患者（如心梗史）：即使LDL-C<1.4mmol/L，仍需檢測(cè)Lp(a)，若Lp(a)>70nmol/L，提示殘留風(fēng)險(xiǎn)高，需加用PCSK9抑制劑（如依洛尤單抗）；3.家族性高膽固醇血癥（FH）患者：檢測(cè)Lp(a)（FH患者中Lp(a)升高的比例達(dá)50%），評(píng)估CVD風(fēng)險(xiǎn)。3.4血栓事件（疑似DVT/PE）核心標(biāo)志物：D-二聚體（首選）、hs-cTn（輔助，評(píng)估PE嚴(yán)重程度）。檢測(cè)流程：1.疑似PE患者：先進(jìn)行Wells評(píng)分（評(píng)估PE可能性），若為低風(fēng)險(xiǎn)（Wells評(píng)分<2分），檢測(cè)D-二聚體，若D-二聚體<500ng/mL（或年齡調(diào)整值），可排除PE；若為高風(fēng)險(xiǎn)（Wells評(píng)分≥2分），直接行CT肺動(dòng)脈造影（CTPA）；2.確診PE患者：檢測(cè)hs-cTn（評(píng)估心肌損傷），若hs-cTn升高（>99th百分位），提示高危PE（如右心室功能障礙），需立即啟動(dòng)溶栓治療；3.血栓復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：D-二聚體持續(xù)升高（如治療后1個(gè)月仍>1000ng/mL），提示復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高，需延長(zhǎng)抗凝治療（如從3個(gè)月延長(zhǎng)至6個(gè)月）。4.檢測(cè)流程與質(zhì)量控制：確保結(jié)果準(zhǔn)確的關(guān)鍵生物標(biāo)志物的檢測(cè)結(jié)果受標(biāo)本采集、運(yùn)輸、檢測(cè)方法等多種因素影響，需嚴(yán)格質(zhì)量控制以保證結(jié)果的準(zhǔn)確性。4.1標(biāo)本采集血液標(biāo)本：首選靜脈血（EDTA抗凝或血清，根據(jù)檢測(cè)項(xiàng)目選擇：如cTn用EDTA抗凝，BNP用EDTA抗凝，LDL-C用血清）；采集時(shí)間：急性胸痛患者：立即采集（0小時(shí)），1小時(shí)后復(fù)查；心衰患者：任意時(shí)間（BNP/NT-proBNP不受進(jìn)食影響）；動(dòng)脈粥樣硬化標(biāo)志物：空腹12小時(shí)（避免甘油三酯升高影響LDL-C檢測(cè)）；采集量：根據(jù)檢測(cè)項(xiàng)目調(diào)整（如cTn需2-3mL，BNP需2mL）。4.2運(yùn)輸與保存溫度：需冷藏的標(biāo)志物（如cTn、BNP）：采集后立即置于4℃冰箱（避免室溫放置超過(guò)2小時(shí)）；需冷凍的標(biāo)志物（如Lp(a)）：-20℃保存（可穩(wěn)定6個(gè)月）；時(shí)間：cTn：采集后2小時(shí)內(nèi)檢測(cè)（避免溶血影響結(jié)果）；BNP：采集后4小時(shí)內(nèi)檢測(cè)（若無(wú)法及時(shí)檢測(cè)，可-20℃冷凍保存）；LDL-C：采集后24小時(shí)內(nèi)檢測(cè)（避免血清放置過(guò)久導(dǎo)致LDL-C氧化）。4.3檢測(cè)方法選擇cTn/hs-cTn：首選電化學(xué)發(fā)光法或化學(xué)發(fā)光法（靈敏度高，特異性好），避免使用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA，靈敏度低）；BNP/NT-proBNP：首選化學(xué)發(fā)光法（檢測(cè)范圍寬，準(zhǔn)確性高）；LDL-C：首選直接法（避免Friedewald公式計(jì)算誤差，如甘油三酯>4.5mmol/L時(shí)）；hs-CRP：首選顆粒增強(qiáng)免疫比濁法（靈敏度高，可檢測(cè)到0.1mg/L）。4.4質(zhì)量控制室內(nèi)質(zhì)控：每日檢測(cè)前，用定值質(zhì)控品（高、中、低濃度）驗(yàn)證檢測(cè)系統(tǒng)的準(zhǔn)確性（偏差<10%）和精密度（CV<5%）；室間質(zhì)評(píng)：參加國(guó)家或國(guó)際室間質(zhì)評(píng)（如CAP、EQA），確保檢測(cè)結(jié)果與其他實(shí)驗(yàn)室的一致性（得分≥80%為合格）；參考范圍：使用檢測(cè)系統(tǒng)對(duì)應(yīng)的99th百分位參考值（如hs-cTnT的99th百分位為14ng/L，不同廠家可能有差異），避免跨系統(tǒng)使用參考值。5.臨床應(yīng)用實(shí)例5.1案例1：急性胸痛患者患者信息：男性，56歲，因“胸痛2小時(shí)”就診，心電圖示V1-V4導(dǎo)聯(lián)ST段壓低0.1mV。檢測(cè)結(jié)果：0小時(shí)hs-cTnT=20ng/L（參考值<14ng/L），1小時(shí)后復(fù)查hs-cTnT=50ng/L。解讀：hs-cTnT兩次結(jié)果均超過(guò)99th百分位，結(jié)合胸痛癥狀及心電圖改變，診斷為非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI），立即啟動(dòng)抗血小板（阿司匹林+氯吡格雷）、抗凝（低分子肝素）及他汀治療。5.2案例2：疑似心力衰竭患者患者信息：女性，72歲，因“活動(dòng)后氣短1個(gè)月”就診，超聲心動(dòng)圖示左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）=40%（正常>50%）。檢測(cè)結(jié)果：BNP=600pg/mL（參考值<100pg/mL），NT-proBNP=2000pg/mL（參考值<300pg/mL），hs-cTnT=10ng/L（參考值<14ng/L）。解讀：BNP/NT-proBNP顯著升高，結(jié)合LVEF降低，診斷為射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭（HFrEF）；hs-cTnT正常，提示無(wú)急性心肌損傷。治療方案：利尿劑（呋塞米）+血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI，如沙庫(kù)巴曲纈沙坦）+β受體阻滯劑（美托洛爾）。5.3案例3：動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估患者信息：男性，45歲，有高血壓病史（140/90mmHg），吸煙（10支/天），無(wú)CVD史。檢測(cè)結(jié)果：LDL-C=3.2mmol/L（參考值<2.6mmol/L），hs-CRP=4mg/L（參考值<3mg/L），Lp(a)=80nmol/L（參考值<70nmol/L）。解讀：LDL-C升高（3.2mmol/L）、hs-CRP升高（4mg/L）、Lp(a)升高（80nmol/L），提示高CVD風(fēng)險(xiǎn)（未來(lái)10年風(fēng)險(xiǎn)>10%）。治療方案：?jiǎn)?dòng)他汀治療（如阿托伐他汀20mg/天），目標(biāo)LDL-C<1.8mmol/L；戒煙；定期復(fù)查L(zhǎng)p(a)（每1-2年）。6.挑戰(zhàn)與展望6.1現(xiàn)有標(biāo)志物的局限性特異性不足：如cTn升高不僅見(jiàn)于AMI，還可見(jiàn)于心肌炎、腎衰、肺栓塞等；BNP升高不僅見(jiàn)于HF，還可見(jiàn)于肺栓塞、腎功能不全等；受生理因素影響：如肥胖患者BNP降低，老年人NT-proBNP升高，慢性腎病患者cTn升高；無(wú)法反映斑塊穩(wěn)定性：現(xiàn)有動(dòng)脈粥樣硬化標(biāo)志物（如LDL-C、hs-CRP）僅能反映風(fēng)險(xiǎn)，無(wú)法直接預(yù)測(cè)斑塊破裂（如心梗）。6.2新興標(biāo)志物的前景心肌損傷標(biāo)志物：循環(huán)microRNA（如miR-133a）、心肌肌鈣蛋白片段（如cTnI-c），可提高早期診斷的特異性；心力衰竭標(biāo)志物：可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶（sGC）、心肌肌球蛋白結(jié)合蛋白C（cMyBP-C），可反映心肌重構(gòu)；動(dòng)脈粥樣硬化標(biāo)志物：氧化LDL（ox-LDL）、脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（Lp-PLA2），可反映斑