國際制藥工程協(xié)會(huì)制藥工程指南

-1Z._

刖S

多年來，制藥行業(yè)經(jīng)歷了新設(shè)備投入成本的提高，成本的提高一部分是由符合規(guī)則的要

求的不確定性。涉及到的某些重要的領(lǐng)域有驗(yàn)證，特別是和自動(dòng)控制系統(tǒng)有關(guān)，還有對(duì)源設(shè)

施的驗(yàn)證。由于沒有統(tǒng)一和被廣泛接受的對(duì)有些規(guī)則要求的解釋，導(dǎo)致了FDA高人一等的作

風(fēng)。構(gòu)建更多技術(shù)先進(jìn)的設(shè)備的做法導(dǎo)致了成本的增加、更長的引導(dǎo)時(shí)間、有些情況下會(huì)導(dǎo)

致新產(chǎn)品推遲上市。

在1994年5月，制藥行業(yè)的工程代表和國際制藥工程協(xié)會(huì)以及食品和藥

品管理局展開了探討。由于1994年11月的討論，國際制藥工程協(xié)會(huì)開始致力于9種設(shè)備的

工程指南的制定。，就是現(xiàn)在所說的《制藥工程基準(zhǔn)指南》。首先是“化學(xué)制藥指南”在

1996年6月出版。接著是“固體口服劑形態(tài)指南，”在1998年2月出版，然后就是“滅菌

生產(chǎn)設(shè)備指南，”在1999年2月出版。這是第四個(gè)出版的這種指南，包括了制藥水系統(tǒng)。

每個(gè)工程指南是都是國際制藥工程協(xié)會(huì)獨(dú)家制定和擁有的。FDA為這個(gè)和先前的指南提出了

建議，他們的許多建議都被采納。

化學(xué)制藥指南、固體口服劑形態(tài)指南，滅菌指南和水系統(tǒng)指南是由國際制藥工程協(xié)會(huì)的

制藥顧問委員會(huì)主辦的。制藥顧問委員會(huì)是由私營企業(yè)的高級(jí)制藥工程行政人員和國際制藥

工程協(xié)會(huì)高級(jí)管理人員組成的。準(zhǔn)備制定水系統(tǒng)指南的總體規(guī)劃、領(lǐng)導(dǎo)和技術(shù)指導(dǎo)是由指導(dǎo)

委員會(huì)提出的，他們中的大多數(shù)人是參與了化學(xué)制藥指南的制定。工作隊(duì)的每個(gè)人花去大量

他們自己的時(shí)間在準(zhǔn)備和制定階段制作了水系統(tǒng)指南。

編輯申明：

本指南旨在幫助藥品生產(chǎn)商使其新的和改裝的設(shè)備的設(shè)計(jì)和構(gòu)造符合食品和藥品管理

局的要求。國際制藥工程協(xié)會(huì)不能保證也不會(huì)擔(dān)保設(shè)備根據(jù)此指南構(gòu)建就會(huì)被食品和藥品管

理局接受。

此文件為國際制藥工程協(xié)會(huì)所有。未經(jīng)國際制藥工程協(xié)會(huì)書面授權(quán)，不得復(fù)制本文全部

或任一部分。

導(dǎo)言

L1背景

設(shè)計(jì)、構(gòu)造和驗(yàn)證（試運(yùn)轉(zhuǎn)和確認(rèn)）制藥工業(yè)水系統(tǒng)是制造商、工程專業(yè)人員和設(shè)備供

應(yīng)商要重視的部分。這些系統(tǒng)需要達(dá)到現(xiàn)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范，同時(shí)仍然要符合全部其

它的政府規(guī)范、法律和規(guī)則。

由于解釋規(guī)則要求和極度保守的設(shè)計(jì)方法使這些系統(tǒng)符合規(guī)則的成本是有很大的變數(shù)，

此指南將對(duì)FDA規(guī)則提供一個(gè)實(shí)用的、一致的解釋，同時(shí)仍然允許靈活和創(chuàng)新。

本指南由國際制藥工程協(xié)會(huì)準(zhǔn)備，同時(shí)聽取了行業(yè)代表的反應(yīng)意見和FDA的規(guī)則和建

議。它反映了國際制藥工程協(xié)會(huì)的現(xiàn)行想法和新的水系統(tǒng)工程是有聯(lián)系的。

眾所周知行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)是發(fā)展的，這個(gè)文件反映對(duì)這些標(biāo)準(zhǔn)的理解。

1.2指南的范圍

本指南將介紹新的水系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、構(gòu)造和操作。它既不是標(biāo)準(zhǔn)也不是詳細(xì)的設(shè)計(jì)指導(dǎo)。

水系統(tǒng)的驗(yàn)證包括試運(yùn)行和確認(rèn)活動(dòng)。這些將不會(huì)在這個(gè)指南中過多的探討，但是這也是包

括在《試運(yùn)行和確認(rèn)基準(zhǔn)指南》中的。

本指南的目的主要是工程問題和提供經(jīng)濟(jì)的水系統(tǒng)。如果提到非工程問題(如：微生物

話題)，這些信息是為了強(qiáng)調(diào)這個(gè)問題的重要性和它們對(duì)水系統(tǒng)的設(shè)計(jì)有什么影響。因此這

些非工程問題包含的并不全面，還有當(dāng)需要輸入技術(shù)時(shí)質(zhì)量保證部門和技術(shù)專家的詳細(xì)建議

必須被可以查的到。

本指南將主要講述符合美國國內(nèi)市場的規(guī)則，遵循了美國的標(biāo)準(zhǔn)及其參考書目。歐洲和

其它非美國標(biāo)準(zhǔn)和其他參考資料將在未來修訂時(shí)采用。

1.3制藥水系統(tǒng)方面一些有可行性的FDA現(xiàn)行規(guī)則和指南

食品、藥品和化妝品管理法

美國藥典

聯(lián)邦法211部分

FDA高度純化水系統(tǒng)檢查指南

L4主要概念

下面是包括在本指南主要概念：

1)定義需要的水質(zhì)量的方法論和設(shè)置水輸送系統(tǒng)

2)關(guān)鍵的工藝參數(shù)

3)工程質(zhì)量管理規(guī)范

4)設(shè)計(jì)選項(xiàng)

定義需要的水質(zhì)量的方法論和設(shè)置水輸送系統(tǒng)

從法規(guī)以及技術(shù)和財(cái)經(jīng)角度來看，可能一個(gè)新的制藥水系統(tǒng)最關(guān)鍵的一步是要求的水質(zhì)

量的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。設(shè)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)系統(tǒng)的生命周期成本的影響比任何后來的設(shè)計(jì)方案都要

大。另外，受規(guī)則約束的企業(yè)必須考慮不符合規(guī)則和水系統(tǒng)失靈的支出。因此在這一過程的

早期，設(shè)計(jì)人員向質(zhì)量部門和技術(shù)專家咨詢建議是很重要的。

一旦水和/或水流處理的條件定下來了，系統(tǒng)設(shè)計(jì)的各項(xiàng)要寫下來。本指南提供了可供

選擇的基準(zhǔn)水系統(tǒng)建設(shè)的幫助意見和每個(gè)建設(shè)意見的優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)。這些基準(zhǔn)建設(shè)意見在相關(guān)

方面如：資金成本；流入水的化學(xué)性質(zhì)；產(chǎn)品用水質(zhì)量；化學(xué)處理；水消耗；能源消耗；外

部服務(wù)支出；維護(hù)需要；化學(xué)/微生物/內(nèi)毒素消除性能方面是合格的。

指南強(qiáng)調(diào)基于輸入水的質(zhì)量；預(yù)處理和最終處理系統(tǒng)的設(shè)計(jì)；儲(chǔ)存和分發(fā)系統(tǒng)的設(shè)計(jì)；

操作/維護(hù)的程序怎樣來決定系統(tǒng)的設(shè)計(jì)。

本指南旨在于改進(jìn)整個(gè)行業(yè)的制藥水質(zhì)量的一致性，這是系統(tǒng)性能和可靠的改進(jìn)的結(jié)

果。它還將給使用者提供可供選擇基本系統(tǒng)建設(shè)幫助意見，使得可靠和一致的達(dá)到質(zhì)量要求

的水或水流的產(chǎn)出。

2)

關(guān)鍵的工藝參數(shù)

關(guān)鍵的參數(shù)是指直接影響產(chǎn)品質(zhì)量的參數(shù)。例如：由于微生物質(zhì)量不能實(shí)時(shí)直接監(jiān)控,

控制微生物增長的參數(shù)一般來說被認(rèn)為是非常關(guān)鍵的。這些可能不包括溫度;紫外線的強(qiáng)度;

臭氧濃度；正壓下的循環(huán)系統(tǒng)等等。關(guān)于化學(xué)純度，本身的質(zhì)量特性（產(chǎn)出的水的特性），

可能在每個(gè)工藝步驟進(jìn)行中或之后監(jiān)控，那種操作的正確性能就可以直接得到證實(shí)。在官方

專論里一個(gè)生產(chǎn)COMPENDIAL水的系統(tǒng)，特性也有要求，肯定也會(huì)有關(guān)鍵的參數(shù)。

關(guān)鍵的儀表是測量關(guān)鍵質(zhì)量特性的儀表。這個(gè)觀念在第二章中討論了，如果有必要也將

用于接下來章節(jié)的討論的基礎(chǔ)。

3）

工程質(zhì)量管理規(guī)范（GEP）

GEP認(rèn)為所有設(shè)施的系統(tǒng)，無論它們是水系統(tǒng)、水流系統(tǒng)、電梯、工藝反應(yīng)堆、安全閥、

或是洗手間都需要某些形式的試運(yùn)行和/或確認(rèn)。幾乎所有的系統(tǒng)需要文件記錄、檢查和實(shí)

地實(shí)驗(yàn)。工程質(zhì)量管理規(guī)范利用這項(xiàng)慣例建議生產(chǎn)商使股東（工程師、操作工、質(zhì)保部門、

還有其他人員）很早就忙于計(jì)劃、設(shè)計(jì)、構(gòu)建、試運(yùn)行/確認(rèn)各個(gè)階段上，從而保證所有系

統(tǒng)只做一次文件記錄。

4）

設(shè)計(jì)選項(xiàng)

指南著重強(qiáng)調(diào)水系統(tǒng)可以用很多方法設(shè)計(jì)，仍然可以達(dá)到系統(tǒng)的總的要求。它鼓勵(lì)給設(shè)

計(jì)提供一個(gè)經(jīng)過成熟思考、計(jì)劃的方法，這個(gè)方法是來源與于這個(gè)組織的許多部門包括質(zhì)保

部門。

1.5指南結(jié)構(gòu)

下面圖表1-1中是指南結(jié)構(gòu)。各章的組織是根據(jù)邏輯判定步驟決定需要什么標(biāo)準(zhǔn)的水和

設(shè)計(jì)的系統(tǒng)來滿足它。

圖表1-1

制藥水和水流基準(zhǔn)指南結(jié)構(gòu)圖

2主要的設(shè)計(jì)哲學(xué)

2.1引言

制藥用水是藥品制造中用的最廣泛成分，也是設(shè)備/系統(tǒng)清洗的主要成分。因此，在所

有生產(chǎn)設(shè)施中制藥水的系統(tǒng)是一個(gè)關(guān)鍵的部分。生產(chǎn)制藥用水是為了減少或消滅潛在的污染

源。本指南考慮這個(gè)問題并提出工程師如何設(shè)計(jì)可以控制污染風(fēng)險(xiǎn)或是怎樣確保控制污染風(fēng)

險(xiǎn)。

制藥用水和水流的質(zhì)量不僅僅是在法律的角度看起來重要,從財(cái)經(jīng)的角度也是同樣的重

要。制藥用水和水流的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)這個(gè)系統(tǒng)的生命周期成本影響最大。

必須證明所有的制藥用水的生產(chǎn)都可以始終如一的達(dá)到質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。建立起用于非滅菌產(chǎn)

品的制藥用水系統(tǒng)的微生物控制水平需要對(duì)產(chǎn)品的用途和生產(chǎn)工藝有了解。

生產(chǎn)廠商需要對(duì)工藝和系統(tǒng)設(shè)備能力很清楚才能得出恰當(dāng)?shù)乃畠艋?。他們必須決定

每個(gè)工藝步驟的精確的凈化能力、每個(gè)操作的局限性、關(guān)鍵的參數(shù)，這些都會(huì)從化學(xué)性質(zhì)上、

物理性質(zhì)上或是生物性質(zhì)上影響特定的水/水流質(zhì)量。在這個(gè)重要領(lǐng)域?qū)|(zhì)保部門的專家的

建議力求更加的詳細(xì)。

美國藥典包括了兩個(gè)COMPENDIAL水質(zhì)量（美國藥典純化水標(biāo)準(zhǔn)和注射用水標(biāo)準(zhǔn)）。本

指南支持這兩種水的質(zhì)量，另外還有NON-COMPENDIAL水包括“飲用水”。用于藥品生產(chǎn)最

后處理的水（即：反滲透水、去離子水等）通常被叫做NON-COMPENDIAL水（不包括“飲用

水）。

建立美國藥典專論中水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的指導(dǎo)可以在《美國藥典》中就有提供。另外，F(xiàn)DA

高度純化水系統(tǒng)檢查指南（FDA工作人員用書）也可以給使用者提供很多有用的信息。

2.2

美國藥典（USP）

USP是指導(dǎo)生產(chǎn)美國國內(nèi)消費(fèi)的藥品的指南。USP詳細(xì)說明了關(guān)于很多水的質(zhì)量、純度、

包裝和貼簽的標(biāo)準(zhǔn)，其中包括兩種制藥用水“純化水”和“注射用水”，這兩種水是用于準(zhǔn)

備藥典用劑形式。本指南關(guān)注的是這兩種藥典中水的生產(chǎn)，藥典專論中提到的其它的“包裝

完畢水”本指南不涉及。本指南準(zhǔn)備完之后，USP24（及附錄）是現(xiàn)行版藥典。

2.2.1

美國藥典純化水標(biāo)準(zhǔn)

官方專論中要求“純化水”：

取自于符合“美國環(huán)境保護(hù)局國家主要生活飲用水法規(guī)，或歐洲或日本相當(dāng)?shù)姆ㄒ?guī)，接

下來稱之為“飲用水”。

沒有添加物

用適合的工藝取得

達(dá)到水的電導(dǎo)率要求

達(dá)到總有機(jī)碳要求

2.2.2

美國藥典注射用水標(biāo)準(zhǔn)

官方專論中要求“注射用水”：

達(dá)到所有的“純化水”標(biāo)準(zhǔn)

用適合的工藝取得并用蒸播法或反滲透法純化

達(dá)到細(xì)菌和內(nèi)毒素測試要求，每毫升少于0.25美國藥典單位的內(nèi)毒素

用合適的方法制作以減少細(xì)菌的增長

2.2.3

非專論但是可以接受的標(biāo)準(zhǔn)要求

美國藥典的“總說明”提供了背景信息，說明了法規(guī)的目的。下面的信息在“總說明”

附錄中，在木指南也有

純化水系統(tǒng)需要經(jīng)常的消毒和微生物監(jiān)控來確保水在用時(shí)適當(dāng)?shù)奈⑸镔|(zhì)量

注意：“要強(qiáng)調(diào)的是處置界限不是指所有生產(chǎn)成分用到水的情況都包括在內(nèi)。因此，生

產(chǎn)廠商有義務(wù)在特別的生產(chǎn)情況上補(bǔ)充總說明的方針?！盵USP24,2163頁]。當(dāng)設(shè)計(jì)一個(gè)制

藥或醫(yī)學(xué)儀器時(shí),對(duì)設(shè)計(jì)者來說很重要的一點(diǎn)是要于生產(chǎn)商的技術(shù)專家咨詢要達(dá)到?個(gè)什么

樣的純化水平。

2.2.4美國藥典測試和儀表要求U1LF

三個(gè)階段的電導(dǎo)率測試

第一個(gè)階段，測量方法：在嵌入法或刮取法取樣，測量電導(dǎo)率以及操作時(shí)水溫4"21x

驗(yàn)收準(zhǔn)則：用最近改版美國藥典第一階段的表格來確定電導(dǎo)率限制

第二階段

測量方法：，重新測試第一階段GRAB取樣至少100ml測電導(dǎo)率，要在用力混合和溫度

正常化到25度之后

測量方法：當(dāng)五分鐘以上變化不超過0.1個(gè)單位，測量電導(dǎo)率。當(dāng)少于2.1個(gè)單位，水

就達(dá)標(biāo)了

第三階段

測量方法：如果第二階段測試沒達(dá)標(biāo)，在保持水溫的五分鐘內(nèi)重新測試樣品。每100ml

加0.3ml飽和的鉀氯化物溶液，測量PH值精確到0.1PH單位MMP

嵌入測量表的位置：必須反映所用水的質(zhì)量。很多請(qǐng)況下，在分水循環(huán)線上最適當(dāng)?shù)奈?/p>

置是在最后一個(gè)閥門之后，在儲(chǔ)水箱的水回連接循環(huán)線之前

儀表類型：上述過程是基于用（17?）o用于控制美國藥典制藥用水的電導(dǎo)率讀取必須

是無溫度補(bǔ)償測量法

2.2.5總有機(jī)碳和總有機(jī)碳的控制要求

碳作為一個(gè)在高度純化水中的有機(jī)分子，總有機(jī)碳是一個(gè)間接的方法。美國藥典將美國

藥典22“可氧化的物質(zhì)”濕法測試變?yōu)榍度敕ǎǎ浚┛傆袡C(jī)碳測試。基于研究結(jié)果和對(duì)行

業(yè)中制藥用水系統(tǒng)的廣泛調(diào)查，美國藥典將限制線定為0.5ppm或0.5ppbo

測量總有機(jī)碳的可用系統(tǒng)

從用手從水系統(tǒng)上取的（slipstream）滑流和（grabsamp1es）刮取樣品的

自動(dòng)離線樣品傳入系統(tǒng)可以用來加工大量的（grap）樣品。美國藥典沒有禁止使用

可以

接受的技術(shù)，但是對(duì)以下儀表所使用的方法有限制，這些儀表能夠完全氧化有機(jī)分子成

為二氧化碳，測量二氧化碳的水平作為的水平，區(qū)分非有機(jī)碳和氧化的有機(jī)分子產(chǎn)生的二氧

化碳的水平，維護(hù)一個(gè)設(shè)備每公升0.05mg的偵測限制或更低點(diǎn)，周期性的證明設(shè)備的

“適宜性”。

應(yīng)當(dāng)有用于解決范圍以峰電位的模式。這些模式應(yīng)當(dāng)能夠處理短時(shí)間峰電位，這些峰電

位在連續(xù)的可以接受的數(shù)據(jù)后出現(xiàn)，其后出現(xiàn)的相似的可以接受的數(shù)據(jù)，特別是在線上的應(yīng)

用。如果這個(gè)峰電位前面和后面是一系列可以接受的數(shù)據(jù)，這些模式應(yīng)當(dāng)列出潛在的原因和

不用調(diào)查允許接受峰電位。

如果用了在線批取樣系統(tǒng)把取樣分析時(shí)間延長到3?；?0分鐘而不是用短點(diǎn)的分析

時(shí)間段，不能解釋的峰電位可能會(huì)減少。這個(gè)技術(shù)在更長的時(shí)間里測量更多的樣品，允許記

錄結(jié)果是基于統(tǒng)計(jì)學(xué)原理分析延長了的長時(shí)間段里的數(shù)據(jù)。

表格2—1比較在線和離線的總有機(jī)碳監(jiān)控T

特點(diǎn)，在線：監(jiān)控應(yīng)當(dāng)包括安裝警報(bào)和不符合標(biāo)準(zhǔn)方面可以設(shè)計(jì)解決。應(yīng)該有方便的方

法來實(shí)施LIMITRESPONSE和適宜性測試。

離線：實(shí)驗(yàn)室儀器應(yīng)該能得到有力的軌化程度結(jié)果，還應(yīng)該包括自動(dòng)離線流入取樣系統(tǒng)。

可以處理大量的GRAB樣品。

安裝成本：在線：基于上述特點(diǎn)和一個(gè)安裝單元要用中等成本的。如果安裝了多樣單元

就可以用高成本的安裝。

離線：基于上述特點(diǎn)要用高成本的。

操作成本：在線：高到低決定于儀器的適用能力，限制回應(yīng)測試和儀器安裝的數(shù)量

離線：成本高

建議的測試頻度：在線：每天4到48次，建議的頻度是基于特定的系統(tǒng)要求的傾向

或是偏離標(biāo)準(zhǔn)及其接下來的調(diào)查的顧慮。

離線：每shift一次

適用性和限制response測試的頻度：在線：基于歷史文件

離線：每shift一次

2.2.6美國藥典23的微生物和內(nèi)毒素的測試

微生物污染和內(nèi)毒素測試是在水系統(tǒng)中一般是在要用的時(shí)候取樣。美國藥典24在此沒

有做改變

2.2.7美國藥典23PH值的測試

測試水是否符合USP24的PH值限制是屬于第三階段的離線電導(dǎo)率測試。（PH值必須確

定在5到7的范圍之內(nèi)）測試可能用的是校正的離線測量儀。校正應(yīng)該用一經(jīng)知道PH值的

溶液中進(jìn)行，PH值的范圍是5到7。校正頻度應(yīng)該確保能維持準(zhǔn)確性。以此作為生產(chǎn)商參考

測試方法和頻度的具體建議。

2.2.8監(jiān)控儀器的故障在做關(guān)于驗(yàn)證的類型、位置和范圍的決定時(shí)不應(yīng)該排除。因?yàn)檫@

種漂離于可接受的限度之外的現(xiàn)象必須做調(diào)查，在線安裝應(yīng)該有一個(gè)校正的儀器作為補(bǔ)充。

驗(yàn)證應(yīng)該包括離線模式的操作作為補(bǔ)充或在線儀器的替換。離線實(shí)驗(yàn)室測試也應(yīng)當(dāng)包括對(duì)后

援儀器的維護(hù)校正，以防在線儀器的故障。

2.3制藥水質(zhì)量的標(biāo)準(zhǔn)

2.3.1水質(zhì)量的要求

在任何制藥工藝步驟中供應(yīng)的水的質(zhì)量必須與最終產(chǎn)品要求的水的質(zhì)量一致。達(dá)到美國

藥典中兩種水的質(zhì)量等級(jí)的水可能質(zhì)量等級(jí)還是不夠。純化水和注射用水的等級(jí)只是最低標(biāo)

準(zhǔn)。需不需要一個(gè)更加嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)取決于產(chǎn)品的用途和產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝?；谧罱K產(chǎn)品要求

的質(zhì)量來建立起水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的邏輯是生產(chǎn)商的責(zé)任。

制藥用水可以分類為：

制劑形式的生產(chǎn)工藝中的一種藥劑成分

原料藥工藝中的成分

設(shè)備的清洗

用于制劑成分的水必須是USP公論中的水，必須使產(chǎn)出的水持續(xù)的符合標(biāo)準(zhǔn)。所有關(guān)鍵

工藝的參數(shù)需要控制證明，這些參數(shù)會(huì)影響最終藥品的特性。USP注射用水是要用于非腸胃

藥的生產(chǎn)，有些是眼藥有些是吸入藥。

USP純化水和注射用水藥典制藥用水的公論規(guī)定了用于生產(chǎn)、加工或是制藥活動(dòng)的程序

的水的基準(zhǔn)要求。

由于有些申請(qǐng)沒有藥典用水的要求，生產(chǎn)商可能會(huì)建立起同等于USP注射用水或純化水

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，這取決于特定的申請(qǐng)。

在生產(chǎn)原料藥中用于藥（不包括無菌藥）的成分的水，或者是用于清洗的溶劑或漂清周

期的水的標(biāo)準(zhǔn)必須由生產(chǎn)商決定。在有些例子中“飲用水”可能可以被接受，或?qū)μ囟ǖ幕?/p>

學(xué)品或微生物或內(nèi)毒素在水中的含量的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可能會(huì)建立，還有可能是用一種藥典水。標(biāo)

準(zhǔn)應(yīng)該是基于最終藥品污染的可能性。任何關(guān)于水的用途的決定必須經(jīng)過質(zhì)量保證部門的同

J35K.

思、O

如果有適當(dāng)?shù)睦碛?，非藥典水（包括“飲用水”）可能用于所有的制藥操作，包括生產(chǎn)

設(shè)備的清洗/清潔還有漂洗、實(shí)驗(yàn)室用水和生產(chǎn)成分或原料藥成分。藥典用水無論如何必須

（作為成分）用于準(zhǔn)備藥典制劑形式。在藥典和非藥典水之間，生產(chǎn)商必須根據(jù)FDA的“高

度純化水系統(tǒng)檢查指南”建立合適微生物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)當(dāng)從產(chǎn)品的用途、產(chǎn)品的性質(zhì)和產(chǎn)品

對(duì)用者可能的傷害來評(píng)估微生物在非無菌藥品中的影響。生產(chǎn)商應(yīng)當(dāng)聯(lián)系使用的的制藥用水

的類型建立起適當(dāng)?shù)奈⑸锞瘓?bào)裝置和微生物含量水平的反應(yīng)系統(tǒng)。這些含量水平必須基于

工藝要求和出現(xiàn)問題的系統(tǒng)的歷史記錄。美國藥典規(guī)定反應(yīng)的含量水平一般來說可以接受的

標(biāo)準(zhǔn)是“飲用水”500CFU/ml,純化水100CFU/ml,注射用水1OCFU/100ml,根據(jù)它的用途可

能會(huì)更加嚴(yán)格。微生物系統(tǒng)設(shè)計(jì)需要考慮的事項(xiàng)后面將討論（見第八章）。

使用者需要考慮制藥水中的微生物是否會(huì)影響產(chǎn)品的保存和產(chǎn)品的穩(wěn)定性，或者是否水

會(huì)有致病細(xì)菌或內(nèi)毒素來污染產(chǎn)品。適合于生產(chǎn)的產(chǎn)品的需要的明確的微生物含量目標(biāo)和標(biāo)

準(zhǔn)必須固定下來。一個(gè)水系統(tǒng)必須達(dá)到這些目標(biāo)，必須用文件的形式建立/實(shí)施一個(gè)監(jiān)控方

案使其能持續(xù)穩(wěn)定的達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)。

參與水系統(tǒng)設(shè)計(jì)的工程師必須清楚輸送到用水點(diǎn)的水中化學(xué)和微生物的特性。

制藥水或水流的最后質(zhì)量是由生產(chǎn)工藝和最終產(chǎn)品，輸入水的質(zhì)量，預(yù)處理和最終處理

的子系統(tǒng)，儲(chǔ)存和分發(fā)系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、操作者和維護(hù)程序決定的。應(yīng)該挑出一些質(zhì)量保證部門

的專家來更加詳細(xì)說明的這個(gè)重要部分。

2.4

重要的工藝參數(shù)

至于化學(xué)純度、質(zhì)量特性在每個(gè)關(guān)鍵工藝步驟之中或之后都可以監(jiān)控，這項(xiàng)操作的正確

性能就可以直接確認(rèn)了。由于微生物含量不能實(shí)時(shí)直接監(jiān)捽控制微生物增長所依賴的參數(shù)被

認(rèn)為是非常重要的，比如溫度、UV密度、臭氧濃度、循環(huán)率、消毒程序和正壓等等。

組成了重要的特征。關(guān)鍵的儀器是測量重要特性或參數(shù)的儀器。

2.5符合現(xiàn)行GMP問題

滿足法規(guī)的想法首先是建立合適的標(biāo)準(zhǔn)，用有效的適合的方法去證明和記錄這些標(biāo)準(zhǔn)是

可以滿足法規(guī)的。有些問題例如安裝質(zhì)量、取樣和測試程序、操作和維護(hù)程序、做記錄等等

通常比選擇的特定的技術(shù)來純化和分發(fā)水還要重要。

使微生物問題惡化的基本情況通常包括系統(tǒng)設(shè)計(jì)情況比如：停滯情況、低流動(dòng)率區(qū)域、

低水質(zhì)的流入水等等。

緩和這些問題的方法包括：

持續(xù)的遺流

上升或降低溫度

平整干凈的表面減少細(xì)菌的滋生.

經(jīng)常的排水FLUSHING或消毒

FLOODEDDISTRIBUTIONLOOP（22）

合適的設(shè)計(jì)、安裝和維護(hù)系統(tǒng)

當(dāng)化學(xué)質(zhì)量的控制重要時(shí)，制藥水系統(tǒng)的主要難度在于保持微生物含量。這個(gè)行業(yè)和法

規(guī)團(tuán)體認(rèn)識(shí)到在65攝氏度到80攝氏度維護(hù)持續(xù)的再循環(huán)系統(tǒng)在防止微生物增長上是非常有

效的。蒸餌法有很長和很好歷史文件記錄的成功，但是沒必要是唯一能生產(chǎn)內(nèi)毒素含量達(dá)標(biāo)

的技術(shù)。反滲透法是除此以外唯一被USP承認(rèn)可以作為注射用水的生產(chǎn)技術(shù)。超濾法被成功

的用于生產(chǎn)有嚴(yán)格內(nèi)毒素控制的達(dá)到注射用水特性的水，但是這個(gè)方法法規(guī)上是不能用于生

產(chǎn)藥典級(jí)的注射用水。

每個(gè)制藥水流和水處理系統(tǒng)必須從總體上看，因?yàn)樵O(shè)計(jì)和作用參數(shù)會(huì)影響系統(tǒng)內(nèi)的任何

單元的操作，從而影響整個(gè)系統(tǒng)。確認(rèn)輸入系統(tǒng)的水質(zhì)參數(shù)和生產(chǎn)出來的水和水流質(zhì)量參數(shù)

是很有用的。應(yīng)該通過連續(xù)的每一步提高水質(zhì)。不一定提高一個(gè)質(zhì)量特性（如電導(dǎo)率、微粒

含量或顏色）經(jīng)常就會(huì)提高另一個(gè)的質(zhì)量特性（如微生物數(shù)量）

2.5

設(shè)計(jì)范圍對(duì)操作范圍

本指南認(rèn)識(shí)到設(shè)計(jì)范圍和操作范圍間的區(qū)別和這個(gè)區(qū)別對(duì)驗(yàn)證和設(shè)備系統(tǒng)操作的影響。

這些標(biāo)準(zhǔn)是這樣定義：

見圖表2T'

設(shè)計(jì)范圍：確定的范圍或精確的控制變數(shù)，設(shè)計(jì)者用于決定一個(gè)工程水系統(tǒng)需要的性能

的基礎(chǔ)。

允許的操作范圍：用于生產(chǎn)符合條件的水的經(jīng)過驗(yàn)證的關(guān)鍵參數(shù)范圍

正常的操作范圍：在平時(shí)的操作中由生產(chǎn)者選出的有符合需要的價(jià)值的參數(shù)范圍，這個(gè)

范圍必須是在“允許的操作范圍”之內(nèi)。

單位操作設(shè)計(jì)、維護(hù)、成本因素的詳細(xì)信息下面幾章會(huì)講到。

本章還概述了制藥水系統(tǒng)的計(jì)劃的所要努力做的事。這個(gè)計(jì)劃在根據(jù)產(chǎn)品的要求、工藝

操作和最后用途來選擇水的質(zhì)量時(shí)就開始了。包括一個(gè)決策樹形圖來幫助選擇用于生產(chǎn)、清

洗和維持的藥典水和非藥典水。這個(gè)計(jì)劃為用者提供使用點(diǎn)、系統(tǒng)分析和水系統(tǒng)分配策略的

指導(dǎo)。最后，評(píng)估要點(diǎn)可以供用于主要系統(tǒng)構(gòu)造選擇。

3.2水質(zhì)的選擇

用于藥品生產(chǎn)的水的質(zhì)量的要求和產(chǎn)品開發(fā)是被產(chǎn)品特點(diǎn)、生產(chǎn)工藝和產(chǎn)品功用所

推動(dòng)的。為了幫助水選擇的工藝過程，USP公論定下了幾乎用于每個(gè)制藥應(yīng)用的幾類普通的

制藥用水的最低要求。然而，生產(chǎn)者也有機(jī)會(huì)決定水質(zhì)要求，和USP中不同的是他們可以根

據(jù)特定產(chǎn)品的特點(diǎn)和工藝操作來決定水質(zhì)要求。如果這個(gè)選擇被采納了，產(chǎn)品生產(chǎn)商有責(zé)任

保證用于生產(chǎn)產(chǎn)品的水是適合的，可以生產(chǎn)出安全的產(chǎn)品。

盡管水質(zhì)要求是每個(gè)產(chǎn)品要求的水質(zhì)都不是?樣的，只依靠生產(chǎn)一種產(chǎn)品的水來滿足任

何情況的生產(chǎn)是不現(xiàn)實(shí)的。生產(chǎn)操作一般說來是生產(chǎn)少數(shù)幾種，或可能只有一種質(zhì)量的水。

因此，產(chǎn)品生產(chǎn)需要把相似質(zhì)量的水進(jìn)行一般的歸類。USP中有最普遍的分類。'A9+Ng=。

生產(chǎn)商一致認(rèn)為在許多，如果不是在大多數(shù)情況下，USP中分類的水的質(zhì)量要求對(duì)生產(chǎn)

安全的產(chǎn)品來說是足夠的。更加嚴(yán)格的水質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)可能只適用于某些產(chǎn)品和工藝。其他的適當(dāng)

的要松些。一般來說，越嚴(yán)格的要求可能是用于大劑量的有重要的濃縮步驟或產(chǎn)品含有大量

的水的大量的生產(chǎn)。同樣，有可靠的消毒和純化去掉雜質(zhì)的工藝在某些情況下可能像USP

中那么嚴(yán)格的水質(zhì)要求。其它的工藝特點(diǎn)也有可能影響水質(zhì)要求。

在生產(chǎn)操作中只使用一種質(zhì)量的水時(shí)，水系統(tǒng)必須設(shè)計(jì)達(dá)到要求最嚴(yán)格的產(chǎn)品或工藝。

有了多于一種質(zhì)量的水，產(chǎn)品和工藝就會(huì)被分類和用最合適的水系統(tǒng)輸入的水。生產(chǎn)的水的

種類的數(shù)量通常是消耗的水的數(shù)量的功能和水質(zhì)的不同。大量的消耗的水的生產(chǎn)和分流多種

級(jí)別的水是經(jīng)濟(jì)的，然而小的消耗通常只產(chǎn)出一種質(zhì)量的水。

三種主要制藥用水是：

飲用水:達(dá)到EPA國內(nèi)主要飲用水法規(guī)。在圖表3-1飲用水包括在適合的非藥典類別中。

藥典水：達(dá)到USP公論中特定種類的水的藥典質(zhì)量要求（也就是，USP純化水，USP注

射用水）

“適合的”非藥典工藝水：達(dá)到飲用水的要求，但是需要另外的處理以達(dá)到工藝要求。

它可能，也可能不能，含有控制微生物增長的添加物和不用達(dá)到USP水的全部藥典要求。在

本指南中我們稱用于用于生產(chǎn)最后/主要工藝步驟的非藥典工藝用水為反滲透水，消電離水

等）

非藥典水不一定比藥典水的要求要不嚴(yán)或生產(chǎn)/達(dá)標(biāo)成本低的水。它能夠使生產(chǎn)商建立

起適合特定產(chǎn)品或工藝的產(chǎn)品特定質(zhì)量和/或檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)。

一般說來，越高純度的水比低純度的水更貴些。然而，每個(gè)操作的要求是不同的。例如，

一個(gè)設(shè)備有生產(chǎn)注射用水的過多的能力可能會(huì)不必時(shí)也會(huì)用于需要其它級(jí)別水的生產(chǎn)。在例

子中，用于水質(zhì)要求的文件應(yīng)該說明產(chǎn)品水質(zhì)要求和為什么改用注射用水。

圖表3-1提供了一個(gè)圖表的框架結(jié)構(gòu),生產(chǎn)商可以根據(jù)此表展開出藥品生產(chǎn)工藝用水的

質(zhì)量要求。此圖表應(yīng)該有文件支持，文件中應(yīng)說明為什么選擇這種水質(zhì)和質(zhì)量保證部門的意

見和支持。選擇必須基于產(chǎn)品和工藝的特別質(zhì)量要求。最后，為了安全和可靠的產(chǎn)品的生產(chǎn)，

任何工藝用水必須達(dá)到或超過生產(chǎn)商規(guī)定的質(zhì)量要求。

圖表3-1提供一個(gè)特定產(chǎn)品、工藝和領(lǐng)域的有必要理由支持的對(duì)于生產(chǎn)商水質(zhì)要求的總

體概括。由于它的要含概的類別很多，提供一個(gè)一般的決策圖表是不可能的。

圖表3-1制藥水質(zhì)量決策圖表

注意：藥品申請(qǐng)中做出的承諾高于這個(gè)決策圖表的建議

注意：1）經(jīng)過檢驗(yàn)程序規(guī)定，有些分析方法需要USP藥典用水。質(zhì)量應(yīng)當(dāng)達(dá)到分析方

法的要求。

2）履行現(xiàn)行GMP和非現(xiàn)行GMP操作的實(shí)驗(yàn)室應(yīng)當(dāng)遵循現(xiàn)行GMP要求。

3）非藥典水可能比藥典水更加純凈。內(nèi)毒素和微生物質(zhì)量是基于產(chǎn)品的工藝和技術(shù)標(biāo)

準(zhǔn)。非藥典水至少必須達(dá)到EPA（或類似的EU或日本標(biāo)準(zhǔn)）飲用水要求的微生物含量質(zhì)量

標(biāo)準(zhǔn)。

4）最后沖洗的水的質(zhì)量是由產(chǎn)品類型和接下來的工藝步驟。接觸產(chǎn)品的表面接下來要

消毒，用適合的非藥典水進(jìn)行最后清洗是可以接受的。

5）產(chǎn)品在下游被純化。

6）更加嚴(yán)格的內(nèi)毒素質(zhì)量要求（例如注射用水）應(yīng)當(dāng)是用于無菌注射級(jí)別的原料藥的

最后純化步驟的用水。

圖表-1提供大多數(shù)產(chǎn)品接觸水應(yīng)用的“基準(zhǔn)”要求。產(chǎn)品特性、生產(chǎn)工藝和產(chǎn)品的用

途促進(jìn)著藥品生產(chǎn)的水質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)和產(chǎn)品開發(fā)。特定產(chǎn)品和工藝特性要求或多或少比表示出來的

標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格是合理的。上面的圖表可以給工程師一些關(guān)于制藥水質(zhì)選擇的總體上的指導(dǎo)。應(yīng)當(dāng)

向質(zhì)量保證部門的專家更深的探討關(guān)于這個(gè)關(guān)鍵的制藥水選擇的建議。

一旦基于用途的水質(zhì)量的要求定下來了。表格便會(huì)辨別出工廠制藥用水的各種類型的一

般的設(shè)計(jì)選擇。成分的順序和實(shí)際安裝的設(shè)備在這個(gè)行業(yè)中有很大的不同。主要的評(píng)估這些

選擇的標(biāo)準(zhǔn)有：

有水標(biāo)準(zhǔn)的適合質(zhì)量要求（就是它必須適用于工藝和產(chǎn)品）

生產(chǎn)的水在成分和質(zhì)量上穩(wěn)定統(tǒng)一

監(jiān)控主要的性能指標(biāo)以保證達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)

表3-1典型的制藥工藝用水類型

doublepass反滲透水W

DI水wWC

反滲透/DI水

反滲透/D"超濾水

超濾水FS

蒸儲(chǔ)水79

3.2.1成本

決定了制藥/藥療設(shè)備水生產(chǎn)的經(jīng)濟(jì)事情很復(fù)雜。成本是可以預(yù)算的，但是由于操作的

范圍、系統(tǒng)設(shè)計(jì)、實(shí)際使用等會(huì)使成本有變動(dòng)。制藥用水的所有操作成本是輸入水的成本和

預(yù)處理的成本（例如；介質(zhì)過濾、碳過濾、軟化和化學(xué)添加）和最終處理（例如：主要去離

子和磨光）

其他重要的成本應(yīng)當(dāng)預(yù)先驗(yàn)證，進(jìn)行質(zhì)量保證和質(zhì)量檢查，還有廢物處理和排污水。另

外，受法規(guī)限制的企業(yè)必須考慮不合規(guī)的成本和水系統(tǒng)故障。地方水是1到3美元每千加侖

美國之外的價(jià)格有更大的變數(shù)。輸入（地表或地F）水的質(zhì)量、生產(chǎn)技術(shù)、相關(guān)聯(lián)的資金成

本和產(chǎn)品用水標(biāo)準(zhǔn)都是用來決定制藥水系統(tǒng)的純現(xiàn)價(jià)。選擇的制藥水系統(tǒng)選項(xiàng)一般是基于輸

入水溶解的固體和硬度、有機(jī)物和膠質(zhì)含量，還有可預(yù)計(jì)的水系統(tǒng)設(shè)施成本（酸度、腐蝕性、

鹽度、功率和水源）。還應(yīng)該考慮維護(hù)要求和可利用的資源。

盡管不管是生產(chǎn)藥典水（USP純化水）還是非藥典制藥工藝用水的水處理系統(tǒng)的系統(tǒng)操

作成本都有很大的不同，每個(gè)這樣不同種類工藝的水的純現(xiàn)價(jià)是很相似的。唯一的例外是

DI工藝的水是用non-regenerablemixedbedbott1e系統(tǒng)，典型的of

fsite再生。然而，基于膜技術(shù)的系統(tǒng)也能夠減少較少的成本，并生產(chǎn)出制藥用水

最低的純現(xiàn)價(jià)。純現(xiàn)價(jià)分析經(jīng)常是基于水系統(tǒng)資金成本和五年系統(tǒng)操作成本。五年的時(shí)間對(duì)

與允許操作成本作為一個(gè)重要的因素來說是足夠長的，但是對(duì)于操作成本回報(bào)相對(duì)于資金支

出增加的合理性分析來說很短。

成本節(jié)約的機(jī)會(huì)不僅僅在水的質(zhì)量和生產(chǎn)方法上可以找出，還可以在其它方面找出。預(yù)

處理和處理后的廢水經(jīng)常用于各式各樣的用途比如草坪灌溉、加濕、鍋爐用水等等。本指南

的每一章也基于設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)成本節(jié)約提出建議和對(duì)獨(dú)立的操作和系統(tǒng)提供的節(jié)約方法。

3.3系統(tǒng)計(jì)劃

高純度水和水流是用的最廣泛的，也經(jīng)常是制藥設(shè)施中最貴的原材料或設(shè)備。不合適的

水流或水系統(tǒng)大小和選擇，如果是小了會(huì)限制或甚至?xí)Ｖ股a(chǎn)；或如果是大了回?fù)p害再生

質(zhì)量和增加資金成本。然而，系統(tǒng)大小不是設(shè)計(jì)的剛開始要考慮的問題。水質(zhì)要求和用途的

適當(dāng)定義能節(jié)約構(gòu)建和操作成本。

圖表3一2表示出設(shè)計(jì)者在計(jì)劃一個(gè)制藥水系統(tǒng)所面對(duì)的系統(tǒng)分界、限制和約束問題的

一個(gè)圖解表示法。開始的系統(tǒng)計(jì)劃顯示了主要的分界建立起設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)。這些主要的系

統(tǒng)分界是水質(zhì)量、用水時(shí)的標(biāo)準(zhǔn)和系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)。

在計(jì)劃的開始，需要建立每個(gè)分界的限制。箭頭環(huán)繞每個(gè)分界代表限制，這些限制建立

起更加具體的操作戰(zhàn)略和范圍。當(dāng)將這些限制做成文件的形式時(shí)，設(shè)計(jì)者應(yīng)該經(jīng)常指示可以

接受的范圍，而不是一個(gè)特定的價(jià)值或位置。這些使最終計(jì)劃可以更靈活些和設(shè)計(jì)決策更詳

細(xì)。

特定限制的現(xiàn)實(shí)性有時(shí)會(huì)促使形成特定的戰(zhàn)略。只要決策導(dǎo)致的結(jié)果是在系統(tǒng)分界縣以

內(nèi)的,這是完全可以接受的。一個(gè)例子是一個(gè)設(shè)備用水的標(biāo)準(zhǔn)是有微生物控制的非藥典用水,

然而這個(gè)設(shè)備碰巧是附近的過大的注射水系統(tǒng)，因此設(shè)計(jì)者決定為用水點(diǎn)提供注射用水。在

例子中，形容水質(zhì)的文件應(yīng)該注明產(chǎn)品需要的水質(zhì)和為什么改用注射用水。

這個(gè)部分的主要要強(qiáng)調(diào)的是概述一個(gè)計(jì)劃方法，這個(gè)計(jì)劃以以選擇水質(zhì)開始，提供它們

自己的約束和限制。然后使用點(diǎn)的標(biāo)準(zhǔn)建立起來，接著開始系統(tǒng)計(jì)劃的實(shí)踐。這些連續(xù)的步

驟經(jīng)常作為設(shè)計(jì)工藝反復(fù)的信息重復(fù)的進(jìn)行，然后確定關(guān)于整個(gè)系統(tǒng)界限的進(jìn)一步標(biāo)準(zhǔn)。

圖表3-2制藥水系統(tǒng)計(jì)劃Pv

3.3.1建立水質(zhì)量系統(tǒng)

評(píng)估水系統(tǒng)的第一步是選擇特定產(chǎn)品和工藝操作所要求的水質(zhì)。選擇主要是基于用水產(chǎn)

品的劑量和形式、微生物和化學(xué)純度標(biāo)準(zhǔn)。選擇必須考慮對(duì)質(zhì)量控制、安裝操作成本、維護(hù)

和實(shí)用性有影響潛在的因素。

見3—2部分通過制定決策圖表建立可能的水質(zhì)量要求。在水質(zhì)量系統(tǒng)指定給每個(gè)用水

點(diǎn)時(shí)做記錄，指出每個(gè)決定的基礎(chǔ)是什么。從支持文件中找出簡單的注解，這對(duì)接下來階段

上的的計(jì)劃工藝有用。系統(tǒng)設(shè)計(jì)約束可能會(huì)提供挑戰(zhàn)水質(zhì)量或其他標(biāo)準(zhǔn)的動(dòng)機(jī)，特別是當(dāng)這

些能被證明這些改變不會(huì)影響產(chǎn)品質(zhì)量或生產(chǎn)控制時(shí)。

這些資料可以用多種方法來組織。但是一個(gè)制作的很好的電子數(shù)據(jù)表能將計(jì)劃工藝簡單

化，為將來的詳細(xì)的設(shè)計(jì)活動(dòng)提供清晰的決策過程。表3—1展示了一個(gè)描述用水點(diǎn)水流動(dòng)

和系統(tǒng)的需求的電子數(shù)據(jù)表。流速主要是用于按大小排列l(wèi)ines,然而每天使用量導(dǎo)致儲(chǔ)藏

和生產(chǎn)決定。假設(shè)不是所有的任務(wù)都在同一天或是同時(shí)，.多樣性因素是制定出預(yù)期用法的

一種方法。這個(gè)表格顯示實(shí)地清洗（CIP）系統(tǒng)和停止清洗系統(tǒng)很有可能同天使用，但絕不

會(huì)同時(shí)使用。因此，在設(shè)計(jì)流速量顯示，只有高的流速是和循環(huán)線大小相關(guān)。需求流量最后

是用于分支線排列大小。

一旦位置和質(zhì)量確定下來了，各種數(shù)據(jù)就可以在需求分析柱狀圖中畫出來了。這些可以

借助電腦做，用仿真軟件或?qū)Υ笠稽c(diǎn)的系統(tǒng)用電子數(shù)據(jù)表軟件，或是對(duì)小點(diǎn)的系統(tǒng)可以手工

畫。這時(shí)基本的流動(dòng)工藝圖表也可以提供水質(zhì)、地點(diǎn)和用水點(diǎn)的數(shù)據(jù)的很好的圖示。

3.3.3建立系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)

柱狀圖分析有利于確定整個(gè)系統(tǒng)最高需求、平均需求、最高需求時(shí)間段和它們的流動(dòng)率

之間的關(guān)系。下面的圖表3-4顯示了用圖表3-3的24小時(shí)需求概圖來假設(shè)的儲(chǔ)存槽概圖。

沒有最小水量的“RULE-of-thumb"，或者是最優(yōu)水量的去開啟Astill。然而，這

些圖為想象的各種難關(guān)來模擬故障恢復(fù)時(shí)間、未來的增加或減少容量力和分析允許設(shè)計(jì)一個(gè)

合適的大小的水生產(chǎn)、儲(chǔ)存和分流系統(tǒng)的因素提供了工具。

有多少可用于消毒的時(shí)間？多余的產(chǎn)品有沒有允許的足夠的時(shí)間來滅菌？

圖表3—4儲(chǔ)存槽水量圖

3.3.4審核水質(zhì)量

當(dāng)所有的用水點(diǎn)都定下了水溫范圍和水的需求量，水質(zhì)就被重新審核。用水點(diǎn)的一次徹

底的審核一般來說顯示了可以接受的水輸送條件的大的范圍。由于操作提供準(zhǔn)確的最終產(chǎn)品

需要的水條件的多種水系統(tǒng)一般說來是不實(shí)際的，必須做折麥。這些折衷包括提供比需求的

水質(zhì)更高的水質(zhì)來簡化水處理或輸送系統(tǒng)，或在一個(gè)用水點(diǎn)控制水消耗的規(guī)定來控制水需求

達(dá)到最高。不管做什么折衷，水必須在界線之內(nèi)輸送。

3.4系統(tǒng)設(shè)計(jì)

一旦支持區(qū)域，支持要求、將來增長、或增長能力建立起來了，系統(tǒng)詳細(xì)的設(shè)計(jì)就可以

開始了。工藝需求決定分流系統(tǒng)上的所有用水點(diǎn)（POU）。用水點(diǎn)的位置決定了決定了怎

樣分布系統(tǒng)（例如，中心存儲(chǔ)，多種循環(huán)/分支，等等）。一種或多種可能需要不同的品質(zhì)

或其它的特性使它不同于其余。在這種情況下有水系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)的兩種選擇可以考慮，比如用」

個(gè)周圍或冷水分配對(duì)熱水系統(tǒng)。必須考慮設(shè)備每幾個(gè)小時(shí)輪流一次，因?yàn)橛锌赡懿荒苓M(jìn)行對(duì)

冷系統(tǒng)常規(guī)的消毒，例如：

在開始計(jì)劃階段上確認(rèn)的界線、限制和約束現(xiàn)在應(yīng)該綜合進(jìn)設(shè)計(jì)方法中。進(jìn)一步的考慮

可能包括系統(tǒng)作為支持的物理區(qū)域，一個(gè)生產(chǎn)區(qū)域，一個(gè)廠房，在一個(gè)地方上的多種廠房。

這些決定了系統(tǒng)的規(guī)模大小和它是否是由多用水槽、或多種循環(huán)儲(chǔ)存和分流系統(tǒng)組成。例如。

中心系統(tǒng)在啟動(dòng)資金方面要高些，但是在操作和維護(hù)要低些和可能每個(gè)單元上的成本都要低

些。資金更高主要是由于產(chǎn)量、儲(chǔ)存和分流設(shè)備或系統(tǒng)更大了。另外一個(gè)選擇，產(chǎn)出多種的

類型產(chǎn)品的系統(tǒng)可能每個(gè)小系統(tǒng)需要的啟動(dòng)資金少，但是總產(chǎn)量一致時(shí)操作和維護(hù)的成本要

高些。

所有系統(tǒng)有一個(gè)固定的產(chǎn)量，最終都會(huì)有故障。因此，如果如果一?個(gè)設(shè)備不能完成計(jì)劃，

就要解決停機(jī)時(shí)間的生產(chǎn)問題。要考慮關(guān)鍵組成部分要有后備設(shè)備，比如一個(gè)sti11或

去離子設(shè)備。后備設(shè)備可以用于1ead—1ag類型的操作和/或滿足特定的持續(xù)時(shí)間段

的最高需求。

接下來幾章將討論生產(chǎn)制藥級(jí)別的水所需要的各種單元操作的各種辦法的更詳細(xì)的說

明。決議的作出是以基本原理作為的基礎(chǔ)，將質(zhì)量、成本、性能、維護(hù)、可靠性深入的討論。

4.參數(shù)的選擇

4.1前言'

預(yù)處理是所有的工藝步驟或在最后水處理步驟前血的單項(xiàng)操作。預(yù)處理是一系列的

修改輸入水質(zhì)的單個(gè)操作，使得到達(dá)最后處理步驟的水的質(zhì)量是達(dá)到要求的。最后的處理步

驟可能是反滲透、超濾、多種或混合bed去離子或蒸儲(chǔ)處理步驟這些處理步驟在第五章和

第六章將被討論。

反滲透是獨(dú)一無二的因?yàn)樗部梢允穷A(yù)處理步驟，另外還是最后處理步驟。反滲透應(yīng)用

于預(yù)處理在木章討論了，本指南的附錄中也可以找得到，但是反滲透在第五和第六章是作為

技術(shù)來討論的。'

污垢控制一去掉渾濁和微粒

控制縮放比例一去掉硬度和鐵

去掉有機(jī)物和微生物雜質(zhì)

去掉微生物控制劑

預(yù)處理選項(xiàng)總結(jié)在本章最后圖表4-1中

本章的最后部分討論了陰離子的組成/濃度、PH值、組成物質(zhì)和預(yù)處理系統(tǒng)的控制的

重要性。

討論是基于本指南附錄中可以找的到的技術(shù)的講解。

4.2參數(shù)的工藝設(shè)計(jì)

預(yù)處理系統(tǒng)的工藝設(shè)計(jì)是單個(gè)操作的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或是處理輸入水的工藝步驟。一般的信息

包括水流速率、溫度、壓力和所有水流的成分。一個(gè)單個(gè)操作或工藝步驟的設(shè)備的詳細(xì)機(jī)械

設(shè)計(jì)不是本指南范圍之內(nèi)的。

預(yù)處理系統(tǒng)的工藝設(shè)計(jì)（規(guī)劃問題）可能包括：

1）

最后處理工藝需要的水的量和質(zhì)？

2）

用于制藥工藝的水的溫度限制和控制微生物的方法

3）

選擇了最后處理的工藝，因?yàn)檫@決定了預(yù)處理需要產(chǎn)出的水質(zhì)

2）

如果微生物控制劑的量是不足夠的，就會(huì)另外加微生物控制劑或是預(yù)備在預(yù)處理系統(tǒng)的

設(shè)備中定期消毒。很有可能水不是來自于自制州。應(yīng)保證增加對(duì)輸入水的監(jiān)控和開始的步驟。

3）

在預(yù)處理工藝的某個(gè)階段，微生物控制劑必須在進(jìn)入最后處理階段前去掉。這時(shí)，去掉

了之后需要選擇持續(xù)的或是周期性的消毒的處理步驟。

美國藥典要求藥典水不能含有添加物質(zhì)，去掉“純化水”或“注射用水”的化學(xué)添

加物。然而，在預(yù)處理階段化學(xué)添加劑是不被禁止的，在預(yù)處理階段經(jīng)常要添加物質(zhì)，接著

就會(huì)在預(yù)處理階段或最后處理階段去掉。有些例子是：

氯（控制微生物增長，在接下來的預(yù)處理階段被去掉）

鈉離子（在軟化劑中與多化合價(jià)的離子進(jìn)行交換，在去除離子階段去掉）

酸（脫氣過程中去掉二氧化碳、相反離子、在接下來離子去除階段去掉）

亞硫酸鹽（把氯變?yōu)槁然锘蚵劝?，變?yōu)榘泛吐劝吠瑫r(shí)形成硫酸鹽，后來被軟化和離子

去除工藝去除）

螯合劑（防止在最后處理中擴(kuò)大，被最后處理的反滲透法去除）

PH值控制劑（在離子去除階段去除）；

如果添加物導(dǎo)致微生物增長的加快和內(nèi)毒素的增長，它就是一個(gè)問題

最后需要考慮的是投資、預(yù)處理操作經(jīng)濟(jì)、最終處理階段的性能和成本之間的關(guān)系）

如果可靠的預(yù)處理系統(tǒng)的的操作，最終處理系統(tǒng)不會(huì)穩(wěn)定可靠的長期操作

預(yù)處理操作的不足（微粒、硬性物質(zhì)、氯的流入）可能不會(huì)馬上影響最后處理的水質(zhì)，

但是在長期的維護(hù)、操作可靠性、有可能是水質(zhì)會(huì)反映出來。

藥典制藥水系統(tǒng)需要用符合“飲用水”標(biāo)準(zhǔn)的水。

大多數(shù)制藥生產(chǎn)商用本地供應(yīng)的水。這種水一般都達(dá)到了“飲用水”的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和用微

生物控制劑處理過了。長久以來，美國用的微生物控制劑都是氯，但是現(xiàn)在氯胺用的越來越

頻繁了。不管是水的成分還是微生物控制劑的濃度都有可能有偶然和季節(jié)性的變化。這些變

化可能對(duì)水的質(zhì)量有負(fù)面的影響，只有在廣泛的采樣后才能發(fā)現(xiàn)。另外，由于潛在的污染或

微生物控制劑的流失，工廠的水質(zhì)可能和地方處理設(shè)備的水質(zhì)不一樣。對(duì)輸入水的質(zhì)量的介

紹可以用地方的檢驗(yàn)（如果可以用）附以工廠旁的一些檢驗(yàn)或者是輸入水的廣泛檢驗(yàn)。

一般的輸入水的致污物包括：

微粒：泥沙、灰塵、花粉、管垢、鐵和硅、未溶解的礦物質(zhì)和有機(jī)物

無機(jī)物：鈣和鎂鹽、重金屬（鐵、鋁、硅）和它們相應(yīng)的陰離子

有機(jī)物：植物腐爛的自然產(chǎn)生的副產(chǎn)品，也就是指腐爛物和棕黃酸和“人造有機(jī)物”如

殺蟲劑和汽車污染（油）

細(xì)菌：細(xì)菌污染和它的副產(chǎn)物：內(nèi)毒素和熱原質(zhì)

檢驗(yàn)事項(xiàng)包括：

達(dá)到飲用水質(zhì)量的文件：這個(gè)文件可能是基于地方檢驗(yàn)的結(jié)果，可能以實(shí)地或加工過程

中的檢驗(yàn)為附件。加工過程中的檢驗(yàn)被地方的可靠度、監(jiān)控變化的重要性和公司經(jīng)營哲學(xué)。

在預(yù)處理系統(tǒng)的開始階段對(duì)微生物劑含量的監(jiān)控：氯含量受PH植的影響。氯含量

0.2-1.Oppm一般說來控制微生物增長是足夠的，對(duì)預(yù)處理設(shè)備和性能的影響可以忽略。

對(duì)已知的或懷疑在輸入水中存在的致污物的檢驗(yàn):如果有足夠地方的資料證明應(yīng)該

檢驗(yàn)就可以檢驗(yàn)，如：在農(nóng)業(yè)區(qū)域的地表水含有農(nóng)藥是季節(jié)性的。

4.4預(yù)處理產(chǎn)出的水：輸入水的質(zhì)量到最后處理后的水質(zhì)

預(yù)處理的目標(biāo)是為了提供能減少最后處理操作和維護(hù)問題的質(zhì)量的水和使得最后處理

步驟產(chǎn)出的水達(dá)到最后處理的標(biāo)準(zhǔn)。

為了允許最后處理步驟的可靠操作而在預(yù)處理工藝中必須去處的雜質(zhì)取決于最后處理

步驟的選擇和最后處理步驟對(duì)雜質(zhì)的耐受性。

如果預(yù)處理步驟處理的不夠，導(dǎo)致的問題灰變的非常的大，如下面表格4-1所示

表格4-1

對(duì)預(yù)處理步驟處理的輸入最后處理步驟的水的要求包括

對(duì)膜的要求

所關(guān)注的是懸浮的微粒造成的水管污垢和水移動(dòng)時(shí)產(chǎn)生的沉淀物。預(yù)處理控制的一般目

標(biāo)可能是現(xiàn)場分析泥沙密度指標(biāo)（SDI）為3-5和硬度小于1粒每加侖。只有一部分膜承受

氯化物。

對(duì)蒸僧的要求

所關(guān)注的是由于硬度和腐蝕還有氯導(dǎo)致沉淀物的形成。一般來說這種水的質(zhì)量可能有

l.OMohm/cm之高，這通常需要除了預(yù)處理外另外的處理，即是反滲透或超濾法。由于會(huì)腐

蝕和帶入產(chǎn)品，蒸儲(chǔ)法對(duì)氯化物沒有承受力。

預(yù)處理對(duì)其他指示水質(zhì)量的參數(shù)沒有什么影響，例如陰離子、微生物含量、傳導(dǎo)率、總

有機(jī)碳、揮發(fā)性物質(zhì)。

不管輸入的飲用水的質(zhì)量的不穩(wěn)定性,選擇可以為最后處理系統(tǒng)提供可靠的輸入水的參

數(shù)會(huì)減少最后處理的操作和維護(hù)成本。

4.5控制管道污垢：去掉混濁和微粒

去掉微粒和減少混濁的主要方法是：

凈化和相應(yīng)的去掉絮結(jié)產(chǎn)物、凝結(jié)物和沉淀物

深層或介質(zhì)過濾包括單一的和多介質(zhì)的過濾（圍繞介質(zhì)的微粒）

過濾機(jī)制和典型的這些物質(zhì)的去除工藝和定義在本指南附錄中簡單闡述了

凈化是不適用的，因?yàn)檩斎胨词强娠嬘玫馁|(zhì)量或者更好。'

深層或介質(zhì)過濾是用于制藥水系統(tǒng)，經(jīng)常是預(yù)處理系統(tǒng)的第一步。多種大小的沙是最普

遍的介質(zhì)，但是如果有輸入水，其他介質(zhì)處理系統(tǒng)會(huì)展現(xiàn)更好的性能。把介質(zhì)去除到十微米

是有可能的，這取決于怎樣選擇介質(zhì)。微生物增長是介質(zhì)過濾主要考慮的問題，除非輸入水

含有微生物控制劑。否則，深層過濾時(shí)需要微生物控制（例如：用加熱或化學(xué)消毒劑周期性

消毒）

4.6鍋垢的控制：去掉硬度和金屬物質(zhì)

當(dāng)水與雜質(zhì)在最后處理工藝中分離，這些低溶解性的物質(zhì)就會(huì)在它們沉淀的地方聚集。

這些沉淀物或鍋垢是二價(jià)或三價(jià)陰離子過多溶解的性的結(jié)果，通常是作為可以分離的鹽，如

碳酸鹽或硫酸鹽?？刂频姆椒ㄓ校?/p>

用離子交換法去除：主要是鈣和鎂，還可能包括二價(jià)或三價(jià)離子，如鐵、鋁和硅。預(yù)處

理經(jīng)常是軟化水（交換離子引起硬度和鈉離子結(jié)垢）：

酸化法去除碳酸鹽：酸化法把碳酸鹽變?yōu)槎趸?，被接下來的除氣法去除?/p>

用屏障過濾工藝，如微過濾法，去除不好的化合物：通過膜的水是凈化的水，化合物被

膜阻隔了。

這些去除工藝在本指南中的附錄中有詳細(xì)的說明。水的軟化離子交換法，去除二價(jià)和三

價(jià)離子，用鈉替代它們，這是一個(gè)在制藥水預(yù)處理中非常普遍的用的工藝。所有的流速和硬

度水平的水都可以用，很易懂也很容易操作。它只包括鹽的處理，產(chǎn)生沒有危險(xiǎn)的廢水。然

而，水中的總?cè)芙夤腆w（TSD）可能會(huì)限制處理選項(xiàng)。水軟化也是很容易手動(dòng)控制或者用PLC。

大流速的（大于50加侖每分鐘或0.18立方米每分鐘）和高硬度的（大于50）除氣（酸

化后）可能是工藝的選擇。

這種除氣工藝經(jīng)常用在反滲透處理的兩個(gè)級(jí)別之間，包括酸的處理和兩個(gè)PH值調(diào)節(jié)的

基礎(chǔ)：

在一級(jí)反滲透前降低PH值

在二級(jí)反滲透前提高PH值

主要的優(yōu)點(diǎn)是二氧化碳釋放到空氣中而不是需要處理的廢水。

微過濾是一個(gè)膜工藝，它可能是用于特定的輸入水和專門的情況。過濾經(jīng)常交叉流動(dòng)，

包括重要的凈水流。它很像反滲透系統(tǒng)，膜的孔的大小不一樣，相應(yīng)的離子去除效果也不一

樣。去除兩價(jià)的離子要大百分之九十八。

化學(xué)注射物是控制導(dǎo)致鍋垢的離子和化合物的另外一個(gè)可用的方法。這個(gè)工藝在最后處

理的輸入水中加入一種化合物（通常是專利有機(jī)化合物）。這種化合物叫做多價(jià)螯合劑，它

能阻礙和復(fù)雜化不好的離子或化合物，形成更易溶解的合成體或化合物，不會(huì)在最后處理工

藝中沉淀。合成的離子和多價(jià)螯合劑有大的分子重量，在最后處理工藝中作為凈化水流動(dòng)。

多價(jià)螯合劑幾乎經(jīng)常私有合成，這需要測試來證明可用性和給特定輸入水的添加量。，分析

證明在最后處理去除。

預(yù)處理工藝設(shè)計(jì)的關(guān)鍵選擇是軟化器的位置。有兩個(gè)選擇，之前或之后在輸入水中去掉

微生物控制劑（通常是氯，或者為了控制微生物增長添加的東西）

去除微生物控制劑前放置軟化器:主要的優(yōu)點(diǎn)是用輸入水中的微生物控制劑保護(hù)軟化器

免于微生物增長。如果微生物控制劑是氯，它對(duì)樹脂的使用壽命和一般在用氯消毒過的地方

輸入水中氯含量水平上（小于Ippm）的效率。

去除微生物控制劑后放置軟化器：優(yōu)點(diǎn)是樹脂使用壽命長了，性能也好了（由于沒有氯,

如果氯是微生物控制劑）。然而，這就必須要保護(hù)軟化器免受微生物和內(nèi)毒素負(fù)擔(dān)（也就是,

需要花費(fèi)加熱或化學(xué)品、勞力、停機(jī)時(shí)間、廢水處理成本的周期性消毒）。

4.7去除有機(jī)物

經(jīng)常在水系統(tǒng)中出現(xiàn)的有機(jī)物和微生物雜質(zhì)的類型和去除它們的方法在本指南中的附

錄中討論過了。去除有機(jī)物的方法有：

障礙過濾法（微過濾、超濾或反滲透）

聚合體凝聚劑

碳

臭氧是一個(gè)強(qiáng)氧化劑，它能控制微生物增長，他可以氧化微生物，從而減少微生物濃度，

但是需要相配套的構(gòu)成物質(zhì)。

由于樹脂的再生，StrongBase離子交換去掉微生物，但是導(dǎo)致凈化水含有高濃度的鹽

水和有機(jī)物。

如果孔的大小適合，障礙過濾所過濾的有機(jī)物和膜前的微生物增長可以求助于添加聚合

體凝聚劑。障礙過濾的潛在問題是微生物增長長過了障礙物，導(dǎo)致在障礙物的下游一邊的微

生物污染。

碳可能是最普遍的減少有機(jī)物的方法。它能用來提供多種功能，包括去除微生物和去除

或減少氯或氯胺的量（如果它們存在，碳過濾器設(shè)計(jì)得當(dāng)）。用碳的優(yōu)點(diǎn)是，它是一個(gè)經(jīng)常

用的技術(shù)，它執(zhí)行各種功能，有效的潔凈“輸入水”，微生物增長可以用周期性消毒來控制。

用碳的缺點(diǎn)是他是微生物增長的一個(gè)來源，也是營養(yǎng)的一個(gè)來源。'

4.8微生物增長控制的系統(tǒng)設(shè)計(jì)

控制微生物增長的方法在本指南的附錄中總結(jié)了。再預(yù)處理中控制微生物增長的方法

有：

微生物控制劑，比如氯或氯胺

周期性消毒（加熱或添加化學(xué)物質(zhì)）

紫外線

避免死角和避免水滯留

為了使這些步驟上微生物不增長，預(yù)處理系統(tǒng)的設(shè)計(jì)的普遍策略是讓地方水中提供的微

生物控制劑去通過盡可能多的預(yù)處理步驟。

然而，有時(shí)微生物控制劑（氯或氯胺）必須被去除，因?yàn)樗c最后處理工藝沖突。這時(shí)

唯一的選擇是周期性消毒，不管是用加熱還是化學(xué)消毒劑。這必須包括預(yù)處理系統(tǒng)的設(shè)計(jì)。

如果用了化學(xué)消毒劑，也需要做好準(zhǔn)備去除它和監(jiān)控它的去除。

紫外線（UV）抑制微生物增長非常有效，但是只有當(dāng)有光的時(shí)候才有效。UV線經(jīng)常在

把微生物增長減到最小化的單元操作中用到，這個(gè)操作是屬于控制輸入水中微生物數(shù)量的單

元操作的。進(jìn)行UV線消毒的最普遍的是在反滲透和有些過濾之前。

4.9微生物控制劑的去除

有時(shí)在預(yù)處理中，微生物控制劑必須被去除，因?yàn)樗鼈儗?duì)最終處理設(shè)備和性能有害。氯

能引起大多數(shù)反滲透膜的退化，在蒸偏中也是有腐蝕性的。氯胺能通過預(yù)處理，在蒸儲(chǔ)工藝

中分解，對(duì)水質(zhì)有負(fù)面影響。

去除氯和氯胺的方法相似，在本指南的附錄中有詳細(xì)的闡述。

關(guān)于氯的去除，活性碳是最直接的工藝，它能吸收氯。碳會(huì)把有些氯變?yōu)槁入x子，隨后

在最后處理步驟離子去除工藝中去除。亞硫酸鹽的減少也是挺直接的，把亞硫酸鹽氧化成硫

酸鹽，氯變成氯離子。

去除氯胺比較復(fù)雜。被碳吸收的氯胺比吸收的氯的速度慢很多，迫使更長時(shí)間的接觸和

更低的水壓流動(dòng)率。吸收的氯胺有可能分解為胺離子和氨水是個(gè)問題。胺被反滲透去除，但

是分解的氨水在蒸鐲工藝中。氨水能在最終處理中通過反滲透和蒸譙工藝。

由于氯胺變成了胺和氯離子，亞硫酸鹽減少了。這些能在反滲透中去除。在蒸儲(chǔ)工藝的

較高溫度中胺離子部分分解為氨水，導(dǎo)致繼續(xù)存在，影響水質(zhì)。'

去除氨水（從氯胺中）和二氧化碳需要適合的PH值控制去使它們保持在離子狀態(tài)，以

便于在反滲透中去除。碳酸鹽、重碳酸鹽和二氧化碳的平衡是依存于一定的PH值，需要堿

性的環(huán)境來保持離子形式。胺和氨水之間的平衡是依賴于PH值和溫度，需要酸性的環(huán)境保

持離子形式。沒有一個(gè)PH值能使所有的碳酸鹽和胺離子保持離子形式。因此，需要兩種PH

調(diào)節(jié)步驟和接下來得當(dāng)?shù)娜コ夹g(shù)來去除氯胺和二氧化碳。

4.10陰離子的成分/濃度的變化

預(yù)處理系統(tǒng)一般去除非離子雜質(zhì)和陽離子。因此，陽離子成分或濃度的任何改變經(jīng)常是

第二位的。然而，最終處理的有些蒸儲(chǔ)工藝會(huì)被氯化物影響，氯化物可以在最終步驟之前用

反滲透法去除。

用變形的方法去除氯和氯胺，經(jīng)常是用重硫酸鹽、改變離子成分和濃度的方法。當(dāng)重硫

酸鹽氧化成硫酸鹽時(shí)，氯或氯胺就變成氯化物和胺。

有些障礙過濾（特別是微過濾）去除了一些大的陰離子。在有些蒸儲(chǔ)工藝前，反滲透可

能用于去除氯化物離子。

4.11PH值在預(yù)處理中的重要性

PH值在平衡碳酸鹽、重碳酸鹽和二氧化碳中的作用在本指南中的附錄中討論過了。

美國環(huán)保署飲用水標(biāo)準(zhǔn)要求PH值的范圍在6.5-8.5。事實(shí)上，大多數(shù)飲用水的PH值范圍都

要窄一些，因?yàn)樗嵝运懈g性，堿性水會(huì)產(chǎn)生積垢。

需要認(rèn)識(shí)到飲用水的PH值和它的季節(jié)性變化，因?yàn)樗鼘?duì)預(yù)處理和最終處理的設(shè)計(jì)有影

響。PH值決定了二氧化碳的形式，它結(jié)垢的可能性和什么階段上二氧化碳（碳酸鹽）被去

除了（見本指南的附錄）。

預(yù)處理設(shè)計(jì)的的復(fù)雜因素是在輸入水中氯胺存在的情況下，氨水存在的可能性。在特定

PH值二氧化碳是離子（碳酸鹽）形式時(shí)，氨水是溶解的氣體形式，以離子形式存在時(shí)（胺）

的PH值，二氧化碳在這個(gè)PH值上以溶解的氣體存在。因此在同一PH值上去掉二氧化碳和

胺是不可能的。如果兩種物質(zhì)都存在，就需要兩個(gè)PH值調(diào)節(jié)步驟：

在去掉二氧化碳或氨水后調(diào)節(jié)PH值

變化PH值去掉其它的化合物

這些操作可能是預(yù)處理或最終處理的一部分

4.12構(gòu)建材料和構(gòu)建實(shí)行

預(yù)處理管道可能是銅的、鍍鋅的鋼、或適合的熱塑性塑料。預(yù)處理系統(tǒng)的管道中沒有高

溫的地方，基于成本和抗腐蝕性經(jīng)常用塑料（聚氯乙烯、CPVC、聚丙烯或其他材料）。從有

些塑料中提取的例如聚氯乙烯和CPVC可能使用者會(huì)不需要。容器可能是玻璃纖維的，具線

紋的碳鋼或不銹鋼。

一部分預(yù)處理系統(tǒng)的管道和設(shè)備可能會(huì)遇到高溫（周期性加熱消毒）或高壓（反滲透和

脫氣）。在這些部分，管道一般是可以加熱消毒的不銹鋼或塑料，如PVDF。為高壓設(shè)計(jì)的

設(shè)備可能是碳鋼、具線紋的或不銹鋼。光面是可以滿足這些材料，用電解法拋光是不必要的。

消毒構(gòu)建的實(shí)行的成本，如軌道焊接和衛(wèi)生設(shè)備配件，在預(yù)處理中可能是不被批準(zhǔn)的。

用液狀粘固的或加熱融合的塑料管道、焊接或邊緣光面的不銹鋼、或受壓配件的管道都是很

普遍的。球閥或隔膜閥掌握水流變向，用球心閥和針形閥控制水流。選擇管道部件的最小成

本，而又不降低水質(zhì)，這是主要的成本節(jié)約需要開發(fā)的。

取樣點(diǎn)應(yīng)該設(shè)在每個(gè)監(jiān)控和發(fā)現(xiàn)并解決問題的設(shè)備的上游和下游?，F(xiàn)場測量壓力和溫度

的點(diǎn)也應(yīng)該對(duì)發(fā)現(xiàn)和解決問題有效。

4.13預(yù)處理總結(jié)

控制預(yù)處理選擇的哲學(xué)對(duì)投資和連續(xù)的操作成本有主要的影響。可靠的操作和預(yù)處理控

制能有效的減少最終處理的操作和維護(hù)成本。預(yù)處理中重要的操作步驟有：

去除混濁和微粒來=使膜和設(shè)備污垢最小化

去掉硬度和金屬來防止最終處理的結(jié)垢

去掉有機(jī)物和微生物雜質(zhì)

控制微生物增長和去除微生物控制劑，以防最終處理系統(tǒng)的退化。

這些工藝步驟很重要，因?yàn)樗鼈冎苯佑绊懽罱K處理的水質(zhì)，或它們對(duì)最終處理設(shè)備性能

的長期影響和從此對(duì)最終處理的水質(zhì)的間接影響。

預(yù)處理就如水處理系統(tǒng)的其它部分應(yīng)該遵守《工程質(zhì)量管理規(guī)范》。預(yù)處理的驗(yàn)證作為

水處理系統(tǒng)的一部分，需要作為水處理系統(tǒng)驗(yàn)證的一部分，還應(yīng)該包括微生物監(jiān)控。

24

第五章，最后處理的選擇：非藥典水和藥典水

5.最后處理的選擇：非藥典水和藥典水

5.1前言

本章討論最后處理的技術(shù)和生產(chǎn)加工藥典水和非藥典水的基本系統(tǒng)配置。

提出了各種系統(tǒng)配置，反映了從以離子交換為基礎(chǔ)的系統(tǒng)到以膜為基礎(chǔ)的系統(tǒng)的重大轉(zhuǎn)

變。為了促進(jìn)使用《工程管理規(guī)范》來選擇適當(dāng)?shù)某煞帧⒐艿?、儀器和控制方法而討論了設(shè)

備、系統(tǒng)材料、光面和其它設(shè)計(jì)因素。

幾乎無限的各種配置的單元工藝的組合都可以生產(chǎn)USP純化水和非藥典水。用于純化水

生產(chǎn)的最普遍的預(yù)處理和最后處理技術(shù)在本章最后的圖表5-1、5-2、5-4中有。

本章討論現(xiàn)今使用的最后處理單元工藝，包括離子交換、反滲透、電去離子、超濾、微

濾和紫外線除菌。這些技術(shù)和蒸儲(chǔ)（見第六章）用于幾千成功生產(chǎn)純化水和非藥典水的系統(tǒng)。

基于離子交換的系統(tǒng)在幾卜年里是純化水生產(chǎn)的主要系統(tǒng),現(xiàn)今也仍然是成功的用于各

種設(shè)備中。最近的幾十年見證了基于反滲透膜的系統(tǒng)的成長，這種成長達(dá)到了超過百分之九

十的新系統(tǒng)都利用主要的反滲透工藝的程度，由電去離子法、離子交換或二級(jí)反滲透法不斷

的完善。由于化學(xué)消耗的減少和拒絕污染（離子固體、有機(jī)物、膠體、微生物、內(nèi)毒素和懸

浮的固體）維護(hù)的減少、持續(xù)的操作和有效的生命周期成本，基于膜技術(shù)的系統(tǒng)的應(yīng)用增加

了。

在本章最后的表格中，有各種基于膜的系統(tǒng)配置與離子交換、蒸播的比較。

在討論促進(jìn)材料、光面和其它的設(shè)計(jì)因素的適當(dāng)選擇的每個(gè)單元工藝小節(jié)，討論了設(shè)備

的構(gòu)建。全部的系統(tǒng)資金成本受設(shè)備設(shè)計(jì)細(xì)節(jié)的影響多過于工藝選擇的影響。設(shè)備的許多方

面會(huì)被“過多設(shè)計(jì)”，從而不必要的浪費(fèi)。必須適當(dāng)考慮單個(gè)組成部分的功能、位置、需要

的微生物控制性能、消毒和其他因素來優(yōu)化設(shè)計(jì)。沒有必要用相同水平的表面拋光和細(xì)節(jié)如：

大多數(shù)例子中成功操作的分配系統(tǒng)來構(gòu)建每個(gè)構(gòu)成系統(tǒng)的組成部分。

為了符合cGMP的要求，許多原料的選擇是錯(cuò)誤的，cGMP并沒有實(shí)際上指定構(gòu)建大多數(shù)

最后處理的組成部分的細(xì)節(jié)。《工程管理規(guī)范》應(yīng)該用于優(yōu)化按規(guī)范持續(xù)操作的系統(tǒng)和生命

周期成本優(yōu)化的系統(tǒng)。還應(yīng)考慮達(dá)到GMP要求的更換系統(tǒng)組成部分的頻度的需要。

本章沒有區(qū)別藥典水和非藥典水的不同。非藥典水的生產(chǎn)和驗(yàn)證是與藥典水的方式

一致的。

5.2離子交換

5.2.1描述

陽離子和陰離子交換樹脂分別被酸和腐蝕性溶液再生。當(dāng)水經(jīng)過離子交換床，水流中的

離子交換了樹脂保存的氫和氫氧化物離子，這些都是很容易發(fā)生的，是被濃度驅(qū)使的。因此,

再生工藝是受過高的化學(xué)品濃度驅(qū)使的。本系統(tǒng)的重要的參數(shù)包括樹脂質(zhì)量、再生系統(tǒng)、管

道、廢水中和系統(tǒng)。從觀察生產(chǎn)的水的電導(dǎo)率（電阻系數(shù)）可以監(jiān)控系統(tǒng)的操作。3C5rUBHYm

一個(gè)兩床的離子交換系統(tǒng)包括陽離子和陰離子樹脂罐。兩床離子交換系統(tǒng)作為去除鹽的

去離子設(shè)備經(jīng)常重負(fù)荷的發(fā)揮幾倍的功能。

混床離子交換系統(tǒng)主要用于二級(jí)或“完善性的”設(shè)備?；齑踩ルx子單元由含有陰離子和

陽離子去除樹脂混合物的單個(gè)的罐組成。一個(gè)陽離子床也能作為“完善”去離子步驟，而不

是混床去離子。

離子交換樹脂是用于on-site和off-site再生系統(tǒng)。on-site再生需要化學(xué)處理和處

置，但是允許內(nèi)部工藝控制和微生物控制。off-site再生可以通過用一次新樹脂完成，或

通過現(xiàn)有樹脂的反復(fù)再生完成。新樹脂提供更大的能力和可能的質(zhì)量控制優(yōu)點(diǎn)，但是成本高

一點(diǎn)。再生樹脂生產(chǎn)低一點(diǎn)的操作成本，但是可能引起質(zhì)量控制問題，如：樹脂隔離、再生

質(zhì)量和一致性。

另外關(guān)于離子交換的細(xì)節(jié)可以在本指南的附錄中找得到。

5.2.2申請(qǐng)

USP純化水系統(tǒng)的離子交換設(shè)備的主要目的是滿足USP對(duì)于電導(dǎo)率要求。去離子系統(tǒng)經(jīng)

常單獨(dú)用幾次或與反滲透結(jié)合生產(chǎn)USP純化水。典型的離子交換系統(tǒng)不能有效的去除在USP

純化水要求注明的其它污染。在離子交換工藝飲用水中常見的鹽離子從水流中去除，被氫和

氫氧化物離子。離子交換系統(tǒng)可以用于各種配置，包括兩床去離子和混床去離子。這兩種配

置可以用于on-site或off-site再生系統(tǒng)。

5.2.3預(yù)處理要求

離子交換系統(tǒng)要求預(yù)處理從水流中去除不能溶解的固體，避免樹脂污染和退化。盡管除

去…的氯被建議用于避免樹脂被氧化退化，含量低的氯在飲用水中很普遍，這就證明大多數(shù)

樹脂要有長期的效用。

5.2.4成本節(jié)約因素

這些系統(tǒng)的大多數(shù)成本節(jié)約機(jī)會(huì)包括正確選擇構(gòu)建材料、預(yù)