(19)國家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局(30)優(yōu)先權(quán)數(shù)據(jù)(62)分案原申請(qǐng)數(shù)據(jù)A61KA61P (71)申請(qǐng)人西蘭制藥公司地址丹麥(74)專利代理機(jī)構(gòu)北京集佳知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司11227專利代理師張珊珊何欣A61K38/26(2006.01)(54)發(fā)明名稱胰高血糖素樣肽2(GLP-2)類似物的制劑本申請(qǐng)涉及胰高血糖素樣肽2(GLP-2)類似得GLP-2類似物適合于作為液體長(zhǎng)期儲(chǔ)存和/或使得GLP-2類似物特別適合于通過藥物遞送裝置來遞送。還描述了可用于制備液體制劑的包含胰高血糖素樣肽2(GLP-2)類似物的乙酸鹽的固體組合物。這些液體制劑的開發(fā)基于以下發(fā)現(xiàn)：來源于GLP-2類似物的制劑中存在的乙酸鹽對(duì)所述制劑的黏度具有影響：在GLP-2類似物在2至8℃下長(zhǎng)期儲(chǔ)存期間，共價(jià)寡聚體形成的濃度依賴性負(fù)相關(guān)地依賴于GLP-2類似物濃度的提高；并且制劑中使用的GLP21.固體組合物，其包含具有下式的胰高血糖素樣肽2(GLP-2)類似物的乙酸鹽：2.權(quán)利要求1所述的固體組合物，其中x為2.0至7.0。3.權(quán)利要求1所述的固體組合物，其中x為3.0至6.0。4.權(quán)利要求1所述的固體組合物，其中x為4.0至6.0。5.權(quán)利要求1所述的固體組合物，其中x為4.0至8.0。6.穩(wěn)定的水性液體藥物制劑，所述制劑包含通過混合以下配制的胰高血糖素樣肽2(GLP-2)類似物之可藥用乙酸鹽：(a)權(quán)利要求1所述的固體組合物，其中所述GLP-2類似物之可藥用乙酸鹽以濃度為(b)緩沖劑，其選自組氨酸緩沖劑、甲磺酸鹽緩沖劑、甘氨酸緩沖劑、賴氨酸緩沖劑、(c)非離子型張力調(diào)節(jié)劑，其選自甘露糖醇、蔗糖、山梨糖醇和海藻糖，濃度為90mM至(d)精氨酸適量，以提供pH為6.6至7.4的制劑；其中所述制劑中由所述GLP2類似物產(chǎn)生的總乙酸鹽濃度為小于或等于11%乙酸鹽/mgGLP-2類似物，以及其中所述制劑在25℃下測(cè)量的黏度大于0.8且低于或等于2.0mPa/秒。7.權(quán)利要求6所述的制劑，其中所述制劑含有5%或更少的作為共價(jià)鍵合的寡聚體產(chǎn)物形式的所述GLP-2類似物，并且其中所述制劑在25℃下測(cè)量的黏度為0.8至2.0mPa/秒。8.權(quán)利要求6所述的制劑，其中所述制劑當(dāng)在2至8℃下儲(chǔ)存時(shí)穩(wěn)定至少18個(gè)月。9.權(quán)利要求6所述的制劑，其中在2至8℃儲(chǔ)存18個(gè)月之后，所述制劑中的所述GLP-2類似物保持其生物活性的至少90%。10.權(quán)利要求6所述的制劑，其中所述制劑在25℃下測(cè)量的黏度為0.8至2.0mPa/秒。11.權(quán)利要求6所述的制劑，其中所述GLP-2類似物之可藥用乙酸鹽以15mg/mL至25mg/mL的濃度存在于所述制劑中。12.權(quán)利要求6所述的制劑，其中所述制劑是即用型制劑。13.權(quán)利要求6所述的制劑，其中所述GLP-2類似物之可藥用乙酸鹽以20mg/mL的濃度存在于所述制劑中。14.權(quán)利要求6所述的制劑，其中所述GLP-2類似物之可藥用乙酸鹽以10mg/mL的濃度存在于所述制劑中。15.權(quán)利要求6所述的制劑，其中所述GLP-2類似物之可藥用乙酸鹽以5mg/mL的濃度存在于所述制劑中。16.權(quán)利要求6所述的制劑，其中所述GLP-2類似物之可藥用乙酸鹽以2mg/mL的濃度存在于所述制劑中。17.權(quán)利要求6所述的制劑，其中所述緩沖劑以5mM至25mM的濃度存在于所述制劑中。18.權(quán)利要求6所述的制劑，其中所述緩沖劑是組氨酸緩沖劑。19.權(quán)利要求18所述的制劑，其中所述組氨酸緩沖劑以15mM的濃度存在于所述制劑中。20.權(quán)利要求6所述的制劑，其中所述非離子型張力調(diào)節(jié)劑以150mM至250mM的濃度存在3于所述制劑中。21.權(quán)利要求6所述的制劑，其中所述非離子型張力調(diào)節(jié)劑是甘露糖醇。22.權(quán)利要求21所述的制劑，其中所述甘露糖醇以230mM的濃度存在于所述制劑中。23.權(quán)利要求6所述的制劑，其中所述制劑的pH為6.8至7.2。24.權(quán)利要求6所述的制劑，其中所述制劑的pH為7.0。25.權(quán)利要求6所述的制劑，其中所述制劑由以下組成：所述GLP-2類似物之可藥用乙酸鹽，其濃度為2mg/mL至30mg/ml;緩沖劑，其選26.權(quán)利要求6所述的制劑，其中所述制劑包含濃度為20mg/mL的所述GLP-2類似物之可氨酸適量。27.權(quán)利要求6所述的制劑，其中所述組氨酸緩沖劑是L-組氨酸。28.權(quán)利要求6所述的制劑，其中所述甘露糖醇是D-甘露糖醇。29.權(quán)利要求6所述的制劑，其中所述精氨酸是L-精氨酸/乙酸。30.權(quán)利要求6所述的制劑，其中所述制劑不含還原劑。31.權(quán)利要求6所述的制劑，其是無菌的。32.權(quán)利要求6所述的制劑，其中所述制劑配制為用于通過注射施用于對(duì)象。33.權(quán)利要求32所述的制劑，其中所述注射是皮下注射。4[0002]本發(fā)明涉及胰高血糖素樣肽2(glucagon-like-peptide-2,GLP-2)類似物的制劑及其例如在治療和/或預(yù)防胃和腸相關(guān)病癥中以及用于改善化學(xué)治療和放射治療的副作用[0004]Hy-His-ALeu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-[0005]其來源于腸的腸內(nèi)分泌L細(xì)胞中和腦干的特定區(qū)域中[0006]已經(jīng)報(bào)道了GLP-2通過刺激隱窩中的干細(xì)胞增殖以及通過抑制絨毛中的凋亡來誘導(dǎo)小腸黏膜上皮的顯著生長(zhǎng)(Druckeretal.,1996,Proc.Natl.Acad.Sci.USA93:7911-al.,1999,J.Clin.Endocrinol.Metab.84:2513-2517),增強(qiáng)腸屏障功能(Benjaminetal.,2000,Gut47:112-119),通過葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的上調(diào)刺激腸己糖轉(zhuǎn)運(yùn)(Cheeseman,1997,Am.J.Physiol.R1965-71),以及提高腸血流(Guanetal.,2003,Gastroenterology,2為約7分鐘[1-33]并且截短的GLP-2為27分鐘[3-33]),因此在臨床環(huán)境中不可用。很大程此，在本領(lǐng)域中已經(jīng)嘗試開發(fā)具有更好的藥動(dòng)學(xué)特征的GLP-2受體激動(dòng)劑，特別地以改善Gly替換的GLP-2類似物([hGly2]GLP-2,替度魯肽(teduglutide)),其將半衰期從7分鐘(天然GLP-2)提高至約2小時(shí)。還證明用脂肪酸鏈?zhǔn)闺乃幬秕；瘜?duì)于延長(zhǎng)全身循環(huán)以及提高酶穩(wěn)定性而不破壞生物效力是有益的。然而，盡管這些嘗試已經(jīng)改善了GLP-2類似物的藥動(dòng)5肽提供，并且在注射之前以130mg/ml的GLP-2濃度在pH7.3至7.4下與磷酸緩沖鹽水(PBS)混合。在一些情況下，將GLP-2/PBS組合物與明膠混合以提供由在PBS/15%明膠中的130mg/1GLP-2的溶液形成的貯庫(depot)。US5,789,379沒有公開GLP-2類似物的穩(wěn)定的水性液體制劑，并且GLP-2類似物通常在注射之前由粉末重構(gòu)。類似物作為粉末狀肽提供，并在注射之前與鹽水、PBS或5%右旋糖混合，任選地，添加乙酸作為溶解度增強(qiáng)劑。[0010]WO02/066511描述了在體內(nèi)具有延長(zhǎng)的半衰期的GLP-2類似物及其作為藥物在治療胃腸病癥，例如炎性腸病中的用途。GLP-2類似物以凍干形式儲(chǔ)存，并重構(gòu)以在介質(zhì)中施[0011]WO01/41779描述了h[G1y2]GLP-2作為用于抑制化學(xué)治療誘導(dǎo)的凋亡和促進(jìn)細(xì)胞存活的預(yù)處理的用途。h[G1y2]GLP-2在于PBS中重構(gòu)類似物之后，通過皮下或靜脈內(nèi)注射或輸注來遞送。[0012]WO2001/049314涉及GLP-2肽及其類似物的制劑，其在儲(chǔ)存和/或暴露于升高的溫度之后表現(xiàn)出優(yōu)異的穩(wěn)定性。GLP-2組合物包含GLP-2肽或其類似物、磷酸鹽緩沖劑、L酸和甘露糖醇。[0013]WO2006/117565描述了GLP-2類似物，其與[hGly2]GLP-2相比包含多個(gè)替換之一，并且其提高了體內(nèi)生物活性和/或提高了化學(xué)穩(wěn)定性，例如如在體外穩(wěn)定性測(cè)定中所評(píng)估更多處具有替換，任選地與在位置3、5、7、10和11中的一處或更多處以及位置2處的另外的替換和/或氨基酸31至33中的一個(gè)或更多個(gè)的缺失組合。這些替換也可與N端或C端穩(wěn)定肽序列的添加組合。還描述了每天或每天兩次施用這些GLP-2類似物。在WO2006/117565中公開的分子中，glepaglutide(ZP1848)已經(jīng)被設(shè)計(jì)成在液體制劑中是穩(wěn)定的，并且通常使用注射筆通過每天給藥來施用。[0014]改善GLP-2類似物的制劑，特別是提供能夠長(zhǎng)期儲(chǔ)存而不會(huì)發(fā)生肽的活性單體形式的過度水平的物理或化學(xué)降解的穩(wěn)定液體制劑，仍然是該領(lǐng)域中的問題。在肽藥物的液體制劑中，可引起的化學(xué)途徑包括形成肽的共價(jià)連接的二聚體和寡聚體，通過形成這些共價(jià)連接的高分子量寡聚體產(chǎn)物來降低肽的活性單體形式的量。質(zhì)量作用定律意味著通常情況下，制劑中肽藥物的濃度越高，形成共價(jià)鍵合的寡聚體產(chǎn)物的可能性就越高。[0015]提供如下制劑也是GLP-2類似物制劑領(lǐng)域中的目標(biāo)：其中將制劑的黏度控制在使得其適合于用于遞送裝置(例如預(yù)填充注射器、輸注泵、可穿戴(wearable)注射器或自動(dòng)注射器)的范圍內(nèi)。發(fā)明內(nèi)容[0016]廣義地講，本發(fā)明基于實(shí)施例中報(bào)道的得到與GLP-2類似物的液體制劑有關(guān)的一些出人意料發(fā)現(xiàn)的研究，所述液體制劑使得所述GLP-2類似物適合于作為液體長(zhǎng)期儲(chǔ)存和/或使得所述GLP-2類似物特別適合于通過藥物遞送裝置來遞送。[0017]在第一研究中，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)存在于制劑中的來源于GLP-2類似物的乙酸鹽對(duì)制6劑的黏度具有作用。這開發(fā)了通過改變和/或控制乙酸鹽濃度來控制制劑黏度的可能性。低范圍黏度的液體制劑可用于臨床，因?yàn)槠渫ㄟ^潛在地降低藥物產(chǎn)品制造和/或患者使用期間的破損、給藥失敗、給藥不精確和其他故障而在藥物遞送裝置的開發(fā)和制造中提供了優(yōu)勢(shì)。此外，低黏度可允許較快的注射和/或使用較窄孔(即，更高規(guī)格)的針，這繼而可降低注射不適。這開發(fā)了以藥物遞送裝置(例如預(yù)填充注射器、可調(diào)劑量自動(dòng)注射器、一次性自動(dòng)注射器、可穿戴注射器或輸注泵)的形式提供GLP-2類似物制劑的可能性，從而以更簡(jiǎn)單、更安全以及更患者友好的裝置為患者提供即用型(ready-to-use)制劑。將制劑控制為更高的黏度可適用于其他藥物遞送裝置。[0018]在第二研究中，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)在ZP1848(glepaglutide)于2至8℃下長(zhǎng)期儲(chǔ)存期間，共價(jià)結(jié)合的寡聚體的形成是濃度依賴性的。然而，與質(zhì)量作用定律暗示共價(jià)寡聚體形成隨肽藥物濃度的提高而提高的通常情況相反，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)寡聚體形成的濃度依賴性負(fù)相關(guān)地依賴于GLP-2類似物濃度的提高。不希望受任何特定理論的束縛，本發(fā)明人認(rèn)為，隨著GLP-2類似物濃度的提高，共價(jià)連接的寡聚體的形成降低是GLP-2類似物的賴氨酸尾促進(jìn)天然肽的自締合結(jié)構(gòu)裝配體形成(這阻礙了制劑中共價(jià)結(jié)合的寡聚體的形成)的結(jié)果。這意味著弱自締合物質(zhì)在施用到患者中之后能夠解離以釋放生物活性單體，而不是導(dǎo)致活性物質(zhì)損失，如當(dāng)形成共價(jià)結(jié)合的寡聚體時(shí)發(fā)生的那樣。[0019]在第三研究中，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)本發(fā)明制劑中使用的GLP-2類似物與現(xiàn)有技術(shù)中針對(duì)重構(gòu)的粉末狀或凍干的GLP-2組合物的常用的磷酸鹽緩沖劑不相容。該研究發(fā)現(xiàn)，僅一些緩沖劑與配制這些GLP-2類似物相容，使得其適合于以液體形式長(zhǎng)期儲(chǔ)存。[0020]因此，在第一方面中，本發(fā)明提供了穩(wěn)定的液體藥物制劑，所述制劑包含胰高血糖素樣肽2(GLP-2)類似物或其可藥用鹽或衍生物，其中所述GLP-2類似物由下式表示：[0021]R1-z1-His-Gly-Glu-Gly-X5-Phe-Ser-Ser-Glu-Leu-X11-Thr-Ile-LLeu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Ile-Ala-Thr-Lys-Ile-Th[0022]其中：[0023]R1是氫、C1-?烷基(例如甲基)、乙酰基、甲?；?、苯甲?；蛉阴；?；[0027]Z1和Z2獨(dú)立地不存在，或是具有1至6個(gè)Lys氨基酸單元的肽序列；[0028]其中所述制劑包含：[0029](a)GLP-2類似物，其濃度為約2mg/mL至約30mg/mL;[0030](b)緩沖劑，其選自組氨酸緩沖劑、甲磺酸鹽緩沖劑、乙酸鹽緩沖劑、甘氨酸緩沖劑、賴氨酸緩沖劑、TRIS緩沖劑、Bis-Tris緩沖劑和MOPS緩沖劑，所述緩沖劑以約5mM至約[0031](c)非離子型張力調(diào)節(jié)劑，其選自甘露糖醇、蔗糖、甘油、山梨糖醇和海藻糖，濃度[0032](d)精氨酸適量，以提供pH為約6.6至約7.4的制劑。[0033]在一些實(shí)施方案中，所述制劑包含5%或更少的作為共價(jià)鍵合的寡聚體產(chǎn)物形式的GLP-2類似物。作為替代或補(bǔ)充，制劑中由GLP-2類似物產(chǎn)生的總乙酸鹽濃度為小于或等7于11%乙酸鹽/mgGLP-2類似物。作為替代或補(bǔ)充，GLP-2類似物的共價(jià)連接的寡聚體的形成負(fù)相關(guān)地依賴于制劑中GLP-2類似物的濃度。[0034]所述制劑的組分及其量為制劑提供了在2至8℃下儲(chǔ)存至少18個(gè)月時(shí)至少90%含量的GLP-2類似物和少于10%的化學(xué)降解產(chǎn)物。[0035]在另一方面中，本發(fā)明提供了制品或藥盒，其包含容納本發(fā)明的穩(wěn)定的藥物制劑的容器。[0037]在另一方面中，本發(fā)明提供了本發(fā)明胰高血糖素樣肽2(GLP-2)類似物的制劑，其用于治療。[0038]在另一方面中，本發(fā)明提供了本發(fā)明胰高血糖素樣肽2(GLP-2)類似物的制劑，其用于用于在人患者中治療和/或預(yù)防胃和腸相關(guān)病癥的方法。[0039]在另一方面中，本發(fā)明提供了用于產(chǎn)生包含胰高血糖素樣肽2(GLP-2)類似物或其可藥用鹽或衍生物的穩(wěn)定的液體藥物制劑的方法，其中所述GLP-2類似物由下式表示：[0040]R1-z1-His-Gly-Glu-Gly-X5-Phe-Ser-Ser-Glu-LeLeu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Ile-Ala-Thr-Lys-Ile-Th[0041]其中：[0042]R1是氫、C?-4烷基(例如甲基)、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基或三氟乙?；鵞0044]X11是Ala或Ser[0046]Z1和z2獨(dú)立地不存在，或是具有1至6個(gè)Lys氨基酸單元的肽序列；[0047]其中所述方法包括將(a)濃度為約2mg/mL至約30mg/mL的GLP-2類似物與以下一起配制：(b)緩沖劑，其選自組氨酸緩沖劑、甲磺酸鹽緩沖劑、乙酸鹽緩沖劑、甘氨酸緩沖劑、賴氨酸緩沖劑、TRIS緩沖劑、Bis-Tris緩沖劑和MOPS緩沖劑，所述緩沖劑以約5mM至約50mM的濃度存在；(c)非離子型張力調(diào)節(jié)劑，其選自甘露糖醇、蔗糖、甘油、山梨糖醇和海藻糖，所述非離子型張力調(diào)節(jié)劑以約90mM至約360mM的濃度存在；以及(d)精氨酸適量，以提供pH為約6.6至約7.4的制劑；[0048]其中所述制劑包含5%或更少的作為共價(jià)鍵合的寡聚體產(chǎn)物形式的GLP-2類似物。[0049]在另一方面中，本發(fā)明提供了包含胰高血糖素樣肽2(GLP-2)類似物或其可藥用鹽或衍生物的制劑用于提供液體藥物制劑的用途，所述液體藥物制劑當(dāng)在2至8℃下儲(chǔ)存時(shí)穩(wěn)定24個(gè)月，其中所述GLP-2類似物由下式表示：[0050]R1-z1-His-Gly-Glu-Gly-X5-Phe-Ser-Ser-Glu-Leu-X11-Thr-Ile-Leu-AsLeu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Ile-Ala-Thr-Lys-Ile-Th[0052]R1是氫、C?-4烷基(例如甲基)、乙酰基、甲?；?、苯甲?；蛉阴；鵞0053]X5是Ser或Thr[0054]X11是Ala或Ser8[0056]Z1和Z2獨(dú)立地不存在，或是具有1至6個(gè)Lys氨基酸單元的肽序列；[0057]其中所述制劑包含：[0058](a)GLP-2類似物，其濃度為約2mg/mL至約30mg/mL;[0059](b)緩沖劑，其選自組氨酸緩沖劑、甲磺酸鹽緩沖劑、乙酸鹽緩沖劑、甘氨酸緩沖劑、賴氨酸緩沖劑、TRIS緩沖劑、Bis-Tris緩沖劑和MOPS緩沖劑，所述緩沖劑以約5mM至約[0060](c)非離子型張力調(diào)節(jié)劑，其選自甘露糖醇、蔗糖、甘油、山梨糖醇和海藻糖，濃度[0061](d)精氨酸適量，以提供pH為約6.6至約7.4的制劑。[0062]在另一方面中，本發(fā)明提供了用于調(diào)節(jié)包含胰高血糖素樣肽2(GLP-2)類似物或其可藥用鹽或衍生物的穩(wěn)定的液體藥物制劑的黏度的方法，其中所述GLP-2類似物由下式表[0063]R1-Z1-His-Gly-Glu-Gly-X5-Phe-Ser-Ser-Glu-Leu-X11-Thr-Ile-Leu-Asp-Ala-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Ile-Ala-Thr-Lys-Ile-Th[0064]其中：[0065]R1是氫、C1-?烷基(例如甲基)、乙?；?、甲?；?、苯甲酰基或三氟乙?；鵞0069]Z1和Z2獨(dú)立地不存在，或是具有1至6個(gè)Lys氨基酸單元的肽序列；[0070]其中所述方法包括將(a)濃度為約2mg/mL至約30mg/mL的GLP-2類似物與以下一起配制：(b)緩沖劑，其選自組氨酸緩沖劑、甲磺酸鹽緩沖劑、乙酸鹽緩沖劑、甘氨酸緩沖劑、賴氨酸緩沖劑、TRIS緩沖劑、Bis-Tris緩沖劑或MOPS緩沖劑，所述緩沖劑以約5mM至約50mM的濃度存在；(c)非離子型張力調(diào)節(jié)劑，其選自甘露糖醇、蔗糖、甘油、山梨糖醇和海藻糖，所述非離子型張力調(diào)節(jié)劑以約90mM至約360mM的濃度存在；以及(d)精氨酸適量，以提供pH為約6.6至約7.4的制劑；GLP-2類似物，并且其中所述制劑在25℃下測(cè)量的黏度為大于0.8且小于或等于2.0mPa/秒。[0072]在另一方面中，本發(fā)明提供了用于在穩(wěn)定的液體藥物制劑中降低胰高血糖素樣肽2(GLP-2)類似物的共價(jià)鍵合的寡聚體產(chǎn)物形成的方法，所述液體藥物制劑包含由下式表示的GLP-2類似物或其可藥用鹽或衍生物：[0073]R1-z1-His-Gly-Glu-Gly-X5-Phe-Ser-Ser-Glu-Leu-X11-Thr-Ile-Leu-Asp-Ala-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Ile-Ala-Thr-Lys-Ile-Th[0074]其中：[0075]R1是氫、C1-4烷基(例如甲基)、乙?；⒓柞；?、苯甲?；蛉阴；鵞0079]Z1和Z2獨(dú)立地不存在，或是具有1至6個(gè)Lys氨基酸單元的肽序列；9[0080]其中所述方法包括將(a)濃度為約2mg/mL至約30mg/mL的GLP-2類似物與以下一起配制：(b)緩沖劑，其選自組氨酸緩沖劑、甲磺酸鹽緩沖劑、乙酸鹽緩沖劑、甘氨酸緩沖劑、賴氨酸緩沖劑、TRIS緩沖劑、Bis-Tris濃度存在；(c)非離子型張力調(diào)節(jié)劑，其選自甘露糖醇、蔗糖、甘油、山梨糖醇和海藻糖，所述非離子型張力調(diào)節(jié)劑以約90mM至約360mM的濃度存在；以及(d)精氨酸適量，以提供pH為約6.6至約7.4的制劑；[0081]其中所述制劑包含5%或更少的作為共價(jià)鍵合的寡聚體產(chǎn)物形式的GLP-2類似物。在一些情況下，在本發(fā)明的該方面中，GLP-2類似物的共價(jià)連接的寡聚體的形成負(fù)相關(guān)地依賴于制劑中GLP-2類似物的濃度。[0082]在另一方面中，本發(fā)明提供了制劑用于在液體藥物制劑中降低胰高血糖素樣肽2(GLP-2)類似物或其可藥用鹽或衍生物的共價(jià)鍵合的寡聚體產(chǎn)物形成的用途，所述液體藥物制劑當(dāng)在2至8℃下儲(chǔ)存時(shí)穩(wěn)定24個(gè)月，其中所述GLP-2類似物由下式表示：[0083]R1-z1-His-Gly-Glu-Gly-X5-Phe-Ser-Ser-Glu-Leu-X11-Thr-Ile-Leu-Asp-Ala-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Ile-Ala-Thr-Lys-Ile-Th[0084]其中：[0085]R1是氫、C1-?烷基(例如甲基)、乙酰基、甲?；?、苯甲?；蛉阴；鵞0089]Z1和Z2獨(dú)立地不存在，或是具有1至6個(gè)Lys氨基酸單元的肽序列；[0090]其中所述制劑包含：[0091](a)GLP-2類似物，其濃度為約2mg/mL至約30mg/mL;[0092](b)緩沖劑，其選自組氨酸緩沖劑、甲磺酸鹽緩沖劑、乙酸鹽緩沖劑、甘氨酸緩沖劑、賴氨酸緩沖劑、TRIS緩沖劑、Bis-Tris緩沖劑和MOPS緩沖劑，所述緩沖劑以約5mM至約[0093](c)非離子型張力調(diào)節(jié)劑，其選自甘露糖醇、蔗糖、甘油、山梨糖醇和海藻糖，濃度[0094](d)精氨酸適量，以提供pH為約6.6至約7.4的制劑；[0095]其中所述制劑包含5%或更少的作為共價(jià)鍵合的寡聚體產(chǎn)物形式的GLP-2類似物。在一些情況下，在本發(fā)明的該方面中，GLP-2類似物的共價(jià)連接的寡聚體的形成負(fù)相關(guān)地依賴于制劑中GLP-2類似物的濃度。[0096]在另一方面中，本發(fā)明提供了制劑用于在包含胰高血糖素樣肽2(GLP-2)類似物或其可藥用鹽或衍生物的液體藥物制劑中調(diào)節(jié)液體藥物制劑的黏度的用途，所述液體藥物制劑當(dāng)在2至8℃下儲(chǔ)存時(shí)穩(wěn)定24個(gè)月，其中所述GLP-2類似物由下式表示：[0097]R1-z1-His-Gly-Glu-Gly-X5-Phe-Ser-Ser-Glu-Leu-X11-Thr-Ile-Leu-Asp-Ala-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Ile-Ala-Thr-Lys-Ile-Th[0099]R1是氫、C?-4烷基(例如甲基)、乙?；?、甲?；⒈郊柞；蛉阴；鵞0100]X5是Ser或ThrZ1和Z2獨(dú)立地不存在，或是具有1至6個(gè)Lys氨基酸單元的肽序列；其中所述制劑包含：(a)GLP-2類似物，其濃度為約2mg/mL至約30mg/mL;(b)緩沖劑，其選自組氨酸緩沖劑、甲磺酸鹽緩沖劑、乙酸鹽緩沖劑、甘氨酸緩沖劑、賴氨酸緩沖劑、TRIS緩沖劑、Bis-Tris緩沖劑和MOPS緩沖劑，所述緩沖劑以約5mM至約[0107](c)非離子型張力調(diào)節(jié)劑，其選自甘露糖醇、蔗糖、甘油、山梨糖醇和海藻糖，濃度[0108](d)精氨酸適量，以提供pH為約6.6至約7.4的制劑；[0109]其中制劑中由GLP2類似物產(chǎn)生的總乙酸鹽濃度為小于或等于11%乙酸鹽/mgGLP-2類似物，并且所述制劑在25℃下測(cè)量的黏度為0.8至2.0mPa/秒。[0110]在另一方面中，本發(fā)明提供了包含具有下式的胰高血糖素樣肽2(GLP-2)類似物的乙酸鹽的固體組合物：至8.0。[0112]在另一方面中，本發(fā)明提供了穩(wěn)定的水性藥物制劑，所述制劑包含：[0113](a)本發(fā)明的固體組合物，其濃度為約2mg/mL至約30mg/mL;[0114](b)緩沖劑，其選自組氨酸緩沖劑、甲磺酸鹽緩沖劑、乙酸鹽緩沖劑、甘氨酸緩沖劑、賴氨酸緩沖劑、TRIS緩沖劑、Bis-Tris緩沖劑和MOPS緩沖劑，所述緩沖劑以約5mM至約[0115](c)非離子型張力調(diào)節(jié)劑，其選自甘露糖醇、蔗糖、甘油、山梨糖醇和海藻糖，濃度[0116](d)精氨酸適量，以提供pH為約6.6至約7.4的制劑；[0117]其中所述制劑包含5%或更少的作為共價(jià)鍵合的寡聚體產(chǎn)物形式的GLP-2類似物，并且其中所述制劑在25℃下測(cè)量的黏度為0.8至2.0mPa/秒。[0118]在本文中所述的本發(fā)明的所有方面中，緩沖劑可選自組氨酸緩沖劑、甲磺酸鹽緩沖劑和乙酸鹽緩沖劑。[0119]在本文中所述的本發(fā)明的所有方面中，非離子型張力調(diào)節(jié)劑可選自甘露糖醇、蔗糖、甘油和山梨糖醇。[0120]在一些實(shí)施方案中，所述制劑包含5%或更少的作為共價(jià)鍵合的寡聚體產(chǎn)物形式的GLP-2類似物。作為替代或補(bǔ)充，制劑中由GLP-2類似物產(chǎn)生的總乙酸鹽濃度為小于或等于11%乙酸鹽/mgGLP-2類似物。作為替代或補(bǔ)充，GLP-2類似物的共價(jià)連接的寡聚體的形成負(fù)相關(guān)地依賴于制劑中GLP-2類似物的濃度。[0121]在另一方面中，本發(fā)明涉及穩(wěn)定的液體藥物制劑，所述制劑包含胰高血糖素樣肽2(GLP-2)類似物或其可藥用鹽或衍生物，其中所述GLP-2類似物由下式表示：[0122]R1-His-Gly-Glu-Gly-X5-Phe-Ser-Ser-Glu-Leu-X11-Thr-Ile-Leu-Asp-Ala-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Ile-Ala-Thr-Lys-Ile-ThCN120204366A說明書8/39頁11[0124]R1是氫、C1-?烷基(例如甲基)、乙?；⒓柞；?、苯甲?；蛉阴；?；[0126]X11是Ala或Ser;[0128]Z2是具有6個(gè)Lys氨基酸單元的肽序列；[0129]所述制劑包含如本文中列出的本發(fā)明的任一個(gè)方面中列出的組分。[0130]在本發(fā)明的該方面中，包含胰高血糖素樣肽2(GLP-2)類似物或其鹽的制劑可用于治療和/或預(yù)防胃和腸相關(guān)病癥，例如潰瘍、消化障礙、吸收不良綜合征、短腸綜合征(short-gutsyndro(celiacsprue)(例如由麩質(zhì)誘導(dǎo)的腸病或者乳糜瀉(celiacdisease)引起的)、熱帶型斯?jié)姳R腹瀉(tropicalsprue)、低丙種球蛋白血癥型斯?jié)姳R腹瀉(hypogammaglobulinemicsprue)、腸炎、局限性腸炎(克羅恩病(Crohn'sdisease))、潰瘍性結(jié)腸炎、小腸損傷或短腸綜合征(shortbowelsyndrome,SBS)。作為替代或補(bǔ)充，胰高血糖素樣肽2(GLP-2)類似物可用于治療和/或預(yù)防胃和腸相關(guān)病癥，例如放射性腸炎、感染性或感染后腸炎、或者由于毒劑或其他化學(xué)治療劑引起的小腸損傷。在該情況下，用GLP-2類似物進(jìn)行的治療可任選地與一種或更多種抗癌治療組合，并因此可包括向患者施用一種或更多種化學(xué)治療劑或用放射治療來治療患者。[0131]在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，在上式中，X5是Thr和/或X11是Ala。這些胰高血糖素樣肽2(GLP-2)類似物的一些實(shí)例包括：[0134]ZP2711H-HGEGTFSSELATI[0136]ZP1857H-HGEGTFSSELATILDALAARDFIAWLIATKITD-NH?([0137]ZP2530H-HGEGTFSSELATILDALAARDFIAWLIATKITD-OH(SEQIDNO:6).[0138]在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，在上式中，X5是Ser和/或X11是Ser。這些胰高血糖素樣肽2(GLP-2)類似物的一些實(shí)例包括：[0140]ZP1855H-HGEGSFSSELSTILDALAARDFIA[0141]ZP2242H-HGEGSFSSELSTILDALAARDFIAWLIATKITDK-OH(SEQIDNO:9).[0142]現(xiàn)在將參考附圖通過實(shí)例而非限的方式描述本發(fā)明的一些實(shí)施方案。然而，鑒于本公開內(nèi)容，本發(fā)明的多個(gè)其他方面和實(shí)施方案對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言將是明顯的。[0143]在本文中使用的“和/或”被認(rèn)為是對(duì)兩種特定特征或組分中的每一種在有或沒有另一種的情況下的特定公開。例如“A和/或B”被認(rèn)為是對(duì)(i)A、(ii)B、以及(iii)A和B中的每一種的特定公開內(nèi)容，就如同每一個(gè)在本文中單獨(dú)地列出一樣。[0144]除非上下文中另外指示，否則對(duì)上文列出特征的描述和限定不限于本發(fā)明的任何具體方面或?qū)嵤┓桨福⑶彝鹊剡m用于所描述的所有方面和實(shí)施方案。附圖簡(jiǎn)述[0146]圖1示出了顯示寡聚體與ZP1848肽的分離的典型色譜圖。[0147]圖2示出了在制劑制造之后，黏度(方形)和流體力學(xué)半徑(z平均值)(圓圈)如何作為乙酸鹽濃度的函數(shù)而變化。數(shù)據(jù)表明，高于11%乙酸鹽，黏度和流體力學(xué)半徑(z平均值)開始提高。[0148]圖3示出了使用不同緩沖劑在40℃下持續(xù)0至3周的在20mg/mL下的穩(wěn)定性評(píng)價(jià)(相對(duì)于開始時(shí)的100%歸一化)。[0149]圖4示出了使用不同緩沖劑在40℃下持續(xù)0至3周的在2mg/m下的穩(wěn)定性(相對(duì)于開始時(shí)的100%歸一化)。[0150]圖5示出了使用不同張力劑在40℃下持續(xù)0至3周的在20mg/mL下的穩(wěn)定性評(píng)價(jià)(相對(duì)于開始時(shí)的100%歸一化)。[0151]圖6示出了使用不同張力劑在40℃下持續(xù)0至3周的在2mg/mL下的穩(wěn)定性評(píng)價(jià)(相對(duì)于開始時(shí)的100%歸一化)。[0152]圖7示出了使用不同濃度的ZP1848乙酸鹽、不同鹽形式、不同張力劑和不同緩沖劑的制劑1至5的純度。[0153]圖8示出了與不同防腐劑組合的肽在25℃下13周的穩(wěn)定性。[0154]圖9示出了在25℃(加速條件)下所研究制劑的HPLC純度。具體實(shí)施方式[0156]除非另外說明，否則為在上文書面描述中使用的具體術(shù)語提供以下定義。[0157]在說明書和權(quán)利要求書通篇，使用了用于天然氨基酸的常規(guī)單字母和三字母代碼。本發(fā)明的肽中的所有氨基酸殘基優(yōu)選是L-構(gòu)型的，但是，也可存在D[0158]本發(fā)明的優(yōu)選化合物具有至少一種GLP-2生物活性，特別是在導(dǎo)致腸生長(zhǎng)方面。這可在體內(nèi)測(cè)定中評(píng)估，例如如在(例如)WO2006/117565的實(shí)施例中所述，其中在已對(duì)受試動(dòng)物進(jìn)行處理或者使其暴露于GLP-2類似物之后確定腸或其部分的質(zhì)量。[0159]在本發(fā)明的一些方面中，包含GLP-2類似物的液體制劑在制劑中的總乙酸鹽濃度為小于或等于11%乙酸鹽/mgGLP-2類似物，并且更優(yōu)選小于或等于10%乙酸鹽/mgGLP-2類似物，更優(yōu)選小于或等于9%乙酸鹽/mgGLP-2類似物，更優(yōu)選小于或等于8%乙酸鹽/mgGLP-2類似物，更優(yōu)選小于或等于7%乙酸鹽/mgGLP-2類似物，更優(yōu)選小于或等于6%乙酸鹽/mgGLP-2類似物，更優(yōu)選小于或等于5%乙酸鹽/mgGLP-2類似物，更優(yōu)選小于或等于4%乙酸鹽/mgGLP-2類似物，更優(yōu)選小于或等于3%乙酸鹽/mgGLP-2類似物，并且更優(yōu)選小于或等于2%乙酸鹽/mgGLP-2類似物。凍干藥物物質(zhì)中的乙酸鹽濃度可通過調(diào)節(jié)在最終色譜步驟期間使用的流動(dòng)相中的乙酸的濃度來控制。這將產(chǎn)生乙酸鹽含量低于11%的藥物物質(zhì)。因此，例如，對(duì)于具有20mg/mL的GLP-2類似物的制劑，總乙酸鹽濃度將小于或等于37mM。作為參考，10%總乙酸鹽濃度等于34mM,9%等于30mM,8%等于27mM,7%等于24mM以及6%等于20nM?？傄宜猁}濃度可使用本領(lǐng)域中已知的方法(例如HPLC)來確定。[0160]在下面的實(shí)施例中，表明了本發(fā)明液體制劑的黏度依賴于總乙酸鹽濃度。優(yōu)選地，所述制劑在25℃下測(cè)量的黏度為0.8至2.0mPa/秒。方便地，黏度可通過使用microVISCT測(cè)量。并行地，流體力學(xué)半徑可使用動(dòng)態(tài)光散射DLS板閱讀器(WyattDynaProII)測(cè)量。制備具有包含6%乙酸鹽的GLP-2類似物的藥物物質(zhì)(drugsubstance,DS)的樣品，以及模擬具有7.8至15%乙酸鹽的DS,然后添加乙酸鹽。來自制造乙酸鹽濃度從6.7至15%變化的制劑的數(shù)據(jù)示于下圖2中。控制總乙酸鹽濃度的作用是可調(diào)節(jié)本發(fā)明制劑的可注射性，例如通過降低總乙酸鹽濃度以提供可更容易地注射的較不黏稠的制劑。[0161]根據(jù)本發(fā)明的液體制劑優(yōu)選是等滲液體制劑?！暗葷B”意指本發(fā)明制劑與體液具有相同或相似的滲透壓。優(yōu)選地，本發(fā)明制劑的滲量濃度為如通過滲透計(jì)測(cè)量的約300±[0162]作為補(bǔ)充或替代，本發(fā)明表明GLP-2類似物的共價(jià)連接的寡聚體的形成負(fù)相關(guān)地依賴于制劑中GLP-2類似物的濃度。如實(shí)施例中所示，該共價(jià)鍵合的寡聚體的量可使用尺寸排阻色譜法并分別確定單體GLP-2類似物和寡聚體的峰下面積來確定。這可使用給出線性梯度的DionexUltimate3000HPLC系統(tǒng)來進(jìn)行，以0.5mL/分鐘的流量用于分析。流動(dòng)相由45%乙腈和55%Milli-Q水中的0.1%TFA組成。使用215nm的波長(zhǎng)進(jìn)行檢測(cè)。這意味著本發(fā)明制劑通常包含濃度為約2mg/mL至約30mg/mL,更優(yōu)選濃度為約15mg/mL至約25mg/mL,并且最優(yōu)選濃度為約20mg/mL的GLP-2類似物。在另一些實(shí)施方案中，本發(fā)明通常包含濃度為約GLP-2類似物的濃度，使得制劑包含10%或更少，更優(yōu)選5%或更少，更優(yōu)選4%或更少，更優(yōu)選3%或更少，并且更優(yōu)選2%或更少的作為共價(jià)鍵合的寡聚體產(chǎn)物形式的GLP-2類似物，優(yōu)選地在18個(gè)月儲(chǔ)存之后。作為舉例說明，共價(jià)鍵合的寡聚體產(chǎn)物的量可以在2%至5%范圍內(nèi)，更優(yōu)選在2%至4%范圍內(nèi)，并且最優(yōu)選在2%至3%范圍內(nèi)。[0163]在一些情況下，本發(fā)明制劑可以以每天一次或兩次的劑量方案使用。在一些情況下，本發(fā)明制劑可以以每周一次或兩次的劑量方案使用。作為替代或補(bǔ)充，本發(fā)明GLP-2類10天、11天或12天的數(shù)個(gè)劑量或療程的劑量。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，劑量在時(shí)間上相隔34天或7天。如在本領(lǐng)域中將被理解的，在劑量之間的時(shí)間可能在某種程度上有所不同使得各個(gè)和每個(gè)劑量不是相隔精確相同的時(shí)間。這通常將在醫(yī)師的判斷下進(jìn)行指導(dǎo)。因此，劑量可在時(shí)間上相隔臨床上可接受的時(shí)間范圍，例如從約2天至約10天、或從約3或4天至約7或8[0164]本發(fā)明制劑是GLP-2類似物的穩(wěn)定的液體藥物制劑?！胺€(wěn)定的”制劑是這樣的制劑：在所述制劑中在其中的肽在儲(chǔ)存之后基本上保持其物理穩(wěn)定性和/或化學(xué)穩(wěn)定性和/或生物活性。優(yōu)選地，制劑在儲(chǔ)存之后基本上保持其物理和化學(xué)穩(wěn)定性以及其生物活性。通?；谥苿┑念A(yù)期保質(zhì)期來選擇儲(chǔ)存期。本發(fā)明制劑作為穩(wěn)定的液體制劑，例如穩(wěn)定的水性液體制劑提供。用于測(cè)量蛋白質(zhì)穩(wěn)定性的多種分析技術(shù)在本領(lǐng)域中是可用的，并且綜述于例如PeptideandProteinDrugDelivery,247-301,VincentLeeEd.,Inc.,NewYork,N.Y.,Pubs.(1991)和Jones,A.Adv.DrugDelivery之后，制劑中至少80%,更優(yōu)選至少90%,更優(yōu)選至少95%,更優(yōu)選至少96%,更優(yōu)選至少97%,更優(yōu)選至少98%,并且最優(yōu)選至少99%的GLP-2類似物具有活性。[0165]穩(wěn)定性可以在所選的溫度下持續(xù)所選的時(shí)間來測(cè)量，例如使用升高的溫度來降低測(cè)試制劑所跨越的時(shí)間。通常，在2至8℃溫度下儲(chǔ)存表示在正常冷藏條件下儲(chǔ)存。在某些實(shí)施方案中，制劑在這樣的條件下穩(wěn)定至少12個(gè)月，更優(yōu)選至少18個(gè)月，更優(yōu)選至少24個(gè)月。穩(wěn)定性可以以多種不同的方式定性和/或定量地評(píng)價(jià)，所述方式包括評(píng)價(jià)聚集體形成(例如，使用尺寸排阻色譜法，通過測(cè)量濁度和/或通過目視檢查);通過使用陽離子交換色譜法、圖像毛細(xì)管等電聚焦(imagecapillaryisoelectricfocusing,icIEF)或毛細(xì)管區(qū)帶體和完整抗體；肽圖(例如胰蛋白酶的或LYS-C)分析；評(píng)價(jià)抗體的生物活性或抗原結(jié)合功能；等。不穩(wěn)定性可涉及以下中的任一種或更多種：聚集、化(例如Met氧化)、異構(gòu)化(例如Asp異構(gòu)化)、裁剪(clipping)/水解/片段化(例如鉸鏈區(qū)片[0166]如果肽在例如目視檢查顏色和/或澄清度時(shí)，或者如通過UV光散射、動(dòng)態(tài)光散射、圓二色性或通過尺寸排阻色譜測(cè)量法時(shí)，未顯示出聚集、沉淀和/或變性的跡象(或極少的跡象),則該肽在藥物制劑中“保持其物理穩(wěn)定性”,并且被認(rèn)為仍然保持其生物活性。[0167]如果在給定的時(shí)間處化學(xué)穩(wěn)定性使得肽被認(rèn)為仍然保持其生物活性，則該肽在藥物制劑中“保持其化學(xué)穩(wěn)定性”,如下文所定義?；瘜W(xué)穩(wěn)定性可通過檢測(cè)和定量肽的化學(xué)改變形式來評(píng)估?；瘜W(xué)改變可涉及異構(gòu)化、氧化、尺寸改變(例如裁剪),其可使用例如HPLC或尺寸排阻色譜法、SDS和/或質(zhì)譜法進(jìn)行評(píng)價(jià)?；瘜W(xué)改變的其他類型如由于脫酰胺化而發(fā)生),其可例如通過HPLC或離子交換色譜法或icIEF來評(píng)價(jià)。[0168]GLP-2類似物[0169]與天然GLP-2相比并且如上所限定的，本發(fā)明制劑中存在的GLP-2類似物具有一個(gè)或更多個(gè)氨基酸替換、缺失、倒位或添加。該定義還包括同義術(shù)語GLP-2模擬物和/或GLP-2激動(dòng)劑。此外，本發(fā)明的類似物可另外地具有其氨基酸側(cè)基、α-碳原端羧酸基團(tuán)中的一個(gè)或更多個(gè)的化學(xué)修飾?；瘜W(xué)修飾包括但不限于：添加化學(xué)部分、產(chǎn)生新鍵和去除化學(xué)部分。氨基酸側(cè)基處的修飾包括但不限于：賴氨酸ε-氨基基團(tuán)的?；?，精氨酸、組氨酸或賴氨酸的N-烷基化，谷氨酸或天冬氨酸羧酸基團(tuán)的烷基化，以及谷氨酰胺或天冬酰胺的脫酰胺化。末端氨基的修飾包括但不N-?；揎?。末端羧基基團(tuán)的修飾包括但不限于：酰胺、低級(jí)烷基酰胺、二烷基酰胺和低級(jí)烷基酯修飾。本文中優(yōu)選的低級(jí)烷基為C?-C?烷基。此外，一個(gè)或更多個(gè)側(cè)基或端基可被普通技術(shù)的肽化學(xué)家已知的保護(hù)基保護(hù)。氨基酸的α-碳可被單甲基化或二甲基化。[0170]在一些方面中，本發(fā)明的液體制劑使用由下式表示的胰高血糖素樣肽2(GLP-2)類似物或其可藥用鹽或衍生物：Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Ile-Ala-Thr-Lys-Ile-T[0178]在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，在上式中，X5是Thr和/或X11是Ala。這些胰高血糖素樣肽2(GLP-2)類似物的一些實(shí)例包括：[0180]ZP2949[0181]ZP2711H-HGEGTFSSELATILDALAARDFIAWLIATKITD[0182]ZP2469H-HGEGT[0183]ZP1857H-HGEGTFSSELATILDALAARDFIAWLIATKITD-NH?(SEQIDNO:5);或[0184]ZP2530H-HGEGTFSSELATILDALAARDFIAWLIATKITD-OH(SEQIDNO:6).[0185]在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，胰高血糖素樣肽2(GLP-2)類似物是ZP1848H-HGEG[0186]在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，在上式中，X5是Scr和/或X11是Scr。這些胰高血糖素樣肽2(GLP-2)類似物的一些實(shí)例包括：[0189]ZP2242H-HGEGSFSSELSTILDALAARDFIAWLIATKITDK-OH(SEQIDNO:9).[0190]在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，胰高血糖素樣肽2(GLP-2)類似物是ZP1846H-HGEG其中陽離子是選自以下的鹽：堿金屬(例如鈉和鉀);堿土金屬(例如鈣);和銨離子N(R3)?芳基或任選經(jīng)取代的雜芳基?？伤幱名}的另一些實(shí)例描述于“Remington'sPharmaceuticalSciences”,第17版.Ed.AlfonsoR.Gennaro(Ed.),MarkPublishing[0192]在一些優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的GLP-2類似物的乙酸鹽選自ZP1848-乙酸鹽、乙酸鹽、ZP1855-乙酸鹽和ZP2242-乙酸鹽。在本發(fā)明上下文中，術(shù)語“ZP1848-乙酸鹽”是指ZP1848分子為乙酸鹽的形式。GLP-2類似物的乙酸鹽可由式(GLP-2類似物),x(CH?COOH)表示，其中x為1.0至8.0,即其中x為1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、7.0或8.0。在GLP-2類似物的乙酸鹽的任意組合物中，可存在具有不同數(shù)目的乙酸鹽分子的分子，使得x不一定是整數(shù)。在一些情況下，x為4.0至8.0,x為6.0至8.0或者x為4.0至6.5。在一些情況下，x為4.0至6.0,x為2.0至7.0,x為3.0至6.0,x為4.0至6.0或者x為4.0至8.0。IATKITDKKKKKK-NH?),×(CH?COOH),其中x為1.0至8.0。[0194]因此，在另一方面中，本發(fā)明提供了包含胰高血糖素樣肽2(GLP-2)類似物的乙酸鹽的固體組合物。固體組合物可用于與用于制備本發(fā)明液體制劑的賦形劑一起配制。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了包含具有下式的胰高血糖素樣肽2(GLP-2)類似物的乙酸鹽的1.0至8.0。[0195]8.0個(gè)乙酸鹽分子/GLP-2類似物的上限等于小于11%乙酸鹽的乙酸鹽含量，并且可被配制成在25℃下測(cè)量的黏度為0.8至2.0mPa/秒。[0196]與GLP-2類似物的每個(gè)分子締合的乙酸鹽分子的數(shù)目的范圍限定了該制劑組分的分子量范圍。例如，對(duì)于ZP1848的乙酸鹽，與GLP-2類似物的每個(gè)分子締合的乙酸鹽分子的數(shù)目的范圍限定了ZP1848-乙酸鹽的分子量范圍。舉例來說，ZP1848每個(gè)分子的1個(gè)乙酸鹽當(dāng)量提供了分子量=4316+60=4376Da。因此，對(duì)于ZP1848的提高的乙酸鹽當(dāng)量，分子量為如下：1個(gè)乙酸鹽當(dāng)量=4376Da;2個(gè)乙酸鹽當(dāng)量=4436Da;3個(gè)乙酸鹽當(dāng)量=4496Da;4個(gè)乙酸鹽當(dāng)量=4556Da;5個(gè)乙酸鹽當(dāng)量=4616Da;6個(gè)乙酸鹽當(dāng)量=4676Da;7個(gè)乙酸鹽當(dāng)量=4736Da并且8個(gè)乙酸鹽當(dāng)量=4796Da。這繼而限定了如下的分子量范圍：1至8個(gè)乙酸鹽當(dāng)量=4376Da至4796Da;4至8個(gè)乙酸鹽當(dāng)量=4556Da至4796Da并且6至8個(gè)乙酸鹽當(dāng)量=4676Da至4796Da。[0197]本發(fā)明的GLP-2類似物的另一些衍生物包括具有金屬離子(例如Mn2+和Zn2+)的配技術(shù)，可在化合物中存在的羥基或羧酸基團(tuán)與合適的羧酸或醇反應(yīng)伙伴(reactionpartner)之間形成酯。作為化合物的前藥的衍生物可在體內(nèi)或體外轉(zhuǎn)化為母體化合物之一。通常來說，化合物的至少一種生物活性將在化合物的前藥形式中降低，并且可通過前藥的轉(zhuǎn)化以釋放化合物或其代謝物而活化。前藥的一些實(shí)例包括使用保護(hù)基，所述保護(hù)基可在原位被去除而釋放活性化合物或用于抑制體內(nèi)藥物的清除。個(gè)Lys殘基)的肽序列。Lys殘基可具有D-構(gòu)型或L-構(gòu)型，但具有一個(gè)L-構(gòu)型。特別優(yōu)選的序列Z為具有4、5或6個(gè)連續(xù)的賴氨酸殘基，并且特別是6個(gè)連續(xù)的賴氨酸殘基的序列。示例性在。[0199]GLP-2類似物的制劑[0200]GLP-2類似物的制劑是即用型制劑。本文中使用的術(shù)語“即用型”是指在通過指定的施用途徑使用之前，不需要用規(guī)定量的稀釋劑(例如注射用水或其他合適的稀釋劑)進(jìn)行構(gòu)造或稀釋的制劑。[0201]如本文中所述，本發(fā)明的GLP-2類似物的液體制劑包含緩沖劑、非離子型張力調(diào)節(jié)劑和提供最終制劑的pH的精氨酸適量。根據(jù)常規(guī)藥學(xué)實(shí)踐，本發(fā)明制劑是無菌的和/或不含還原劑。在一些情況下，本發(fā)明的液體制劑是水性液體制劑。在一些情況下，本發(fā)明的液體制劑是非水性液體制劑。[0202]本文中使用的術(shù)語“緩沖劑”表示使藥物制劑的pH穩(wěn)定的可藥用賦形劑。合適的緩沖劑是本領(lǐng)域中公知的，并且可見于文獻(xiàn)中。實(shí)施例中的篩選實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明制劑優(yōu)選地2類似物溶解且不變得黏性、渾濁或使肽藥物沉淀的穩(wěn)定制劑。在一些優(yōu)選實(shí)施方案中，緩劑不是磷酸鹽緩沖劑、檸檬酸鹽緩沖劑、檸檬酸鹽/Tris緩沖劑和/或琥珀酸鹽緩沖劑。[0203]本文中使用的術(shù)語“張力調(diào)節(jié)劑”表示用于調(diào)節(jié)制劑的張力的可藥用張力劑。本發(fā)明制劑優(yōu)選地是等滲的，即其具有與人血清基本上相同的滲透壓。制劑中使用的張力調(diào)節(jié)劑優(yōu)選地為非離子型張力調(diào)節(jié)劑，并且優(yōu)選地選自甘露糖醇、蔗糖、甘油、山梨糖醇和海藻糖。優(yōu)選的非離子型張力調(diào)節(jié)劑是甘露糖醇，例如D-甘露糖醇。張力調(diào)節(jié)劑的濃度將依賴于制劑的其他組分的濃度，尤其是在制劑旨在是等滲的情況下。通常來說，非離子型張力調(diào)節(jié)劑將以約90mM至約360mM的濃度，更優(yōu)選以約150mM至約250mM的濃度，并且最優(yōu)選以約[0204]通常，選擇本發(fā)明液體制劑的組分和量以提供pH為約6.6至約7.4,更優(yōu)選pH為約6.8至約7.2,并且最優(yōu)選pH為約7.0的制劑?？梢赃m量(quantumsufficit,q.s.)添加精氨酸以調(diào)節(jié)pH,使得其在期望的pH范圍內(nèi)。根據(jù)實(shí)施例中所示的實(shí)驗(yàn)，優(yōu)選不使用鹽酸或氫氧化鈉進(jìn)行pH調(diào)節(jié)。[0205]在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的液體制劑由以下組成：GLP-2類似物，其濃度為約[0206]在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的液體制劑由以下組成：GLP-2類似物，其濃度為約[0207]在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的液體制劑包含濃度為約20mg/mL的GLP-2類似物，濃度為約15mM的組氨酸緩沖劑，濃度為約230mM的甘露糖醇和提供約7.0的pH的精氨酸適[0208]在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的液體制劑包含濃度為約20mg/mL的GLP-2類似物，[0209]在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的液體制劑包含濃度為約20mg/mL的ZP1848-乙酸鹽[0210]在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的液體制劑包含濃度為約20mg/mL的ZP1848-乙酸鹽或H-HGEGTFSSELATILDALAARDFIAWLIATKITDKKKKKK-NH?乙酸鹽(SEQIDNO:1),濃度為約[0211]在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的液體制劑包含濃度為約20mg/mL的具有式(H-HGE[0212]在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的液體制劑包含濃度為約20mg/mL的具有式(H-HGE糖醇，并且pH為約7.0,為每天一次或兩次的給藥方案。[0213]在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的液體制劑包含濃度為約20mg/mL的具有式(H-HGE糖醇，并且pH為約7.0,為每周一次或兩次的給藥方案。[0214]在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的液體制劑包含濃度為約20mg/mL的ZP1846H-HGE[0215]在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的液體制劑包含濃度為約20mg/mL的ZP1846H-HGEG[0216]在一些情況下，本發(fā)明的液體制劑還包含防腐劑。在一些情況下，防腐劑是選自以制劑體積的約0.1%至約1%存在。[0217]在另一個(gè)實(shí)施方案中，液體制劑選自水性液體制劑，在多種親水或疏水溶劑中的液體制劑，乳劑和液體混懸劑。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施[0218]舉例來說，本發(fā)明的液體制劑可通過將GLP-2類似物、緩沖劑、非離子型張力調(diào)節(jié)劑和任選的防腐劑在水中的儲(chǔ)備溶液混合，任選地稀釋所得溶液并調(diào)節(jié)至目標(biāo)pH來制備。方便地，可首先將緩沖劑和非離子型張力調(diào)節(jié)劑的溶液混合以提供每種賦形劑的期望濃度。然后可添加GLP-2類似物的溶液，并且如果需要的話調(diào)節(jié)pH,例如使用乙酸/0.5ML-精[0219]優(yōu)選地，將胰高血糖素樣肽2(GLP-2)類似物腸胃外施用于患者，優(yōu)選地通過注射，最典型地通過皮下注射、肌內(nèi)注射、靜脈內(nèi)注射或腹膜內(nèi)注射。優(yōu)選通過皮下注射進(jìn)行施用。注射可由醫(yī)師、護(hù)士或其他健康護(hù)理專業(yè)人員進(jìn)行，或者可由患者自行施用。如本文中所列出的，在一些方面中，本發(fā)明制劑具有有助于將制劑裝載到預(yù)填充注射器、注射筆或其他注射器裝置中的黏度。這可具有預(yù)確定施用于患者的制劑的劑量的優(yōu)點(diǎn)，例如無需通過多用途小瓶(multi-usevial)進(jìn)行測(cè)量。因此，在另一些方面中，本發(fā)明提供了制品或藥盒，其包含容納根據(jù)本發(fā)明的GLP-2類似物的穩(wěn)定的(例如如水性穩(wěn)定的)藥物制劑的容器；或者預(yù)填充注射器或注射器裝置或注射筆，其包含根據(jù)本發(fā)明的包含GLP-2類似物的水性液體制劑。[0220]醫(yī)學(xué)病癥[0221]通過施用有效量的如本文中所述的GLP-2類似物或其鹽，本發(fā)明的GLP-2類似物制劑可用作用于預(yù)防或治療患有胃腸病癥(包括食道的上胃腸道)的個(gè)體的藥物藥劑。胃和腸相關(guān)病癥包括：任何病因?qū)W的潰瘍(例如消化性潰瘍、藥物誘導(dǎo)的潰瘍、與感染或其他病原盧腹瀉(例如由麩質(zhì)誘導(dǎo)的腸病或者乳糜瀉引起的)、熱帶型斯?jié)姳R腹瀉、低丙種球蛋白血癥型斯?jié)姳R腹瀉、腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、小腸損傷和化學(xué)治療誘導(dǎo)的腹瀉/黏膜炎(CID)。[0222]如上所述，一般而言，將從提高的小腸質(zhì)量以及隨后的正常小腸黏膜結(jié)構(gòu)和功能和/或正常小腸黏膜結(jié)構(gòu)和功能的維持而獲益的個(gè)體是用本發(fā)明的GLP-2類似物進(jìn)行治療的候選者?？捎肎LP-2類似物治療的特定病癥包括多種形式的斯?jié)姳R腹瀉，包括：腹型斯?jié)姳R腹瀉，其是由對(duì)來自小麥的α-麥醇溶蛋白的毒性反應(yīng)導(dǎo)致的，并且可能是麩質(zhì)誘導(dǎo)的腸病或乳糜瀉的結(jié)果，并且通過小腸絨毛的顯著損失來標(biāo)記；熱帶型斯?jié)姳R腹瀉，其是由感染導(dǎo)致的并且通過絨毛的部分平坦化(partialflattening)來標(biāo)記；低丙種球蛋白血癥型斯?jié)姳R腹瀉，其通常在患有常見變異型免疫缺陷或低丙種球蛋白血癥的患者中觀察到并且通過絨毛高度的顯著降低來標(biāo)記。GLP-2類似物治療的治療效力可通過檢查絨毛形態(tài)的腸活檢、通過營養(yǎng)素吸收的生物化學(xué)評(píng)估、通過患者體重增長(zhǎng)或通過與這些病癥相關(guān)的癥狀的改善來監(jiān)測(cè)。[0223]可用本發(fā)明的GLP-2類似物治療或者GLP-2類似物對(duì)其可在治療上和/或預(yù)防上是有用的另一種特定病癥是短腸綜合征(SBS),也被稱為短腸綜合征(shortgutsyndrome)或簡(jiǎn)稱為短腸(shortgut)),其是由手術(shù)切除、先天性缺陷或與疾病相關(guān)的腸吸收損失導(dǎo)致的，其中患者隨后不能夠在常規(guī)飲食上維持流體、電解質(zhì)和營養(yǎng)素平衡。盡管在切除之后的兩年中通常會(huì)發(fā)生適應(yīng)，但SBS患者的飲食攝取和流體損失降低。[0224]可用本發(fā)明的GLP-2類似物治療或者GLP-2類似物對(duì)其可在預(yù)防上是有用的另一些病癥除上述放射性腸炎之外包括感染性或感染后腸炎以及由于癌癥化學(xué)治療劑或毒劑引起的小腸損傷。[0225]GLP-2類似物也可用于治療營養(yǎng)不良(例如惡病質(zhì)和厭食)。[0226]本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案是關(guān)于使用本發(fā)明的肽用于預(yù)防和/或治療腸損傷和功能障礙。這樣的損傷和功能障礙是癌癥化學(xué)治療的公知的副作用?；瘜W(xué)治療施用經(jīng)常與出血和嘔吐相關(guān)。這些副作用是腸上皮的結(jié)構(gòu)和功能損傷的臨床后果，并且經(jīng)常使得需要降低化學(xué)治療的劑量和頻率。[0227]施用本發(fā)明GLP-2肽類似物可增強(qiáng)腸隱窩的營養(yǎng)作用，并快速提供新細(xì)胞來替代化學(xué)治療之后受損的腸上皮。通過施用本發(fā)明肽而實(shí)現(xiàn)的最終目的是降低與正在進(jìn)行化學(xué)治療的患者的胃腸損傷相關(guān)的發(fā)病率，同時(shí)產(chǎn)生用于治療癌癥的最佳化學(xué)治療方案?？筛鶕?jù)本發(fā)明向正在或即將進(jìn)行放射治療的患者提供伴隨的預(yù)防性或治療性治療。[0228]小腸黏膜的干細(xì)胞由于其增殖速率快而特別容易受到化學(xué)治療的細(xì)胞毒性作用(Keefeetal.,Gut,47:632-7,2000)。針對(duì)小腸黏膜的化學(xué)治療誘導(dǎo)的損傷在臨床上通常被稱為胃腸黏膜炎，并且其特征在于小腸的吸收性損傷和屏障損傷。例如，已經(jīng)表明，廣泛使用的化學(xué)治療劑5-FU、伊立替康(irinotecan)和甲氨蝶呤(methothrexate)在嚙齒動(dòng)物的小腸中提高了凋亡，導(dǎo)致絨毛萎縮和隱窩發(fā)育不全(Keefeetal.,Gut47:632-7,2000;J.Int.Med.Res.31(1):6-16,2003)。在人中已顯示化學(xué)治療劑在施用之后24小時(shí)時(shí)提高腸隱窩中的凋亡，并隨后在化學(xué)治療之后三天降低絨毛區(qū)域、隱窩長(zhǎng)度、每個(gè)隱窩的有絲分裂計(jì)數(shù)和腸上皮細(xì)胞高度(Keefeetal.,Gut,47:632-7,2000)。因此，小腸內(nèi)的結(jié)構(gòu)變化直接導(dǎo)致腸功能障礙，并在一些情況下導(dǎo)致腹瀉。[0229]癌癥化學(xué)治療之后的胃腸黏膜炎是一個(gè)日益嚴(yán)重的問題，盡管其逐漸緩解，但一旦建立就基本上無法治愈。用常用的抑制細(xì)胞的癌癥藥物5-FU和伊立替康進(jìn)行的研究表明，用這些藥物進(jìn)行的有效的化學(xué)治療主要影響小腸的結(jié)構(gòu)完整性和功能，而結(jié)腸敏感性較低并且主要以黏液形成提高來響應(yīng)(Gibsonetal.,J.Gastroenterol.Hepatol.Sep;18(9):1095-1100,2003;Tamakietal.,JInt.Med.Res.31(1):6-16,20[0230]包含GLP-2類似物的本發(fā)明制劑可用于預(yù)防和/或治療胃腸損傷和化學(xué)治療劑的副作用。該潛在重要的治療應(yīng)用可應(yīng)用于當(dāng)前使用的化學(xué)治療劑，例如但不限于：5-FU、六甲蜜胺(Altretamine)、博來霉素(Bleomycin)、白消安(Busulfan)、卡培他濱(Chlorambucil)、順鉑(Cisplatin)、克拉屈濱(Cladribine)、天冬酰胺酶(Crisantaspase)、環(huán)磷酰胺(Cyclophosphamide)、阿糖胞苷(Cytarabine)、達(dá)卡巴嗪(Dacarbazine)、放線菌素D(Dactinomycin)、柔紅霉素(Daunorubicin)、多西他塞(Docetaxel)、多柔比星(Doxorubicin)、表柔比星(Epirubicin)、依托泊苷(Etoposide)、氟達(dá)拉濱(Fludarabine)、氟尿嘧啶(Fluorouracil)、吉西他濱(Gemcitabine)、羥基尿素(Hydroxycarbamide)、伊達(dá)比星(Idarubicin)、異環(huán)磷酰胺(Ifosfamide)、伊立替康、脂質(zhì)體多柔比星(Liposomaldoxorubicin)、亞葉酸(Leucovorin)、洛侖(Melphalan)、巰基嘌呤(Mercaptopurine)、美司鈉(Mesna)、甲氨蝶呤、絲裂霉素(Mitomycin)、米托蒽醌(Mitoxantrone)、奧沙利鉑(Oxaliplatin)、紫杉醇(Paclitaxel)、培美曲塞(Pemetrexed)、噴司他丁(Pentostatin)、丙卡巴肼(Procarbazine)、雷替曲塞(Raltitrexed)、鏈脲霉素(Streptozocin)、替加氟-尿嘧啶(Tegafur-uracil)、替莫唑胺(Temozolomide)、噻替哌(Thiotepa)、硫鳥嘌呤(Tioguanine/Thioguanine)、拓?fù)涮婵?Topotecan)、蘇消安(Treosulfan)、長(zhǎng)春花堿(Vinblastine)、長(zhǎng)春新堿(Vincristine)、長(zhǎng)[0232]在一些方面中，本發(fā)明涉及GLP-2類似物的即用型制劑，其旨在用于腸胃外施用，并且適合于用于例如小瓶、預(yù)填充注射器、輸注泵、可穿戴注射器、一次性自動(dòng)注射器或可調(diào)劑量自動(dòng)注射器。[0234]提供以下實(shí)施例來舉例說明本發(fā)明的一些優(yōu)選方面，并且不旨在限制本發(fā)明的范圍。根據(jù)本文中所述的劑量方案施用的GLP-2類似物可根據(jù)例如在WO2006/117565中描述的固相肽合成的方法來制備，其內(nèi)容通過引用整體明確地并入。[0235]實(shí)施例1.ZP1848-乙酸鹽和類似的GLP-2類似物的合成[0236]使用Fmoc固相肽合成(SolidPhasePeptideSynthesis,SPPS)方法在標(biāo)準(zhǔn)偶聯(lián)低于11%或低于8當(dāng)量的乙酸鹽：批次1(6%乙酸鹽，4.6當(dāng)量的乙酸鹽),批次2(7%乙酸鹽，[0237]實(shí)施例2.在GLP-2類似物ZP1848-乙酸鹽的藥物制劑中研究共價(jià)結(jié)合的寡聚體的系統(tǒng)以0.5mL/分鐘的流量進(jìn)行分析。流動(dòng)相由45%乙腈和55%Milli-Q水中的0.1%TFA組15mM組氨酸。分別添加肽儲(chǔ)備溶液至終濃度為0.2、2和20mg/mL。添加水直至最終體積的聚體和高階寡聚體的濃度，因?yàn)橘|(zhì)量作用效應(yīng)導(dǎo)致共價(jià)反應(yīng)的可能性較高(參見vancHMWDP)的形成作為藥物物質(zhì)濃度的函數(shù)而提高，并且具有降低制劑中可用的生物活性單[0243]關(guān)于寡聚體與ZP1848-乙酸鹽單體分離的典型色譜圖示于圖1中。ZP1848-乙酸鹽及20.0mg/mL具有1.35%。寡聚體的量的初始值為小于0.1%。[0245]表1:在24個(gè)月之后在2至8℃下的長(zhǎng)期穩(wěn)定性下共價(jià)連接的寡聚體的形成藥物產(chǎn)品濃度，ZP1848-乙酸鹽共價(jià)連接的寡聚物相關(guān)地依賴于GLP-2類似物濃度的提高。不希望受任何特定理論的束縛，本發(fā)明人認(rèn)為，隨著藥物濃度的提高，共價(jià)連接的寡聚體的形成降低是GLP-2類似物的賴氨酸尾促進(jìn)競(jìng)爭(zhēng)性反應(yīng)(這導(dǎo)致了其中GLP-2類似物分子弱締合在一起而不是共價(jià)連接的高階物質(zhì)的形成)的結(jié)果。這意味著這些弱締合的物質(zhì)能夠解離以釋放生物活性單體，而不是導(dǎo)致活性物質(zhì)損失，如當(dāng)形成共價(jià)結(jié)合的寡聚體時(shí)發(fā)生的那樣。[0248]實(shí)施例3:用于GLP-2類似物ZP1848乙酸鹽的制劑的緩沖劑篩選[0249]進(jìn)行了一項(xiàng)研究，以檢查不同的緩沖劑鹽對(duì)ZP1848-乙酸鹽(4mg/mL)制劑的穩(wěn)定性的作用。制劑中的總緩沖劑濃度為20mM。[0250]材料與方法[0251]制備下表2中列出的緩沖溶液。用1MHCl/1MNaOH調(diào)節(jié)緩沖劑的pH。將ZP1848肽(乙酸鹽)在為最終樣品體積的80%的相關(guān)緩沖劑中溶解，得到最終制劑中的4mg/mL。如果液直至最終體積。將每種制劑填充在合適的小瓶(1mL/小瓶)中以進(jìn)行穩(wěn)定性測(cè)試。[0252]結(jié)果與討論[0253]視覺外觀表明，包含檸檬酸鹽緩沖劑、檸檬酸鹽/Tris緩沖劑或琥珀酸鹽緩沖劑的所有制劑均是黏性和/或混濁的(參見表2)。乙酸鹽緩沖劑(20mM,pH5)、甲磺酸鹽緩沖劑(20mM,pH6)、組氨酸緩沖劑(15mM,pH7)和組氨酸-精氨酸(15+5mM,pH7)產(chǎn)生通過目視檢查為澄清且無黏性的制劑。[0254]表2:篩選不同緩沖劑作用的制劑1否2否3否4否5否6否7是8是9否是否是是[0256]實(shí)施例4:磷酸鹽緩沖劑與GLP-2類似物ZP1848-乙酸鹽的不相容性[0257]材料與方法[0258]制備甘露糖醇(700mM)、磷酸鹽緩沖劑(200mM)和ZP1848-乙酸鹽肽(60.2mg/mL)在水(Milli-Q)中的儲(chǔ)備溶液。以合適的量混合儲(chǔ)備溶液，得到下表3中所示的制劑。添加水直至最終體積的90%。如果需要的話，然后使用1M乙酸/0.5ML-精氨酸將pH調(diào)節(jié)至所期望的制劑pH。添加水直至最終體積。在室溫下24小時(shí)之后，目視檢查樣品容器的澄清度和黏度。[0259]表3:測(cè)試磷酸鹽緩沖劑作用的制劑磷酸鹽[mM]甘露糖醇[mM]是否否否否結(jié)果與討論[0262]目視檢查表明，在室溫下24小時(shí)之后，包含20至50mM磷酸鹽緩沖劑、pH6.5至7.5的20mg/mL的ZP1848-乙酸鹽制劑是混濁的和/或高黏性的。因此得出結(jié)論：在這些制劑中，磷酸鹽緩沖劑與ZP1848-乙酸鹽不相容。[0263]實(shí)施例5:乙酸鹽含量對(duì)GLP-2類似物ZP1848-乙酸鹽制劑的黏度的作用[0264]進(jìn)行了一項(xiàng)研究，以確定乙酸鹽含量對(duì)ZP1848