(19)國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局(12)發(fā)明專利2088號(hào)6幢4層(72)發(fā)明人吳江張偉高昂韓騰飛周寶萍張碟CO7C403/14(2006.01)審查員林子婷一種基于視黃酸合成其衍生物視黃醛的制本發(fā)明提供了一種基于視黃酸合成其衍生21.一種基于視黃酸合成其衍生物視黃醛的制備方法，其特征在于：以視黃酸為原料，與N配位硅酸反應(yīng)生成硅酸配合物中間體后，經(jīng)鈀催化生成視黃醛；其中，整個(gè)反應(yīng)過(guò)程均在不高于40℃的溫度下進(jìn)行；硅酸配合物中間體經(jīng)鈀催化生成視黃醛的反應(yīng)過(guò)程中還需添加膦配體；所述N配位硅酸選自如下結(jié)構(gòu)所示的化合物：所述鈀催化選自醋酸鈀、雙(二亞芐基丙酮)鈀、二氯化鈀；所述膦配體選自：o2.如權(quán)利要求1所述的一種基于視黃酸合成其衍生物視黃醛的制備方法，其特征在于：視黃酸與N配位硅酸的反應(yīng)在不高于10℃的條件下進(jìn)行。3.如權(quán)利要求1所述的一種基于視黃酸合成其衍生物視黃醛的制備方法，其特征在于：硅酸配合物中間體經(jīng)鈀催化生成視黃醛的反應(yīng)在不低于10℃的條件下進(jìn)行。3技術(shù)領(lǐng)域[0001]本發(fā)明涉及化妝品領(lǐng)域，具體地，涉及一種基于視黃酸合成其衍生物視黃醛的制備方法。背景技術(shù)[0002]抗衰老一直是護(hù)膚品生產(chǎn)商研究的熱點(diǎn)課題，迄今為止市場(chǎng)上普遍認(rèn)為衰老的機(jī)變皮膚結(jié)構(gòu)的果酸之外，就是有多個(gè)學(xué)術(shù)研究認(rèn)可的維生素A(類視黃醇)最為有效。[0003]類視黃醇是維生素A家族中的有機(jī)小分子油性化合物，包括VA醇(視黃醇),VA醛(視黃醛),視黃醇乙酸酯(RetinylAcetate)和視黃醇棕櫚酸酯(RetinylβAlmitate)等在內(nèi)的視黃醇的衍生物，亦有羥基頻那酮視黃酸酯(HPR)等新型類視黃醇。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，最終這些類視黃醇都是通過(guò)體內(nèi)的酶代謝形成視黃酸(RetinoicAcid)從而發(fā)揮作用的。在體內(nèi)，胞分裂和分化，達(dá)到刺激角質(zhì)形成細(xì)胞增殖、促進(jìn)表皮層角化細(xì)胞代謝剝脫、減少真皮層膠原蛋白的降解、刺激成纖維細(xì)胞產(chǎn)生更多的膠原和透明質(zhì)酸等效果。然而，視黃醛的制備工藝并不理想。[0004]具體來(lái)說(shuō)，早在1987年，R.J.P.Corriu,G.F.Lanneau,M.Per了使用硅氫化合物一鍋法從羧酸制備相應(yīng)的醛。然而該反應(yīng)需要很高的溫度，至少需要110℃以上(TetrahedronLetters,Vol.28,No.34,pp3941-3944,1987)。然而對(duì)于視黃類化合物來(lái)講，110℃的高溫足矣使其完全變質(zhì)，所以該方法并不能應(yīng)用于視黃醛的制備。[0005]在2015年，TetsuakiFujihara等人報(bào)道了鈀催化的從羧酸酐到相應(yīng)的醛的反應(yīng)(Tetrahedron71(2015)4570-4574)。該反應(yīng)報(bào)道的機(jī)理中可能是通過(guò)與Corriu論文里所述一樣的中間體過(guò)程。然而該反應(yīng)的反應(yīng)溫度仍然較高達(dá)到50度，仍然不適應(yīng)視黃類化合物的生產(chǎn)。[0006]此外，業(yè)內(nèi)還曾提出在C13化合物B-芷香酮的側(cè)鏈上進(jìn)行，增加碳原子數(shù)的反應(yīng)的方法(例如Bu.Soc.Chim.Fr.132,696(1995)),以及在C10化合物檸檬醛的側(cè)鏈上進(jìn)行增加碳原子數(shù)的反應(yīng)的方法(ChemLett.1201(1975))。但是這些方法所需要的原料β-芷香酮和檸檬醛在市場(chǎng)上是非常昂貴的，且需要多個(gè)步驟來(lái)制備。因此，這些方法在工業(yè)生產(chǎn)上常常不令人滿意。[0007]綜上所述，現(xiàn)階段大規(guī)模生產(chǎn)視黃醛仍然存在很多技術(shù)短板，需要進(jìn)一步研發(fā)。發(fā)明內(nèi)容[0008]本發(fā)明旨在克服上述缺陷，著眼于視黃類化合物對(duì)溫度不穩(wěn)定的問(wèn)題，提出了一種反應(yīng)溫度低，且能基于相對(duì)不昂貴的原料，并能一鍋法通過(guò)現(xiàn)場(chǎng)生成中間體并對(duì)中間體進(jìn)行后續(xù)反應(yīng)，從而得到視黃醛的方案。[0009]本發(fā)明提供的一種基于視黃酸合成其衍生物視黃醛的制備方法：以視黃酸為原4料，與N配位硅酸反應(yīng)生成硅酸配合物中間體后，經(jīng)鈀催化生成視黃醛；[0010]其中，整個(gè)反應(yīng)過(guò)程均在不高于40℃的溫度下進(jìn)行。[0011]上述的N配位硅酸選自如下結(jié)構(gòu)所示的化合物：[0013]在上述一種基于視黃酸合成其衍生物視黃醛的制備方法中，還具有這樣的特點(diǎn)：即、視黃酸與N配位硅酸的反應(yīng)在不高于10℃的條件下進(jìn)行。[0014]在上述一種基于視黃酸合成其衍生物視黃醛的制備方法中，還具有這樣的特點(diǎn)：即、硅酸配合物中間體為如下結(jié)構(gòu)所示的化合物：Ar為芳基。[0016]在上述一種基于視黃酸合成其衍生物視黃醛的制備方法中，還具有這樣的特點(diǎn)：即、硅酸配合物中間體經(jīng)鈀催化生成視黃醛的反應(yīng)在不低于10℃的條件下進(jìn)行。[0017]在上述一種基于視黃酸合成其衍生物視黃醛的制備方法中，還具有這樣的特點(diǎn)：即、硅酸配合物中間體經(jīng)鈀催化生成視黃醛的反應(yīng)過(guò)程中還需添加膦配體。[0018]在上述一種基于視黃酸合成其衍生物視黃醛的制備方法中，還具有這樣的特點(diǎn)：5[0020]此外，本發(fā)明還提供了一種視黃酸硅酸配合物中間體，具有這樣的特點(diǎn)：即、為如下結(jié)構(gòu)所示的化合物：Ar為芳基。[0022]其由視黃酸與N配位硅酸反應(yīng)生成；附圖說(shuō)明[0025]圖1、本實(shí)施例1提供[0026]圖2、本實(shí)施例1提供的視具體實(shí)施方式[0028]本發(fā)明能夠?qū)嵤┒喾N變更且能夠具有各種實(shí)施例，因而要在附圖中例示各特定實(shí)施例并對(duì)其進(jìn)行說(shuō)明。但這并不是要將本發(fā)明限定在特定的實(shí)施方式，而應(yīng)當(dāng)理解為包括落入本發(fā)明的思想以及技術(shù)范圍的所有變更、等同物乃至替代物。[0029]本實(shí)施例提供了視黃醛和VA硅酸配合物中間體的制備方法，在不高于10℃的條件下以視黃酸為原料，與N配位硅酸反應(yīng)(視黃酸：N配位硅酸=1:1-1.5)生成VA硅酸配合物中間體，其后，該VA硅酸配合物中間體在不低于10℃、不高于40℃的溫度下，經(jīng)鈀催化劑的摩爾比為10-30:1)催化生成視黃醛。[0030]上述的N配位硅酸選自如下結(jié)構(gòu)所示的化合物：6[0032]優(yōu)選自如下結(jié)構(gòu)所示的化合物：[0034]在制備視黃醛的過(guò)程中，硅酸配合物中間體經(jīng)鈀催化生成視黃醛的反應(yīng)過(guò)程中還需添加膦配體(視黃酸與膦配體的摩爾比為10-30:1),膦配體可選自：[0035],R選自環(huán)烷基、芳基。該環(huán)烷基一般為碳原子數(shù)不大于10的有取代基或無(wú)取代基的環(huán)烷基、芳基一般為取代或非取代的苯基、荼基、蒽基等；上述的環(huán)烷基或芳基上的取代基可以為烷基、烷氧基等基團(tuán)。[0036]優(yōu)選自如下結(jié)構(gòu)所示的化合物：7[0043]在100mL圓底燒瓶中加入攪拌子，視黃酸300mg(1mmol),Si-H物種A323.4mg(1.1mmol),四氫呋喃30mL。0攝氏度，氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌30分鐘。之后加入醋酸鈀11.23醛236mg,收率83%,純度98.1%。15.1,11.5Hz,1H),6.34(dd,J=15.7,11.1Hz,2H),6.21-6.11(m,2H),5.96(d,J=8.2Hz,1H),2.32(d,J=1.1Hz,3H),(m,2H),1.55(s,1H),1.50-1.42(m,2H),1.02(s,6H)。134.48,132.45,130.39,129.63,129.37,128.93,[0047]在100mL圓底燒瓶中加入攪拌子，視黃酸300mg(1mmol),Si-H物種B304.7mg(1.1mmol),四氫呋喃30mL。0攝氏度，氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌30分鐘。之后加入醋酸鈀11.23醛127mg,收率45%,純度91.4%。[0049]在100mL圓底燒瓶中加入攪拌子，視黃酸300mg(1mmol),Si-H物種C289.2mg(1.1mmol),四氫呋喃30mL。0攝氏度，氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌30分鐘。之后加入醋酸鈀11.238醛148mg,收率52%,純度90.1%。[0051]在100mL圓底燒瓶中加入攪(1.1mmol),四氫呋喃30mL。0攝氏度，氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌30分鐘。之后加入醋酸鈀11.23[0053]在100mL圓底燒瓶中加入攪拌子，視黃酸300mg((1.1mmol),四氫呋喃30mL。0攝氏度，氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌30分鐘。之后加入醋酸鈀11.23[0055]在100mL圓底燒瓶中加入攪拌子，視黃酸300mg((1.1mmol),四氫呋喃30mL。0攝氏度，氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌30分鐘。之后加入醋酸鈀11.23[0057]在100mL圓底燒瓶中加入攪拌子，視黃酸300mg(酮)鈀28.3mg(5%mol),磷配體A38.81mg(6%mol)。于20攝氏度，氮?dú)夥諊聰嚢?2小[0059]在100mL圓底燒瓶中加入攪拌子，視黃酸300mg([0061]在100mL圓底燒瓶中加入攪拌子，視黃酸300mg(1mmol),Si-H物(1.1mmol),四氫呋喃30mL。0攝氏度，氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌30分鐘。之后加入醋酸鈀11.239[0063]在100mL圓底燒瓶中加入攪拌子，視黃酸300mg(1mmol(1.1mmol),四氫呋喃30mL。0攝氏度，氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌30分鐘。之后加入醋酸鈀11.23醛96mg,收率34%,純度51.4%。[0065]在100mL圓底燒瓶中加入攪拌子，視黃酸300mg(1mmol),Si-H物種A323.4mg(1.1mmol),四氫呋喃30mL。0攝氏度，氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌30分鐘。之后加入醋酸鈀11.23[0067]在100mL圓底燒瓶中加入攪拌子，視黃酸300mg(1mmol),Si-H物種A323.4mg收率30%,純度52.9%。[0069]在100mL圓底燒瓶中加入攪拌子，視黃酸300mg(1mmol),Si-H物種A(1.1mmol),二氯甲烷30mL。0攝氏度，氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌30分鐘。之后加入醋酸鈀11.23酸乙酯50mL,分層后得到上層乙酸乙酯相。低溫旋干后進(jìn)行柱層析分離，得到視黃醛186mg,收率65%,純度96.2%。[0073]在100mL圓底燒瓶中加入攪拌子，視黃酸300mg(1mmol測(cè)未發(fā)現(xiàn)明顯產(chǎn)物視黃醛，但呈現(xiàn)未知副產(chǎn)物(視黃醛位置附近出現(xiàn)多條深淺不一的色帶)。繼續(xù)升溫至80℃繼續(xù)反應(yīng)30min,HPLC檢測(cè)未發(fā)現(xiàn)產(chǎn)物視黃醛，出現(xiàn)多種未知的副產(chǎn)[0074]實(shí)施例16:(不添加Si-H物種)應(yīng)1小時(shí)，疑似存在痕量的產(chǎn)物，但出現(xiàn)了大量未知副產(chǎn)物。繼續(xù)升溫至100℃繼續(xù)反應(yīng)30min,視黃醛疑似消失，出現(xiàn)多種未知的副產(chǎn)物，推測(cè)為溫度過(guò)高導(dǎo)致的原料或產(chǎn)物分解。[0076]以上雖然以實(shí)施例為中心進(jìn)行了說(shuō)明，但這只是例示而已，并不限定本發(fā)明，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員清楚，在不逸出本實(shí)施例的本質(zhì)特性的范圍內(nèi)能夠進(jìn)行以上并未例示的各種變形和應(yīng)用。例如，實(shí)施例中所具體示出的各構(gòu)成要素能夠經(jīng)變形而實(shí)施。而且，與這種變形和應(yīng)用相關(guān)的各種不同點(diǎn)應(yīng)當(dāng)解釋為包括在所附的權(quán)利要求書(shū)中所規(guī)定的本發(fā)明的范圍。1/3頁(yè)8編黑的雪鸮高滿需二鴻單與8制朗蘭88=第28需需出等與等等將8編黑的雪鸮高滿需二鴻單與8