腫瘤聯(lián)合化療與用藥順序第1頁，共14頁。

生化原理

細(xì)胞周期增殖動(dòng)力學(xué)采用序貫或同步應(yīng)用CCSN和CCNSN藥物分別打擊細(xì)胞周期不同階段。根據(jù)藥物作用于不同生化過程，通過不同途徑對(duì)腫瘤細(xì)胞的大分子物質(zhì)合成的不同階段加以阻斷或抑制，從而達(dá)到協(xié)同效果.藥代動(dòng)力學(xué)根據(jù)藥物代謝動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)合并應(yīng)用以達(dá)到提高療效、降低毒性的目的?？鼓[瘤藥物聯(lián)合用藥的原則第2頁，共14頁。給藥順序應(yīng)遵循的原則[1][1]胡夕春，蔡陽，楊新苗，等.腫瘤化療用藥方法的研究進(jìn)展[J].世界臨床藥物，2005，26（11）：646.細(xì)胞動(dòng)力學(xué)原則

相互作用原則使用非順序依賴性化療藥物應(yīng)根據(jù)藥物的局部刺激性大小，刺激性大者先用，因?yàn)榛熼_始時(shí)靜脈的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性好，藥液滲出機(jī)會(huì)小，對(duì)周圍組織的不良刺激也小。化療藥物之間發(fā)生相互作用時(shí)，應(yīng)注意給藥的先后順序。生長較慢的實(shí)體瘤處于增殖期的細(xì)胞較少，G0期細(xì)胞較多，先用周期非特異性藥物殺滅一部分腫瘤細(xì)胞，使其進(jìn)入增殖期再用周期特異性藥物；而生長較快的腫瘤應(yīng)先用周期特異性藥物大量殺滅處于增殖期的細(xì)胞，減少腫瘤負(fù)荷，然后用周期非特異性藥物殺滅殘存的腫瘤細(xì)胞。刺激性原則第3頁，共14頁。順序依賴性的化療方案

研究[2]表明紫杉醇通過細(xì)胞色素P450（CYP）酶系代謝，順鉑對(duì)CYP信使核糖核酸（mRNA）表達(dá)有調(diào)節(jié)作用，可使紫杉醇清除率降低25％～33％，產(chǎn)生更為嚴(yán)重的骨髓抑制并且沒有顯示出更好的抗癌活性，兩者聯(lián)用宜先給予紫杉醇。KoizumiW等[3]進(jìn)行了一項(xiàng)比較順鉑和5-FU不同用藥順序?qū)熡行院桶踩杂绊懙呐R床試驗(yàn)，結(jié)果顯示雖沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但A組患者總體有效率（31.3％）、中位總生存期（239d）、疾病進(jìn)展時(shí)間（175d）相對(duì)于B組患者的13.9％、174d、140d更高，并且兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。先給予順鉑可能具有更好的抗腫瘤活性。聯(lián)合破壞DNA的鉑類藥物紫杉醇+順鉑（紫杉醇→順鉑）順鉑+5-FU（順鉑→5-FU）[2]FrancisYW，LamCY，ChanJ，etal.Pharmacokineticsandpharmacodynamicsofthetaxanes[J].JOncolPharmPract，1997，3（2）：76.[3]KoizumiW，KuriharaM，HasegawaK.Sequence-dependenceofcisplatinand5-fluorouracilinadvancedandrecurrentgastriccancer[J].CancerOncol，2004，12（3）：557.第4頁，共14頁。吉西他濱可抑制順鉑引起的DNA損傷的修復(fù)、增加雙鏈的斷裂和順鉑-DNA復(fù)合物的形成，并且先給予吉西他濱的不良反應(yīng)發(fā)生率也較低。一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中[4]

，研究者認(rèn)為先給予順鉑，伊立替康的活性代謝產(chǎn)物SN-38清除率增加，嚴(yán)重的惡心、嘔吐、腹瀉、中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率較低，化療有效率高。吉西他濱+順鉑（吉西他濱→順鉑）伊立替康+順鉑（順鉑→伊立替康）[4]HanJY，LimHS，LeeDH，etal.RandomizedphaseⅡstudyoftwooppositeadministrationsequencesofirinotecanandcisplatininpatientswithadvancednonsmallcelllungcarcinoma[J].Cancer，2006，106（4）：873.第5頁，共14頁。若先給予紫杉醇，多柔比星的藥-時(shí)曲線下面積（AUC）增加，清除率降低，中性粒細(xì)胞減少，口腔炎的發(fā)生率更高，甚至可能增加心臟的不良反應(yīng)。聯(lián)合作用于DNA及RNA的蒽醌類抗癌藥物紫杉醇+多柔比星（多柔比星→紫杉醇）長春新堿+多柔比星（多柔比星→紫杉醇）多柔比星能夠激活p53基因，使細(xì)胞周期阻滯在G2期，而長春新堿作用在有絲分裂M期，并且細(xì)胞周期的阻滯導(dǎo)致長春新堿拮抗Bcl-2抗凋亡作用降低。因此在環(huán)磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松（CHOP）、環(huán)磷酰胺+表阿霉素+長春新堿（CAV）等化療方案中兩者可能不應(yīng)在同一天給藥。第6頁，共14頁。RazekA等[5]對(duì)長春新堿和環(huán)磷酰胺聯(lián)合用藥時(shí)的給藥順序和間隔進(jìn)行了體外研究，結(jié)果表明同時(shí)給藥并沒有顯示出相加作用；隨著給藥時(shí)間間隔的延長，相加作用出現(xiàn)，先給予長春新堿可能具有更好的抗腫瘤活性。研究者認(rèn)為一方面長春新堿具有同步化作用，使細(xì)胞停滯在M期，約6～8h后細(xì)胞同步進(jìn)入G1期，此時(shí)用環(huán)磷酰胺可增效；另一方面長春新堿可能增加腫瘤細(xì)胞的通透性，提高細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酰胺濃度，產(chǎn)生更強(qiáng)的抗腫瘤作用。長春新堿+環(huán)磷酰胺（長春新堿→環(huán)磷酰胺）[5]RazekA，ViettiT，ValerioteF.Optimumtimesequencefortheadministrationofvincristineandcyclophosphamideinvivo[J].CancerRes，1974，34（8）：1857.第7頁，共14頁。

該方案的給藥方法為先給予伊立替康，亞葉酸鈣在伊立替康輸注后立即給予，兩者滴注時(shí)間相同，均在化療第1天給藥，之后再給予5-FU。FalconeA等[6]對(duì)33例結(jié)直腸癌患者進(jìn)行的研究表明，先給予伊立替康，伊立替康中間體SN-38的AUC較之相反順序下降40.1％（P＜0.05），不良反應(yīng)的發(fā)生率降低，患者的耐受性增加。聯(lián)合胸腺嘧啶合成酶抑制劑5-FUFOLFIRI方案（伊立替康→亞葉酸鈣→5-FU）[6]FalconeA，PaoloAD，MasiG，etal.Sequenceeffectofirinotecanandfuorouraciltreatmentonpharmacokineticsandtoxicityinchemotherapy-naivemetastaticcolorectalcancerpatients[J].JClinOncol，2001，19（15）：3456.第8頁，共14頁。MTX能增加TS與FdUMP、N5，N10-亞甲基四氫葉酸的不可逆結(jié)合，增強(qiáng)5-FU的抗腫瘤活性，并且MTX能抑制嘌呤代謝，致使5-磷酸核糖-1-焦磷酸（PRPP）增加，并使5-FU轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物5-氟尿嘧啶三磷酸（5-FUTP）和5-FdUMP的量增加[7]。先用MTX，4～6h后再用5-FU則可產(chǎn)生協(xié)同作用；但在頭頸部惡性腫瘤[8]中卻未發(fā)現(xiàn)這種協(xié)同作用。提示對(duì)于不同的腫瘤，化療方案的用藥順序可能不同。甲氨蝶呤（MTX）+5-FU（用藥順序研究不一致）[7]BertinoJR，SawickiWL，LindquistCA，etal.Schedule-dependentantitumoreffectsofmethotrexateand5-fluorouracil[J].CancerRes，1977，37（1）：327.[8]BrowmanGP，LevineMN，GoodyearMD，etal.Methotrexate/fluorouracilschedulinginfluencesnormaltissuetoxicitybutnotantitumoreffectsinpatientswithsquamouscellheadandneckcancer：resultsfromarandomizedtrial[J].JClinOncol，1988，6（6）：963MTX。亞葉酸鈣是葉酸在體內(nèi)的活化形式，MTX作為一種葉酸還原酶抑制劑，主要通過拮抗葉酸發(fā)揮細(xì)胞毒作用，聯(lián)用時(shí)若先給予亞葉酸鈣會(huì)使MTX抗腫瘤作用降低，故應(yīng)先給予MTX。甲氨蝶呤+亞葉酸鈣

（甲氨蝶呤→亞葉酸鈣

）第9頁，共14頁。藥品說明書中提及用藥順序培美曲塞+順鉑（培美曲塞30min后→順鉑）多柔比星+環(huán)磷酰胺+多西他賽（多柔比星及環(huán)磷酰胺1h后→多西他賽）多西他賽+曲妥珠單抗曲妥珠單抗第1次用藥后1d→多西他賽；如果對(duì)前次曲妥珠單抗劑量耐受良好，多西他賽以后的用藥應(yīng)緊隨曲妥珠單抗靜脈輸注之后。長春新堿+甲氨蝶呤（長春新堿→甲氨蝶呤）長春新堿可以阻止甲氨蝶呤從細(xì)胞內(nèi)滲出而提高細(xì)胞內(nèi)濃度。第10頁，共14頁。長春新堿+L-天冬酰胺酶（長春新堿12～24h后→L-天冬酰胺酶）聯(lián)用增強(qiáng)神經(jīng)系統(tǒng)及血液系統(tǒng)的障礙，為將毒性控制到最小MTX+L-天冬酰胺酶同時(shí)給藥可導(dǎo)致減效；如用L-天冬酰胺酶10d后或于MTX用藥24h內(nèi)給予L-天冬酰胺酶，則可增效并減少對(duì)胃腸道和骨髓的毒副作用。藥品說明書中提及用藥順序奧沙利鉑+5-FU聯(lián)用時(shí)（奧沙利鉑→5-FU）第11頁，共14頁。順序非依賴性的化療方案卡鉑與紫杉醇兩者聯(lián)用時(shí)改變給藥順序并不影響化療的療效和毒性。

多西他賽與表柔比星以及