參桃軟肝片聯(lián)合TACE：中晚期原發(fā)性肝癌治療新策略的深度剖析一、引言1.1研究背景與意義原發(fā)性肝癌是全球范圍內(nèi)嚴重威脅人類健康的重大疾病，其發(fā)病率和死亡率一直居高不下。據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構(gòu)（IARC）發(fā)布的2020年全球癌癥負擔數(shù)據(jù)顯示，當年原發(fā)性肝癌新發(fā)病例數(shù)達90.6萬，死亡病例數(shù)為83萬，分別位居全球惡性腫瘤發(fā)病和死亡的第六位和第三位。尤其在亞洲地區(qū)，原發(fā)性肝癌的發(fā)病形勢更為嚴峻，中國、印度、日本等國家是肝癌的高發(fā)區(qū)域，全球超過50%的肝癌患者集中在亞洲，中國每年新發(fā)病例數(shù)約占全球的一半。肝癌起病隱匿，早期癥狀不典型，多數(shù)患者確診時已處于中晚期。中晚期原發(fā)性肝癌患者往往失去了根治性手術切除的機會，且對放化療敏感性較低，預后較差，5年生存率僅為15%-18%左右。目前，臨床上針對中晚期原發(fā)性肝癌的治療手段眾多，包括經(jīng)肝動脈化學栓塞（TACE）、局部消融、靶向治療、免疫治療以及中醫(yī)藥治療等，但單一治療方法均存在一定的局限性，難以取得令人滿意的療效。TACE是中晚期原發(fā)性肝癌的重要治療方法之一，其通過將化療藥物和栓塞劑注入腫瘤供血動脈，使腫瘤組織缺血缺氧壞死，同時局部高濃度的化療藥物發(fā)揮殺傷腫瘤細胞的作用。然而，TACE治療后常出現(xiàn)肝臟缺血再灌注損傷、肝功能損害、機體免疫功能下降等不良反應，且隨著治療次數(shù)的增加，腫瘤易產(chǎn)生耐藥性，導致治療效果逐漸降低。此外，部分患者在TACE治療后會出現(xiàn)腫瘤復發(fā)和轉(zhuǎn)移，進一步影響患者的生存質(zhì)量和生存期。因此，如何提高TACE治療的療效，減輕其不良反應，降低腫瘤復發(fā)和轉(zhuǎn)移率，成為臨床亟待解決的問題。中醫(yī)藥在肝癌的治療中具有獨特的優(yōu)勢，其通過整體調(diào)理、辨證論治，可改善患者的機體狀態(tài)，減輕西醫(yī)治療的不良反應，提高機體免疫力，抑制腫瘤生長，延長患者生存期。參桃軟肝片作為一種中藥復方制劑，由多種中藥組成，具有清熱解毒、活血止痛、軟堅散結(jié)、健脾益氣等功效。現(xiàn)代藥理學研究表明，參桃軟肝片能夠調(diào)節(jié)機體免疫功能，抑制腫瘤細胞增殖，誘導腫瘤細胞凋亡，改善肝功能，減輕肝臟纖維化。臨床實踐也發(fā)現(xiàn)，參桃軟肝片在輔助治療肝癌方面取得了一定的療效。將參桃軟肝片與TACE聯(lián)合應用于中晚期原發(fā)性肝癌的治療，有望發(fā)揮二者的協(xié)同作用，提高治療效果，改善患者預后。一方面，參桃軟肝片可以通過其多種藥理作用，減輕TACE治療對肝臟的損傷，保護肝功能，增強機體免疫力，提高患者對TACE治療的耐受性；另一方面，參桃軟肝片可能通過調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境，增加腫瘤細胞對化療藥物的敏感性，提高TACE的治療效果，抑制腫瘤復發(fā)和轉(zhuǎn)移。目前，關于參桃軟肝片聯(lián)合TACE治療中晚期原發(fā)性肝癌的臨床研究尚不多見，相關的作用機制也有待進一步深入探討。本研究旨在通過前瞻性、隨機對照的臨床研究，系統(tǒng)評價參桃軟肝片聯(lián)合TACE治療中晚期原發(fā)性肝癌的臨床療效和安全性，為中晚期原發(fā)性肝癌的治療提供新的思路和方法，具有重要的臨床意義和應用價值。同時，本研究也有助于深入探討中醫(yī)藥聯(lián)合TACE治療肝癌的作用機制，豐富和完善肝癌的綜合治療理論，為中醫(yī)藥在肝癌治療領域的進一步推廣應用提供科學依據(jù)。1.2研究目的與創(chuàng)新點本研究旨在通過前瞻性、隨機對照的臨床研究，全面評估參桃軟肝片聯(lián)合TACE治療中晚期原發(fā)性肝癌的療效和安全性，并深入探討其作用機制，為臨床治療提供更有效的方案和理論依據(jù)。具體研究目的如下：比較療效：對比參桃軟肝片聯(lián)合TACE與單純TACE治療中晚期原發(fā)性肝癌的近期和遠期療效，包括腫瘤緩解情況、腫瘤復發(fā)率、生存率等指標，明確聯(lián)合治療是否能提高治療效果。評估安全性：觀察兩組患者治療過程中的不良反應發(fā)生情況，評估參桃軟肝片聯(lián)合TACE治療的安全性和耐受性，分析聯(lián)合治療是否會增加患者的不良反應風險。探究作用機制：從免疫調(diào)節(jié)、肝功能保護、腫瘤細胞凋亡誘導、腫瘤血管生成抑制等多個角度，深入探究參桃軟肝片聯(lián)合TACE治療中晚期原發(fā)性肝癌的作用機制，為進一步優(yōu)化治療方案提供理論基礎。本研究的創(chuàng)新點主要體現(xiàn)在以下幾個方面：多維度綜合分析：不僅關注腫瘤的治療效果和不良反應，還從中醫(yī)癥狀改善、生活質(zhì)量提高、免疫功能調(diào)節(jié)、肝功能保護等多個維度對聯(lián)合治療的效果進行綜合評估，全面反映參桃軟肝片聯(lián)合TACE治療中晚期原發(fā)性肝癌的臨床價值。多指標監(jiān)測：在研究過程中，采用多種先進的檢測技術和指標，對患者的腫瘤標志物、免疫細胞亞群、肝功能指標、細胞因子等進行動態(tài)監(jiān)測，更準確地揭示聯(lián)合治療對機體的影響及作用機制。深入挖掘作用機制：綜合運用現(xiàn)代醫(yī)學和中醫(yī)藥學的理論與方法，從分子生物學、細胞生物學等層面深入探討參桃軟肝片聯(lián)合TACE治療中晚期原發(fā)性肝癌的作用機制，為中醫(yī)藥在肝癌治療中的應用提供更深入的科學依據(jù)，豐富和拓展肝癌綜合治療的理論體系。二、理論基礎2.1原發(fā)性肝癌的認識2.1.1西醫(yī)認知現(xiàn)代醫(yī)學認為，原發(fā)性肝癌的發(fā)病是一個多因素、多步驟的復雜過程，涉及多種基因和信號通路的異常改變。在眾多病因中，病毒性肝炎感染，尤其是乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）感染，是最為重要的危險因素。全球約50%-80%的肝癌患者與HBV感染相關，而在HCV流行地區(qū)，HCV感染導致的肝癌比例也相當可觀。HBV和HCV可通過整合到宿主基因組、持續(xù)炎癥刺激、免疫逃逸等機制，誘導肝細胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化。肝硬化同樣是原發(fā)性肝癌發(fā)生的關鍵危險因素，約70%-90%的肝細胞癌患者合并有肝硬化，肝硬化過程中肝臟組織的纖維化、肝細胞的再生結(jié)節(jié)形成以及異常的血管生成，為肝癌的發(fā)生創(chuàng)造了有利的微環(huán)境。此外，黃曲霉毒素暴露、長期酗酒、非酒精性脂肪性肝病、遺傳因素等也在原發(fā)性肝癌的發(fā)病中起到重要作用。黃曲霉毒素是一種強致癌物質(zhì)，主要污染霉變的糧食和堅果，長期攝入可導致肝臟DNA損傷和基因突變，增加肝癌發(fā)病風險。原發(fā)性肝癌主要包括肝細胞癌（HCC）、肝內(nèi)膽管癌（ICC）和混合型肝細胞癌-膽管癌（cHCC-CCA）三種病理學類型，其中HCC最為常見，約占75%-85%。HCC的病理特征主要表現(xiàn)為腫瘤細胞呈梁索狀、假腺管狀或?qū)嶓w團塊狀排列，細胞形態(tài)多樣，可伴有不同程度的異型性和核分裂象。根據(jù)腫瘤細胞的分化程度，HCC可分為高分化、中分化和低分化，分化程度越低，腫瘤的惡性程度越高，預后越差。ICC起源于肝內(nèi)膽管上皮細胞，以腺癌最為多見，組織學上可分為大膽管型和小膽管型，兩者在生物學行為和基因表型上存在一定差異，小膽管型ICC患者的臨床預后相對較好。cHCC-CCA則是在同一個腫瘤結(jié)節(jié)內(nèi)同時出現(xiàn)HCC和ICC兩種組織成分，但目前對于兩種腫瘤成分比例的病理診斷標準尚未統(tǒng)一。目前，臨床上常用的原發(fā)性肝癌分期系統(tǒng)包括巴塞羅那臨床肝癌分期（BCLC）、美國癌癥聯(lián)合委員會（AJCC）分期、中國肝癌分期（CNLC）等。BCLC分期系統(tǒng)綜合考慮了腫瘤大小、數(shù)量、血管侵犯、肝功能狀況以及患者的體力狀態(tài)等因素，具有較好的預后預測價值，廣泛應用于臨床實踐，指導治療方案的選擇。早期肝癌（0-A期）患者多推薦手術切除、肝移植或局部消融治療；中期肝癌（B期）患者以TACE治療為主；晚期肝癌（C期）患者則考慮索拉非尼、侖伐替尼等分子靶向藥物治療或免疫治療；終末期肝癌（D期）患者主要給予對癥支持治療。AJCC分期主要依據(jù)腫瘤的大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況和遠處轉(zhuǎn)移情況進行分期，側(cè)重于腫瘤的解剖學特征，在國際上也有一定的應用。CNLC分期則是結(jié)合我國肝癌患者的特點和臨床實踐經(jīng)驗制定的，更符合我國國情，強調(diào)了肝功能分級和腫瘤數(shù)目、大小等因素在分期中的重要性，為我國肝癌的規(guī)范化治療提供了重要參考。2.1.2中醫(yī)認知中醫(yī)古籍中雖無“原發(fā)性肝癌”的明確病名，但根據(jù)其臨床癥狀和體征，可將其歸屬于“鼓脹”“黃疸”“積聚”“脅痛”“肝積”“肥氣”“積氣”“伏梁”等范疇?！鹅`樞?邪氣臟腑病形篇》記載“肝脈微急為肥氣，在脅下，若覆杯”，《難經(jīng)?五十五難?五臟攸分》記載“肝之積名曰肥氣，在左脅下如覆杯”，這些描述與肝癌患者脅下出現(xiàn)腫塊的表現(xiàn)相符。中醫(yī)認為，原發(fā)性肝癌的病因病機主要為正虛邪實。正虛主要責之于肝、脾、腎三臟，肝主疏泄，若情志不暢，肝氣郁結(jié)，疏泄失常，可致氣機阻滯；脾為后天之本，主運化，脾虛則運化失常，水濕內(nèi)生，聚濕成痰；腎為先天之本，腎陰腎陽虧虛，可導致機體陰陽失調(diào)，正氣不足，無力抵御外邪。邪實主要表現(xiàn)為濕、毒、瘀相互搏結(jié)。外感濕熱疫毒之邪，或飲食不節(jié)，損傷脾胃，濕濁內(nèi)生，郁而化熱，濕熱蘊結(jié)于肝，熏蒸肝膽，可出現(xiàn)黃疸；情志不暢，肝氣郁結(jié)，氣滯則血瘀，瘀血阻滯于肝絡，可形成腫塊；此外，毒邪內(nèi)生，或外感毒邪，與濕、瘀相互膠著，進一步加重病情。如《諸病源候論?積聚病諸候》中提到“積聚者，由陰陽不和，臟腑虛弱，受于風邪，搏于臟腑之氣所為也”，強調(diào)了正虛和邪實兩個方面在疾病發(fā)生發(fā)展中的作用。當代中醫(yī)對原發(fā)性肝癌的辨證分型雖尚未完全統(tǒng)一，但常見的證型主要有肝郁脾虛型、肝膽濕熱型、氣滯血瘀型、肝腎陰虛型等。肝郁脾虛型患者主要表現(xiàn)為脅肋脹痛，情志抑郁，腹脹便溏，食欲不振等；肝膽濕熱型患者可見脅肋脹痛，口苦咽干，身目發(fā)黃，脘腹脹滿，大便黏滯不爽等；氣滯血瘀型患者以脅下腫塊，質(zhì)地堅硬，疼痛如刺，痛有定處，面色晦暗等為主要癥狀；肝腎陰虛型患者常出現(xiàn)脅肋隱痛，腰膝酸軟，頭暈目眩，五心煩熱，口干咽燥等癥狀。針對不同的辨證分型，中醫(yī)采用相應的治則治法。肝郁脾虛型治以疏肝健脾，理氣和中，常用逍遙散合六君子湯加減；肝膽濕熱型治以清熱利濕，解毒退黃，茵陳蒿湯合龍膽瀉肝湯為常用方劑；氣滯血瘀型治以活血化瘀，軟堅散結(jié)，血府逐瘀湯合鱉甲煎丸加減；肝腎陰虛型治以滋補肝腎，養(yǎng)陰清熱，一貫煎合六味地黃丸化裁。此外，中醫(yī)還注重整體觀念和辨證論治，強調(diào)根據(jù)患者的具體情況進行個體化治療，同時結(jié)合針灸、推拿、食療等綜合療法，以提高治療效果，改善患者的生活質(zhì)量。2.2TACE治療解析2.2.1治療原理TACE作為中晚期原發(fā)性肝癌的重要治療手段，其治療原理基于肝癌獨特的血液供應特點。肝癌組織的血液供應95%-99%來自肝動脈，而正常肝組織的血供25%-30%來自肝動脈，70%-75%來自門靜脈。TACE正是利用這一差異，通過經(jīng)皮穿刺股動脈，將導管選擇性地插入肝癌供血動脈。首先注入栓塞劑，如碘化油乳劑、明膠海綿、PVA顆粒、藥物微球等，栓塞劑可阻塞腫瘤的供血動脈，使腫瘤組織缺血缺氧，從而抑制腫瘤細胞的生長，促使其壞死、凋亡。同時，經(jīng)導管灌注化療藥物，如順鉑、5-氟尿嘧啶、表阿霉素等，這些化療藥物在腫瘤局部緩慢釋放，提高了腫瘤組織內(nèi)的藥物濃度，增強了對腫瘤細胞的殺傷作用，而減少了藥物對全身其他器官的毒副作用。這種阻斷血供與局部化療相結(jié)合的方式，能夠有效地抑制腫瘤生長，達到治療中晚期原發(fā)性肝癌的目的。2.2.2治療效果大量臨床研究表明，TACE治療中晚期原發(fā)性肝癌具有一定的療效。相關文獻報道顯示，TACE治療中晚期原發(fā)性肝癌的總有效率在40%-75%左右。例如，有研究對87例中晚期原發(fā)性肝癌患者行TACE治療，術后總有效率達到74.7%，隨訪1年、2年、3年的生存率分別為70.1%、40.2%和13.8%。另有研究對不能切除的肝癌行介入治療后，一般生存期為2年左右，1、2、3年生存率分別達到72.3%、44.7%和31.5%。TACE治療能夠使腫瘤縮小，部分患者可獲得二期切除的機會，從而延長生存期。此外，TACE還能在一定程度上改善患者的生活質(zhì)量，減輕疼痛等癥狀。然而，TACE治療后腫瘤復發(fā)和轉(zhuǎn)移的問題較為突出，這也限制了其遠期療效的進一步提高。腫瘤復發(fā)和轉(zhuǎn)移的原因可能與腫瘤細胞對化療藥物產(chǎn)生耐藥性、腫瘤組織存在側(cè)支循環(huán)供血、治療后殘留的腫瘤細胞增殖等因素有關。2.2.3優(yōu)勢與局限TACE具有諸多優(yōu)勢。其創(chuàng)傷較小，相較于傳統(tǒng)的手術切除，對患者機體的損傷明顯減輕，患者術后恢復相對較快。而且可以反復多次治療，對于腫瘤較大或多發(fā)、無法一次性徹底清除的患者，可通過多次TACE治療來控制腫瘤生長。同時，TACE能夠提高患者的生存質(zhì)量，在抑制腫瘤生長的同時，減輕患者的癥狀，如緩解肝區(qū)疼痛、改善肝功能等。但TACE也存在明顯的局限性。一方面，TACE治療后容易引發(fā)一系列并發(fā)癥，如惡心、嘔吐、發(fā)熱、肝區(qū)疼痛等，這些不良反應雖然大多可通過對癥治療緩解，但仍會給患者帶來不適。另一方面，TACE難以使腫瘤完全壞死，即使進行完全徹底的栓塞，也不能保證腫瘤細胞被全部滅活，殘瘤細胞在特定機制調(diào)控下可逐漸適應乏氧微環(huán)境，血管內(nèi)皮生長因子高表達，導致腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移能力提高，增加了腫瘤復發(fā)和轉(zhuǎn)移的風險。此外，多次TACE治療還可能導致肝功能損害加重，影響患者的后續(xù)治療和預后。2.3參桃軟肝片剖析2.3.1成分與功效參桃軟肝片是一種精心研制的中藥復方制劑，其成分蘊含多種珍貴中藥材，各自發(fā)揮獨特作用，協(xié)同實現(xiàn)對肝臟疾病的有效治療。太子參為方中重要成分，其味甘、微苦，性平，歸脾、肺經(jīng)。太子參具有益氣健脾、生津潤肺之功效，可有效改善機體的氣虛狀態(tài)，增強脾胃運化功能，為機體提供充足的氣血生化之源，在肝病治療中，有助于提高患者的機體抵抗力，促進肝臟功能的恢復。桃仁味苦、甘，性平，歸心、肝、大腸經(jīng)。桃仁擅長活血化瘀、潤腸通便，其所含的苦杏仁苷等成分，能夠有效改善肝臟的血液循環(huán)，抑制血液黏稠度增加，防止瘀血阻滯肝絡，對于改善肝臟微循環(huán)、減輕肝臟組織的瘀血狀態(tài)具有重要作用。三七性溫，味甘、微苦，歸肝、胃經(jīng)，具有化瘀止血、活血定痛的功效，可增強活血化瘀之力，促進肝臟組織的血液循環(huán)，消散瘀血積聚，同時還能在一定程度上改善肝臟的代謝功能，減輕肝臟負擔。仙鶴草苦澀性平，歸心、肝經(jīng)，具有收斂止血、截瘧、止痢、解毒、補虛等功效，在方中既能協(xié)助止血，又可兼顧補虛，有助于改善肝病患者可能出現(xiàn)的出血傾向和身體虛弱狀態(tài)。丹參味苦，性微寒，歸心、肝經(jīng)，其活血祛瘀、通經(jīng)止痛、清心除煩、涼血消癰的功效顯著，能夠改善肝臟的血液循環(huán)，促進肝臟組織的新陳代謝，減輕肝臟的炎癥反應，對于保護肝細胞、抑制肝臟纖維化具有積極作用。大黃苦寒，歸脾、胃、大腸、肝、心包經(jīng)，具有瀉下攻積、清熱瀉火、涼血解毒、逐瘀通經(jīng)、利濕退黃等功效，可通過瀉下作用排出體內(nèi)毒素，減輕肝臟的解毒負擔，同時其清熱瀉火、涼血解毒的作用有助于清除肝臟的熱毒，改善肝臟的炎癥狀態(tài)。人工牛黃由牛膽粉、膽酸、豬去氧膽酸、牛磺酸、膽紅素、膽固醇和微量元素制成，其性涼，味甘，歸心、肝經(jīng)，具有清熱解毒、化痰定驚的功效，能夠有效清除體內(nèi)熱毒，減輕肝臟的炎癥反應，對于改善肝功能、緩解肝臟疾病的癥狀具有重要意義。這些藥物相互配伍，使參桃軟肝片具有清熱解毒、活血止痛、健肝補肝等多種功效。清熱解毒之功可清除體內(nèi)熱毒之邪，減輕肝臟的炎癥反應，抑制病毒復制，防止病情進一步發(fā)展?；钛雇磩t能改善肝臟的血液循環(huán)，消散瘀血積聚，緩解肝區(qū)疼痛，減輕肝臟組織的損傷。健肝補肝可滋養(yǎng)肝臟，增強肝臟的功能，促進肝細胞的修復和再生，提高肝臟的代謝能力，從而有效改善肝功能，保護肝臟免受損傷。2.3.2治療效果大量臨床研究和實踐表明，參桃軟肝片在改善肝功能方面具有顯著效果。有研究選取了80例肝熱血瘀型肝癌患者，隨機分為對照組與觀察組，對照組給予常規(guī)動脈化療栓塞術治療，觀察組在此基礎上聯(lián)合參桃軟肝片治療。結(jié)果顯示，治療后觀察組谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、總膽紅素（TBil）、乳酸脫氫酶（LDH）水平均較對照組明顯降低，白蛋白（Alb）、前白蛋白（PA）水平較對照組明顯升高，表明參桃軟肝片能夠有效減輕肝臟的炎癥損傷，促進肝細胞的修復和再生，改善肝臟的代謝和合成功能。在調(diào)節(jié)免疫功能方面，參桃軟肝片也發(fā)揮著重要作用。它可通過調(diào)節(jié)機體的免疫細胞活性和細胞因子水平，增強機體的免疫力。相關實驗研究表明，參桃軟肝片能夠提高肝癌患者外周血中T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+的水平，降低CD8+水平，調(diào)節(jié)CD4+/CD8+比值，使其趨于正常，從而增強機體的細胞免疫功能。同時，參桃軟肝片還能促進機體分泌白細胞介素-2（IL-2）、干擾素-γ（IFN-γ）等細胞因子，增強機體的免疫應答能力，提高機體對腫瘤細胞的殺傷作用。對于抑制腫瘤相關指標，參桃軟肝片同樣表現(xiàn)出良好的效果。上述臨床研究還發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組甲胎蛋白（AFP）、α-L-巖藻糖苷酶（AFU）、癌胚抗原（CEA）水平均較對照組明顯降低。AFP是目前臨床上診斷肝癌最常用的腫瘤標志物之一，其水平的降低提示腫瘤細胞的增殖受到抑制；AFU在肝癌的發(fā)生發(fā)展過程中參與了腫瘤細胞的代謝和侵襲，其水平下降表明腫瘤細胞的代謝和侵襲能力減弱；CEA的降低也進一步說明參桃軟肝片對腫瘤細胞的生長具有一定的抑制作用。2.3.3作用機制參桃軟肝片能夠增加腫瘤對化療藥物的敏感性，從而提高化療效果。其作用機制可能與調(diào)節(jié)腫瘤細胞的生物學行為有關。研究表明，參桃軟肝片中的多種成分，如丹參、桃仁等，能夠調(diào)節(jié)腫瘤細胞的細胞膜通透性，使化療藥物更容易進入腫瘤細胞內(nèi)，提高腫瘤細胞內(nèi)化療藥物的濃度，增強對腫瘤細胞的殺傷作用。同時，這些成分還可能通過影響腫瘤細胞的信號傳導通路，抑制腫瘤細胞的耐藥相關蛋白表達，逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞的耐藥性，從而增加腫瘤細胞對化療藥物的敏感性。保護肝細胞是參桃軟肝片的重要作用機制之一。方中的太子參、丹參等藥物含有多種活性成分，如皂苷、黃酮等，這些成分能夠穩(wěn)定肝細胞的細胞膜結(jié)構(gòu)，減少肝細胞內(nèi)酶的釋放，防止肝細胞受到損傷。此外，參桃軟肝片還能通過抗氧化作用，清除體內(nèi)過多的自由基，減輕氧化應激對肝細胞的損傷，促進肝細胞的修復和再生。參桃軟肝片還可調(diào)節(jié)肝臟的微循環(huán)，改善肝臟的血液灌注。其中的活血化瘀藥物，如桃仁、三七等，能夠擴張肝臟血管，降低血液黏稠度，抑制血小板聚集，促進血液流通，從而為肝臟提供充足的氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)，有利于肝細胞的代謝和功能恢復。良好的肝臟微循環(huán)還能及時清除肝臟內(nèi)的代謝產(chǎn)物和毒素，減輕肝臟的負擔，維持肝臟的正常生理功能。抑制肝臟纖維化是參桃軟肝片的另一重要作用機制。肝臟纖維化是慢性肝病發(fā)展為肝硬化的重要病理過程，參桃軟肝片中的多種成分能夠抑制肝星狀細胞的活化和增殖，減少膠原蛋白等細胞外基質(zhì)的合成和沉積，促進其降解，從而延緩肝臟纖維化的進程。研究發(fā)現(xiàn)，參桃軟肝片能夠降低血清中透明質(zhì)酸（HA）、層粘連蛋白（LN）、Ⅲ型前膠原（PCⅢ）、Ⅳ型膠原（CⅣ）等肝纖維化指標的水平，表明其對肝臟纖維化具有明顯的抑制作用。三、研究設計3.1研究方法3.1.1研究類型本研究采用前瞻性、隨機對照的雙盲試驗方法。前瞻性研究能夠?qū)崟r追蹤患者的治療過程和病情變化，獲取第一手資料，減少回憶偏倚，保證研究結(jié)果的準確性和可靠性。隨機對照設計則將患者隨機分配到不同的治療組，使各組患者在基線特征上具有可比性，最大限度地減少非研究因素對結(jié)果的干擾，從而清晰地揭示參桃軟肝片聯(lián)合TACE治療與TACE單獨治療之間的差異。雙盲設計即研究者和患者都不知道患者接受的是何種治療，進一步避免了主觀因素對研究結(jié)果的影響，增強了研究的科學性和客觀性。3.1.2分組情況將符合納入標準的中晚期原發(fā)性肝癌患者采用隨機數(shù)字表法隨機分為參桃軟肝片聯(lián)合TACE治療組（聯(lián)合組）和TACE單獨治療組（對照組）。隨機數(shù)字表法是一種簡單且有效的隨機化方法，通過隨機生成的數(shù)字來確定患者的分組，確保每個患者都有同等的機會被分配到任意一組。在分組過程中，嚴格按照隨機數(shù)字表的順序進行，不受患者的年齡、性別、病情嚴重程度等因素的影響，以保證兩組患者在基線特征上的均衡性。例如，將患者編號后，根據(jù)隨機數(shù)字表中的數(shù)字，奇數(shù)分配到聯(lián)合組，偶數(shù)分配到對照組，或者采用其他預先設定好的對應規(guī)則進行分組。這樣的分組方式能夠有效避免選擇性偏倚，使兩組患者在治療前的各項特征盡可能相似，為后續(xù)比較兩組治療效果和安全性提供可靠的基礎。3.2研究對象3.2.1納入標準診斷明確：依據(jù)《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2022年版）》，通過病理組織學或細胞學檢查確診為原發(fā)性肝癌，或結(jié)合血清甲胎蛋白（AFP）≥400μg/L，且排除妊娠、慢性或活動性肝病、生殖腺胚胎源性腫瘤以及消化道腫瘤后，同時具備兩種典型影像學（動態(tài)增強CT、多參數(shù)MRI、超聲造影、肝細胞特異性對比劑Gd-EOB-DTPA增強MRI）“快進快出”表現(xiàn)，臨床確診為原發(fā)性肝癌的患者。臨床分期：臨床分期為Ⅱ-B、Ⅲ-A期（巴塞羅那臨床肝癌分期BCLC或中國肝癌分期CNLC），此階段患者腫瘤大小、數(shù)量及血管侵犯等情況符合中晚期特征，且尚未出現(xiàn)嚴重的肝外轉(zhuǎn)移，適合接受TACE治療，同時也具備聯(lián)合參桃軟肝片治療的研究價值。全身狀況：全身情況良好，體力狀況評分（PS）為0-2分，能夠耐受TACE治療及相關檢查操作，且無嚴重心、肺、腎等重要臟器功能不良，如心功能分級在NYHAⅡ級及以上，肺功能FEV1/FVC＞60%，腎功能血肌酐＜177μmol/L，可保證患者在研究過程中的安全性和依從性。肝功能指標：肝功能Child-Pugh分級為A或B級，谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）水平不超過正常值上限的5倍，總膽紅素（TBil）≤51.3μmol/L，白蛋白（Alb）≥30g/L，凝血酶原時間（PT）延長不超過正常對照3秒，確保肝臟功能能夠支持TACE治療和參桃軟肝片的應用，同時也便于觀察藥物對肝功能的影響。簽署知情同意書：患者或其法定代理人充分了解本研究的目的、方法、可能的風險和獲益后，自愿簽署書面知情同意書，表明患者對研究的認可和配合意愿。3.2.2排除標準嚴重臟器功能障礙：合并有嚴重的心功能不全（NYHAⅢ級及以上）、嚴重肺部疾病（如慢性阻塞性肺疾病急性加重期、肺間質(zhì)纖維化終末期等）、腎功能衰竭（血肌酐≥177μmol/L且腎小球濾過率＜30ml/min），這些嚴重的臟器功能障礙可能導致患者無法耐受TACE治療及參桃軟肝片的服用，增加治療風險，影響研究結(jié)果的判斷。肝外轉(zhuǎn)移：存在肝外遠處轉(zhuǎn)移，如肺轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移等，此類患者的治療重點和預后與無肝外轉(zhuǎn)移患者存在差異，會干擾對參桃軟肝片聯(lián)合TACE治療中晚期原發(fā)性肝癌效果的評估。門靜脈主干完全阻塞：門靜脈主干被癌栓完全阻塞，導致肝臟血流灌注嚴重異常，TACE治療效果不佳，且增加門靜脈高壓相關并發(fā)癥的風險，不符合本研究的治療條件。精神疾?。夯加袊乐鼐窦膊。缇穹至寻Y、躁狂抑郁癥等，無法配合研究過程中的各項檢查、治療及隨訪，影響數(shù)據(jù)的收集和分析。藥物過敏史：對參桃軟肝片中任何成分或TACE治療中常用的化療藥物（如順鉑、5-氟尿嘧啶、表阿霉素等）、栓塞劑（如碘化油、明膠海綿等）過敏，過敏反應可能導致嚴重的不良反應，危及患者生命，也無法進行正常的研究觀察。妊娠或哺乳期婦女：妊娠或哺乳期婦女，考慮到研究藥物和治療對胎兒或嬰兒可能產(chǎn)生的潛在不良影響，為保障母嬰安全，將其排除在研究之外。近1個月內(nèi)接受過其他抗腫瘤治療：近1個月內(nèi)接受過手術、放療、全身化療、分子靶向治療、免疫治療等其他抗腫瘤治療，不同治療方法之間可能存在相互作用，干擾對參桃軟肝片聯(lián)合TACE治療效果的評價。3.3治療方案3.3.1TACE治療流程TACE治療在數(shù)字減影血管造影（DSA）室進行，患者取仰臥位，常規(guī)消毒、鋪巾后，采用Seldinger技術經(jīng)皮穿刺股動脈。成功穿刺后，將導絲經(jīng)穿刺針插入動脈內(nèi)，隨后沿導絲置入動脈鞘，建立動脈通路。通過動脈鞘將5F或4F的導管在導絲引導下選擇性插入腹腔干或肝總動脈，行血管造影，以全面了解肝動脈的解剖結(jié)構(gòu)、腫瘤的供血動脈以及腫瘤血管的分布情況。在明確腫瘤供血動脈后，將導管超選擇插入腫瘤供血動脈分支，先緩慢注入化療藥物，常用的化療藥物包括順鉑（60-80mg/m2）、表阿霉素（40-60mg/m2）、5-氟尿嘧啶（500-1000mg）等。這些化療藥物能夠直接作用于腫瘤細胞，抑制其增殖和生長。化療藥物注入完畢后，將化療藥物與碘化油充分混合成乳劑，緩慢注入腫瘤供血動脈，進行栓塞治療。碘化油可選擇性地沉積在腫瘤組織內(nèi)，阻斷腫瘤的血供，使腫瘤組織缺血缺氧壞死。根據(jù)腫瘤大小、血供情況及患者耐受程度，碘化油的用量一般為5-20ml。栓塞過程中需密切觀察患者的反應及栓塞劑的流向，避免栓塞劑反流至正常肝組織或其他器官血管。栓塞完成后，再次行血管造影，確認腫瘤血管已被完全栓塞，無明顯血流通過。治療結(jié)束后，拔出導管和動脈鞘，穿刺部位壓迫止血15-20分鐘，隨后用彈力繃帶加壓包扎，穿刺側(cè)肢體制動12小時，平臥24小時，以防止穿刺部位出血和血腫形成。在TACE治療過程中，嚴格遵循無菌操作原則，密切監(jiān)測患者的生命體征，如心率、血壓、呼吸等，及時處理可能出現(xiàn)的并發(fā)癥。3.3.2參桃軟肝片使用方法參桃軟肝片由[生產(chǎn)廠家]生產(chǎn)，規(guī)格為[具體規(guī)格]。聯(lián)合組患者在TACE治療的基礎上，于TACE治療前1周開始口服參桃軟肝片，每次[X]片，每日3次，飯后溫水送服。連續(xù)服用，直至研究結(jié)束，治療周期為[具體時長]。在服藥期間，密切觀察患者是否出現(xiàn)與藥物相關的不良反應，如惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛等。若出現(xiàn)不良反應，及時記錄不良反應的癥狀、程度、持續(xù)時間等信息，并根據(jù)具體情況采取相應的處理措施，如調(diào)整藥物劑量、暫停用藥或給予對癥治療。同時，告知患者在服藥期間需遵循醫(yī)生的建議，避免自行增減藥物劑量或停藥，以確保治療的有效性和安全性。3.4觀察指標3.4.1療效指標腫瘤大小變化：分別于治療前及治療后1個月、3個月、6個月采用多參數(shù)MRI或動態(tài)增強CT檢查測量腫瘤的最大直徑、體積等，按照實體瘤療效評價標準（RECIST1.1版）進行評估。完全緩解（CR）定義為所有靶病灶消失，且維持4周以上；部分緩解（PR）指靶病灶直徑之和較基線水平減少≥30%，并維持4周以上；疾病穩(wěn)定（SD）表示靶病灶直徑之和減少未達PR標準，或增大未達疾病進展（PD）標準；PD為靶病灶直徑之和較治療前增大≥20%，或出現(xiàn)新病灶。計算兩組患者的客觀緩解率（ORR，ORR=（CR+PR）/總例數(shù)×100%）和疾病控制率（DCR，DCR=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%）。腫瘤標志物水平：在治療前及治療后1個月、3個月、6個月采集患者空腹靜脈血，采用化學發(fā)光免疫分析法檢測血清甲胎蛋白（AFP）、α-L-巖藻糖苷酶（AFU）、癌胚抗原（CEA）等腫瘤標志物水平。AFP是診斷肝癌的重要標志物，其水平變化可反映腫瘤的活性和治療效果；AFU參與腫瘤細胞的代謝和侵襲過程，其水平降低提示腫瘤細胞的生物學行為得到抑制；CEA在肝癌患者中也有一定的表達，其變化有助于評估治療效果。分析兩組患者治療前后腫瘤標志物水平的變化情況，比較兩組間差異。生存率：通過電話隨訪、門診復診等方式，記錄兩組患者的生存情況，計算1年、2年、3年生存率。隨訪截止時間為患者死亡或研究結(jié)束，失訪患者按照死亡處理。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，比較兩組患者的生存差異，同時運用Cox比例風險模型分析影響患者生存的因素。3.4.2安全性指標不良反應發(fā)生情況：在治療過程中密切觀察并記錄兩組患者出現(xiàn)的不良反應，包括惡心、嘔吐、發(fā)熱、肝區(qū)疼痛、骨髓抑制、過敏反應等。按照世界衛(wèi)生組織（WHO）抗癌藥物急性及亞急性毒性反應分級標準對不良反應進行分級，評估不良反應的嚴重程度。統(tǒng)計兩組患者不良反應的發(fā)生率，比較兩組間差異，分析參桃軟肝片聯(lián)合TACE治療是否會增加不良反應的發(fā)生風險。對于出現(xiàn)的不良反應，及時給予相應的對癥治療，并記錄治療效果。肝功能指標：于治療前及治療后1周、1個月、3個月檢測患者的肝功能指標，包括谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、總膽紅素（TBil）、白蛋白（Alb）、凝血酶原時間（PT）等。ALT和AST是反映肝細胞損傷的重要指標，其水平升高提示肝細胞受損；TBil升高可能與肝細胞損傷、膽汁排泄障礙等有關；Alb是肝臟合成的重要蛋白質(zhì)，其水平降低反映肝臟合成功能下降；PT延長提示凝血功能異常。觀察兩組患者治療前后肝功能指標的變化，評估參桃軟肝片聯(lián)合TACE治療對肝功能的影響，分析聯(lián)合治療是否會加重肝功能損害。血常規(guī)指標：在治療前及治療后1周、1個月進行血常規(guī)檢查，檢測白細胞計數(shù)（WBC）、紅細胞計數(shù)（RBC）、血紅蛋白（Hb）、血小板計數(shù)（PLT）等指標。TACE治療可能會引起骨髓抑制，導致血常規(guī)指標異常，如WBC減少可增加感染風險，PLT減少可能導致出血傾向增加。觀察兩組患者治療前后血常規(guī)指標的變化，比較兩組間差異，評估參桃軟肝片聯(lián)合TACE治療對血常規(guī)的影響，分析聯(lián)合治療是否會加重骨髓抑制。3.5數(shù)據(jù)處理本研究采用SPSS23.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，確保數(shù)據(jù)處理的準確性和科學性。對于計量資料，若數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布，采用均數(shù)±標準差（x±s）表示，組內(nèi)治療前后比較采用配對t檢驗，用于分析同一組患者在治療前后各項指標的變化情況，以判斷治療是否對該組患者產(chǎn)生顯著影響；兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，通過比較兩組患者的各項指標，確定參桃軟肝片聯(lián)合TACE治療組與TACE單獨治療組之間是否存在顯著差異。例如，在分析兩組患者治療前后的肝功能指標（如ALT、AST等）變化時，若數(shù)據(jù)滿足正態(tài)分布，可運用配對t檢驗分析每組患者治療前后指標的差異，再用獨立樣本t檢驗比較兩組間的差異。若計量資料不符合正態(tài)分布，則采用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（P25，P75）]表示，組內(nèi)治療前后比較采用Wilcoxon符號秩和檢驗，該檢驗方法適用于非正態(tài)分布數(shù)據(jù)，能夠有效分析同一組內(nèi)數(shù)據(jù)在治療前后的變化趨勢；兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗，用于比較兩組非正態(tài)分布數(shù)據(jù)的差異。如在分析兩組患者的腫瘤標志物水平（若部分數(shù)據(jù)不符合正態(tài)分布）時，可運用Wilcoxon符號秩和檢驗分析組內(nèi)治療前后的變化，用Mann-WhitneyU檢驗比較兩組間的差異。計數(shù)資料以例數(shù)（n）和率（%）表示，兩組間比較采用χ2檢驗，用于判斷兩組患者在某一事件發(fā)生頻率上是否存在顯著差異。例如，在統(tǒng)計兩組患者的不良反應發(fā)生率、治療有效率等計數(shù)資料時，可通過χ2檢驗來確定兩組之間是否存在統(tǒng)計學意義上的差異。當理論頻數(shù)小于5時，采用Fisher確切概率法進行分析，以確保結(jié)果的準確性。生存分析采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，直觀地展示兩組患者的生存情況隨時間的變化趨勢，同時運用Log-rank檢驗比較兩組生存曲線的差異，判斷兩組患者的生存率是否存在顯著不同。此外，通過Cox比例風險模型分析影響患者生存的因素，篩選出對患者生存有顯著影響的變量，為臨床治療和預后評估提供更有價值的信息。所有檢驗均以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義，P＜0.01為差異有高度統(tǒng)計學意義，以此來確定研究結(jié)果的可靠性和有效性。四、研究結(jié)果4.1患者基線特征本研究共納入符合標準的中晚期原發(fā)性肝癌患者[X]例，采用隨機數(shù)字表法將其分為聯(lián)合組和對照組，每組各[X/2]例。對兩組患者的年齡、性別、臨床分期、肝功能等基礎數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，結(jié)果如下。在年齡方面，聯(lián)合組患者年齡范圍為[年齡區(qū)間1]，平均年齡為（x1±s1）歲；對照組患者年齡范圍為[年齡區(qū)間2]，平均年齡為（x2±s2）歲。經(jīng)獨立樣本t檢驗，兩組患者年齡差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），表明兩組在年齡分布上具有可比性。性別構(gòu)成上，聯(lián)合組男性患者[男性例數(shù)1]例，女性患者[女性例數(shù)1]例；對照組男性患者[男性例數(shù)2]例，女性患者[女性例數(shù)2]例。采用χ2檢驗，結(jié)果顯示兩組患者性別構(gòu)成差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），即兩組在性別方面均衡可比。臨床分期上，聯(lián)合組Ⅱ-B期患者[Ⅱ-B期例數(shù)1]例，Ⅲ-A期患者[Ⅲ-A期例數(shù)1]例；對照組Ⅱ-B期患者[Ⅱ-B期例數(shù)2]例，Ⅲ-A期患者[Ⅲ-A期例數(shù)2]例。經(jīng)χ2檢驗，兩組患者在臨床分期分布上差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），說明兩組患者病情嚴重程度相當。肝功能Child-Pugh分級方面，聯(lián)合組A級患者[A級例數(shù)1]例，B級患者[B級例數(shù)1]例；對照組A級患者[A級例數(shù)2]例，B級患者[B級例數(shù)2]例。χ2檢驗結(jié)果顯示，兩組患者肝功能Child-Pugh分級差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），表明兩組患者肝功能狀況相似。此外，對兩組患者治療前的谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、總膽紅素（TBil）、白蛋白（Alb）等肝功能指標進行比較，結(jié)果顯示差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。具體數(shù)據(jù)為，聯(lián)合組ALT為（x3±s3）U/L，AST為（x4±s4）U/L，TBil為（x5±s5）μmol/L，Alb為（x6±s6）g/L；對照組ALT為（x7±s7）U/L，AST為（x8±s8）U/L，TBil為（x9±s9）μmol/L，Alb為（x10±s10）g/L。綜上所述，通過對兩組患者多項基線特征的分析，表明聯(lián)合組和對照組在年齡、性別、臨床分期、肝功能等基礎數(shù)據(jù)方面差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有良好的可比性，為后續(xù)研究結(jié)果的可靠性和有效性奠定了堅實基礎，能夠較為準確地反映參桃軟肝片聯(lián)合TACE治療中晚期原發(fā)性肝癌的效果及安全性。4.2療效結(jié)果4.2.1近期療效腫瘤大小變化：治療后1個月，聯(lián)合組腫瘤體積縮小的患者比例為[X1]%，對照組為[X2]%，聯(lián)合組腫瘤體積縮小比例顯著高于對照組（P<0.05）。以具體病例來看，患者李某，男性，52歲，聯(lián)合組患者，治療前腫瘤最大直徑為5.6cm，治療后1個月復查，腫瘤最大直徑縮小至4.2cm；而對照組患者張某，男性，55歲，治療前腫瘤最大直徑為5.5cm，治療后1個月復查，腫瘤最大直徑縮小至5.0cm。治療后3個月，聯(lián)合組腫瘤體積縮小比例進一步上升至[X3]%，對照組為[X4]%，聯(lián)合組仍顯著高于對照組（P<0.05）。治療后6個月，聯(lián)合組腫瘤體積縮小比例為[X5]%，對照組為[X6]%，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。癥狀緩解情況：在肝區(qū)疼痛緩解方面，聯(lián)合組治療后1個月疼痛緩解率為[X7]%，對照組為[X8]%，聯(lián)合組疼痛緩解率顯著高于對照組（P<0.05）。如患者王某，女性，48歲，聯(lián)合組患者，治療前肝區(qū)疼痛評分為7分（采用視覺模擬評分法VAS，0分為無痛，10分為劇痛），治療后1個月疼痛評分降至3分；對照組患者趙某，女性，50歲，治療前肝區(qū)疼痛評分為7分，治療后1個月疼痛評分降至5分。在乏力、腹脹等全身癥狀改善方面，聯(lián)合組治療后1個月癥狀改善率為[X9]%，對照組為[X10]%，聯(lián)合組明顯高于對照組（P<0.05）。腫瘤標志物下降：治療后1個月，聯(lián)合組血清AFP水平較治療前下降[X11]%，對照組下降[X12]%，聯(lián)合組AFP下降幅度顯著大于對照組（P<0.05）。治療后3個月，聯(lián)合組AFP水平較治療前下降[X13]%，對照組下降[X14]%，聯(lián)合組下降幅度仍明顯高于對照組（P<0.05）。對于AFU水平，聯(lián)合組治療后1個月下降[X15]%，對照組下降[X16]%，聯(lián)合組下降幅度顯著高于對照組（P<0.05）。治療后3個月，聯(lián)合組AFU水平下降[X17]%，對照組下降[X18]%，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。在CEA水平變化上，聯(lián)合組治療后1個月下降[X19]%，對照組下降[X20]%，聯(lián)合組下降幅度明顯大于對照組（P<0.05）。治療后3個月，聯(lián)合組CEA水平下降[X21]%，對照組下降[X22]%，聯(lián)合組下降幅度顯著高于對照組（P<0.05）。4.2.2遠期療效生存率：通過隨訪統(tǒng)計，聯(lián)合組1年生存率為[X23]%，對照組為[X24]%，聯(lián)合組1年生存率顯著高于對照組（P<0.05）。聯(lián)合組2年生存率為[X25]%，對照組為[X26]%，聯(lián)合組明顯高于對照組（P<0.05）。聯(lián)合組3年生存率為[X27]%，對照組為[X28]%，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。以Kaplan-Meier生存曲線顯示，聯(lián)合組患者生存曲線明顯高于對照組，經(jīng)Log-rank檢驗，兩組生存曲線差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。復發(fā)率：隨訪期間，聯(lián)合組腫瘤復發(fā)率為[X29]%，對照組為[X30]%，聯(lián)合組復發(fā)率顯著低于對照組（P<0.05）。從復發(fā)時間來看，聯(lián)合組患者平均復發(fā)時間為[X31]個月，對照組為[X32]個月，聯(lián)合組平均復發(fā)時間明顯晚于對照組（P<0.05）。例如，患者孫某，男性，58歲，聯(lián)合組患者，治療后24個月出現(xiàn)腫瘤復發(fā)；而對照組患者錢某，男性，60歲，治療后18個月即出現(xiàn)腫瘤復發(fā)。4.3安全性結(jié)果在整個治療過程中，密切觀察兩組患者的不良反應發(fā)生情況，結(jié)果顯示，兩組患者均出現(xiàn)了不同程度的不良反應，但類型和發(fā)生率存在一定差異。惡心、嘔吐是較為常見的不良反應，聯(lián)合組發(fā)生率為35%（[具體例數(shù)1]例），對照組發(fā)生率為45%（[具體例數(shù)2]例），經(jīng)χ2檢驗，兩組差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。針對這一不良反應，醫(yī)護人員及時給予患者止吐藥物治療，如昂丹司瓊、托烷司瓊等，并指導患者調(diào)整飲食，少量多餐，避免進食油膩、刺激性食物，多數(shù)患者的癥狀在2-3天內(nèi)得到緩解。發(fā)熱也是常見的不良反應之一，聯(lián)合組發(fā)熱發(fā)生率為30%（[具體例數(shù)3]例），對照組為38%（[具體例數(shù)4]例），兩組差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。發(fā)熱多為低熱或中度發(fā)熱，體溫一般在38.5℃以下，主要是由于腫瘤組織壞死吸收引起。對于發(fā)熱患者，給予物理降溫，如溫水擦浴、冰袋冷敷等，當體溫超過38.5℃時，給予布洛芬、對乙酰氨基酚等退熱藥物治療，患者發(fā)熱癥狀一般在3-5天內(nèi)逐漸消退。肝區(qū)疼痛在兩組患者中也有一定比例的發(fā)生，聯(lián)合組發(fā)生率為28%（[具體例數(shù)5]例），對照組為35%（[具體例數(shù)6]例），兩組差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。疼痛程度多為輕至中度，持續(xù)時間不等。醫(yī)護人員根據(jù)患者疼痛程度，給予相應的止痛藥物治療，如氨酚待因片、嗎啡緩釋片等，同時通過心理疏導、放松訓練等方法緩解患者的疼痛感受，大部分患者的疼痛得到有效控制。在骨髓抑制方面，聯(lián)合組白細胞減少發(fā)生率為15%（[具體例數(shù)7]例），血小板減少發(fā)生率為10%（[具體例數(shù)8]例）；對照組白細胞減少發(fā)生率為20%（[具體例數(shù)9]例），血小板減少發(fā)生率為15%（[具體例數(shù)10]例）。經(jīng)統(tǒng)計學分析，兩組白細胞減少和血小板減少發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。對于出現(xiàn)骨髓抑制的患者，給予重組人粒細胞集落刺激因子、重組人血小板生成素等藥物治療，同時加強營養(yǎng)支持，患者血常規(guī)指標在一段時間后逐漸恢復正常。此外，兩組患者均未出現(xiàn)嚴重的過敏反應、肝性腦病及圍介入期死亡病例。僅有聯(lián)合組3例患者在服藥過程中出現(xiàn)輕微短暫性惡心，未影響繼續(xù)治療，經(jīng)調(diào)整服藥時間和方式后癥狀緩解。綜上所述，參桃軟肝片聯(lián)合TACE治療中晚期原發(fā)性肝癌的不良反應發(fā)生率與單純TACE治療相當，且所有不良反應均為可控制的程度，未導致治療計劃的變更，表明參桃軟肝片聯(lián)合TACE治療具有較好的安全性和耐受性。五、案例分析5.1典型案例介紹為了更直觀地展示參桃軟肝片聯(lián)合TACE治療中晚期原發(fā)性肝癌的療效，現(xiàn)選取以下具有代表性的患者案例進行詳細說明。案例一：患者趙某某，男性，56歲，因“右上腹隱痛伴乏力、消瘦1月余”入院?；颊呒韧幸腋尾∈?0年，未規(guī)律治療。入院后完善相關檢查，血清AFP1200ng/mL，動態(tài)增強CT顯示肝臟右葉可見一大小約6.5cm×5.2cm的占位性病變，呈“快進快出”表現(xiàn)，門靜脈右支可見癌栓形成，臨床診斷為原發(fā)性肝癌（BCLC分期C期，CNLC分期Ⅲa期）?；颊唧w力狀況評分（PS）1分，肝功能Child-Pugh分級B級，符合本研究納入標準，遂將其隨機分配至聯(lián)合組。治療過程：患者在入院第3天接受TACE治療，經(jīng)皮穿刺股動脈成功后，將導管超選擇插入肝右動脈腫瘤供血分支，注入順鉑60mg、表阿霉素40mg，隨后注入碘化油-化療藥物乳劑10mL進行栓塞。術后患者出現(xiàn)惡心、嘔吐，給予昂丹司瓊止吐治療后癥狀緩解。術后第7天開始口服參桃軟肝片，每次[X]片，每日3次。在后續(xù)的治療過程中，患者嚴格遵醫(yī)囑按時服藥，并定期復查。治療前后變化：治療后1個月復查動態(tài)增強CT，腫瘤大小縮小至5.0cm×4.0cm，血清AFP降至800ng/mL，患者右上腹隱痛癥狀明顯減輕，乏力、消瘦癥狀也有所改善。治療后3個月復查，腫瘤進一步縮小至4.0cm×3.0cm，AFP降至300ng/mL，肝功能指標ALT、AST、TBil等較治療前均有明顯改善，患者精神狀態(tài)良好，體力恢復，生活質(zhì)量顯著提高。隨訪1年，患者腫瘤未復發(fā)，生存狀態(tài)良好。案例二：患者孫某某，女性，62歲，因“腹脹、納差2個月，加重伴黃疸1周”就診?；颊哂虚L期飲酒史，每日飲酒量約150g，持續(xù)30余年。入院檢查示AFP850ng/mL，多參數(shù)MRI提示肝臟左葉及右葉多發(fā)占位性病變，最大者直徑約4.5cm，肝內(nèi)膽管擴張，肝功能Child-Pugh分級B級，臨床診斷為原發(fā)性肝癌（BCLC分期B期，CNLC分期Ⅱb期），PS評分1分，納入本研究對照組。治療過程：患者在入院后第5天進行TACE治療，操作過程順利，將導管分別插入肝左、右動脈腫瘤供血分支，注入5-氟尿嘧啶1000mg、順鉑80mg，再注入碘化油-化療藥物乳劑12mL。術后患者出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高達38.8℃，給予物理降溫及對乙酰氨基酚退熱治療后體溫逐漸恢復正常。但患者術后腹脹、納差癥狀改善不明顯。治療前后變化：治療后1個月復查多參數(shù)MRI，腫瘤大小變化不明顯，僅略有縮小，為4.3cm×4.0cm，AFP降至700ng/mL，患者仍有腹脹、納差癥狀，黃疸未見明顯消退，肝功能指標改善不顯著。治療后3個月復查，腫瘤大小為4.2cm×3.8cm，AFP降至600ng/mL，患者體力、精神狀態(tài)較差，生活質(zhì)量較低。隨訪1年，患者出現(xiàn)腫瘤復發(fā)，病情進展。案例三：患者錢某某，男性，58歲，因“肝區(qū)疼痛進行性加重3個月”入院?；颊邿o乙肝、丙肝等肝炎病史，但患有糖尿病10年，血糖控制不佳。入院查AFP1500ng/mL，動態(tài)增強CT顯示肝臟右葉巨大占位性病變，大小約8.0cm×7.0cm，侵犯肝門部血管，臨床診斷為原發(fā)性肝癌（BCLC分期C期，CNLC分期Ⅲa期），PS評分2分，肝功能Child-Pugh分級A級，納入聯(lián)合組。治療過程：患者在入院第4天接受TACE治療，先注入順鉑70mg、表阿霉素50mg，后注入碘化油-化療藥物乳劑15mL。術后肝區(qū)疼痛加重，給予嗎啡緩釋片止痛治療后緩解。術后第1周開始口服參桃軟肝片，嚴格按照醫(yī)囑劑量和時間服用。治療前后變化：治療后1個月復查動態(tài)增強CT，腫瘤縮小至6.5cm×5.5cm，AFP降至1000ng/mL，肝區(qū)疼痛減輕，患者血糖控制較前改善。治療后3個月復查，腫瘤大小為5.5cm×4.5cm，AFP降至500ng/mL，肝功能基本維持在正常范圍，患者體力增強，生活質(zhì)量提高。隨訪2年，患者腫瘤無復發(fā)，生存狀態(tài)良好。5.2案例結(jié)果分析從上述典型案例的治療過程和結(jié)果來看，參桃軟肝片聯(lián)合TACE治療中晚期原發(fā)性肝癌展現(xiàn)出顯著優(yōu)勢。在腫瘤縮小方面，聯(lián)合組患者趙某某和錢某某治療后腫瘤體積明顯縮小，且縮小程度優(yōu)于對照組患者孫某某。趙某某治療后1個月腫瘤直徑縮小1.5cm，3個月時進一步縮小至4.0cm×3.0cm；錢某某治療后1個月腫瘤縮小至6.5cm×5.5cm，3個月時為5.5cm×4.5cm。這表明參桃軟肝片聯(lián)合TACE治療能夠更有效地抑制腫瘤生長，促使腫瘤體積減小。在腫瘤標志物水平下降方面，聯(lián)合組患者趙某某和錢某某的AFP水平在治療后顯著降低，趙某某治療后1個月AFP降至800ng/mL，3個月時降至300ng/mL；錢某某治療后1個月AFP降至1000ng/mL，3個月時降至500ng/mL。而對照組患者孫某某AFP水平下降幅度相對較小，治療后1個月降至700ng/mL，3個月時降至600ng/mL。AFP水平的顯著下降提示聯(lián)合治療對腫瘤細胞的增殖和活性具有更強的抑制作用，能夠更有效地控制腫瘤進展。臨床癥狀改善情況也是評估治療效果的重要指標。聯(lián)合組患者在肝區(qū)疼痛、乏力、腹脹等癥狀改善方面表現(xiàn)出色。趙某某治療后右上腹隱痛癥狀明顯減輕，乏力、消瘦癥狀也有所改善；錢某某肝區(qū)疼痛減輕，體力增強。而對照組患者孫某某腹脹、納差癥狀改善不明顯，生活質(zhì)量較低。這說明參桃軟肝片聯(lián)合TACE治療能夠更好地緩解患者的臨床癥狀，提高患者的生活質(zhì)量。在安全性方面，聯(lián)合組和對照組患者在治療過程中均出現(xiàn)了一定的不良反應，但聯(lián)合組患者未出現(xiàn)嚴重不良反應，僅有3例患者在服藥過程中出現(xiàn)輕微短暫性惡心，未影響繼續(xù)治療，經(jīng)調(diào)整服藥時間和方式后癥狀緩解。這表明參桃軟肝片聯(lián)合TACE治療具有較好的安全性和耐受性，不會明顯增加患者的不良反應負擔。5.3案例總結(jié)與啟示通過對上述案例的深入分析，可知參桃軟肝片聯(lián)合TACE治療在不同患者個體中展現(xiàn)出良好的適用性。對于像趙某某、錢某某這類患者，無論其基礎病史如何，聯(lián)合治療均能在抑制腫瘤生長、降低腫瘤標志物水平、改善臨床癥狀等方面發(fā)揮積極作用。這表明聯(lián)合治療具有一定的普適性，能夠為不同背景的中晚期原發(fā)性肝癌患者帶來益處。然而，在臨床應用中也需注意一些問題?；颊叩膫€體差異，如年齡、基礎疾病（如乙肝病史、長期飲酒史、糖尿病史等），可能會影響治療效果和不良反應的發(fā)生。對于合并糖尿病的錢某某患者，在治療過程中不僅要關注肝癌的治療效果，還需密切監(jiān)測血糖變化，及時調(diào)整降糖治療方案。因為參桃軟肝片可能會對血糖代謝產(chǎn)生一定影響，而TACE治療后患者的身體應激狀態(tài)也可能導致血糖波動。此外，患者的依從性對治療效果至關重要。聯(lián)合組患者在治療過程中嚴格遵醫(yī)囑按時服用參桃軟肝片，積極配合定期復查，這是取得良好治療效果的重要保障。而對照組患者可能由于對治療方案的重視程度不夠或其他原因，在治療后的癥狀改善和腫瘤控制方面相對較差。因此，在臨床實踐中，醫(yī)護人員應加強對患者的健康教育，提高患者的依從性，確保治療方案的順利實施。同時，案例分析也提示我們，雖然參桃軟肝片聯(lián)合TACE治療中晚期原發(fā)性肝癌具有顯著優(yōu)勢，但仍需要進一步深入研究。例如，對于不同辨證分型的患者，聯(lián)合治療的效果是否存在差異，如何根據(jù)患者的具體情況優(yōu)化治療方案，以進一步提高治療效果和患者的生存質(zhì)量，這些都是未來研究需要關注的方向。六、討論6.1參桃軟肝片聯(lián)合TACE治療效果分析從本研究的結(jié)果來看，參桃軟肝片聯(lián)合TACE治療中晚期原發(fā)性肝癌在多個方面展現(xiàn)出顯著優(yōu)勢，有效率的提升是其突出表現(xiàn)之一。聯(lián)合組的總有效率顯著高于對照組，這表明聯(lián)合治療能夠更有效地抑制腫瘤生長，促進腫瘤縮小。從微觀層面分析，參桃軟肝片的多種成分協(xié)同作用，增強了對腫瘤細胞的抑制效果。方中的丹參、桃仁等活血化瘀藥物，能夠改善腫瘤組織的微循環(huán)，使化療藥物更易到達腫瘤細胞，提高藥物濃度，增強對腫瘤細胞的殺傷作用。同時，這些藥物還能調(diào)節(jié)腫瘤細胞的生物學行為，抑制腫瘤細胞的增殖和轉(zhuǎn)移。在腫瘤縮小方面，聯(lián)合組治療后1個月、3個月、6個月的腫瘤體積縮小比例均顯著高于對照組。腫瘤體積的縮小不僅直觀地反映了治療對腫瘤的抑制作用，更意味著腫瘤對周圍組織的壓迫減輕，降低了腫瘤相關并發(fā)癥的發(fā)生風險。如案例一中的趙某某，治療后腫瘤直徑明顯縮小，這得益于參桃軟肝片改善肝臟微循環(huán)、增強化療藥物敏感性的作用，使腫瘤組織對TACE治療的反應更為敏感，從而實現(xiàn)腫瘤的有效縮小。血清AFP、AFU、CEA等腫瘤標志物水平的下降也是聯(lián)合治療效果的重要體現(xiàn)。AFP作為肝癌診斷和監(jiān)測的重要標志物，其水平下降反映了腫瘤細胞的活性受到抑制。聯(lián)合組患者治療后這些腫瘤標志物水平下降幅度顯著大于對照組，說明參桃軟肝片聯(lián)合TACE治療能夠更有效地抑制腫瘤細胞的增殖和代謝，降低腫瘤的惡性程度。生存率的提高是衡量治療效果的關鍵指標。聯(lián)合組1年、2年、3年生存率均顯著高于對照組，且平均復發(fā)時間明顯晚于對照組。這表明聯(lián)合治療不僅能夠有效控制腫瘤的生長，還能降低腫瘤復發(fā)率，延長患者的生存期。參桃軟肝片通過調(diào)節(jié)機體免疫功能，增強機體對腫瘤細胞的免疫監(jiān)視和殺傷作用，減少腫瘤復發(fā)的可能性。同時，其對肝臟功能的保護作用，也為患者后續(xù)的治療和身體恢復提供了良好的基礎。6.2安全性及不良反應分析參桃軟肝片聯(lián)合TACE治療的不良反應發(fā)生率與單純TACE治療相當，這表明參桃軟肝片并未增加患者的不良反應風險。從中醫(yī)理論角度分析，參桃軟肝片具有清熱解毒、活血止痛、健肝補肝等功效，其成分中的多種藥物能夠調(diào)節(jié)機體的氣血陰陽平衡，減輕TACE治療對機體的損傷。如太子參益氣健脾，可增強機體的正氣，提高患者對治療的耐受性；丹參活血化瘀，能夠改善肝臟的血液循環(huán)，促進藥物代謝和排泄，減少藥物在體內(nèi)的蓄積，從而降低不良反應的發(fā)生。從現(xiàn)代醫(yī)學角度來看，參桃軟肝片可能通過調(diào)節(jié)機體的免疫功能，減輕炎癥反應，降低不良反應的發(fā)生率。研究表明，參桃軟肝片能夠調(diào)節(jié)免疫細胞的活性，增強機體的免疫監(jiān)視功能，及時清除體內(nèi)的有害物質(zhì)，減少炎癥因子的釋放，從而減輕惡心、嘔吐、發(fā)熱等不良反應。在治療過程中，對于出現(xiàn)的不良反應，醫(yī)護人員采取了積極有效的應對措施。對于惡心、嘔吐，及時給予昂丹司瓊、托烷司瓊等止吐藥物治療，并指導患者調(diào)整飲食，少量多餐，避免進食油膩、刺激性食物，以減輕胃腸道負擔。對于發(fā)熱，當體溫低于38.5℃時，采用物理降溫方法，如溫水擦浴、冰袋冷敷等；當體溫超過38.5℃時，給予布洛芬、對乙酰氨基酚等退熱藥物治療。對于肝區(qū)疼痛，根據(jù)疼痛程度給予相應的止痛藥物，如氨酚待因片、嗎啡緩釋片等，同時通過心理疏導、放松訓練等方法，幫助患者緩解疼痛感受。對于骨髓抑制，給予重組人粒細胞集落刺激因子、重組人血小板生成素等藥物治療，促進白細胞和血小板的生成，同時加強營養(yǎng)支持，提高患者的身體抵抗力。通過這些及時有效的處理措施，所有不良反應均得到了有效控制，未對患者的治療和生活造成嚴重影響，也未導致治療計劃的變更。這充分體現(xiàn)了參桃軟肝片聯(lián)合TACE治療中晚期原發(fā)性肝癌具有較好的安全性和耐受性。6.3與其他治療方案的比較與單純TACE治療相比，參桃軟肝片聯(lián)合TACE治療在療效和安全性方面均展現(xiàn)出明顯優(yōu)勢。在療效上，本研究中聯(lián)合組的總有效率顯著高于對照組，聯(lián)合組治療后腫瘤體積縮小比例、腫瘤標志物下降幅度均明顯優(yōu)于對照組，且1年、2年、3年生存率更高，腫瘤復發(fā)率更低。這是因為參桃軟肝片能夠增加腫瘤對化療藥物的敏感性，改善肝臟微循環(huán)，增強機體免疫功能，從而提高TACE的治療效果。從安全性來看，兩組不良反應發(fā)生率相似，且均為可控制程度，未導致治療計劃變更，說明參桃軟肝片聯(lián)合TACE治療不會增加不良反應風險，反而在一定程度上可能減輕TACE治療的不良反應，如聯(lián)合組在惡心、嘔吐等癥狀的發(fā)生率上有低于對照組的趨勢。與手術治療相比，參桃軟肝片聯(lián)合TACE治療適用于中晚期無法手術切除的患者，具有更廣泛的適應證。手術治療雖為早期肝癌的首選方法，但對于中晚期肝癌患者，手術切除率低，且術后復發(fā)轉(zhuǎn)移率較高。而參桃軟肝片聯(lián)合TACE治療可通過栓塞腫瘤供血動脈和局部化療，有效抑制腫瘤生長，同時參桃軟肝片的整體調(diào)理作用，有助于改善患者的機體狀態(tài)，提高生活質(zhì)量。在一項針對中晚期肝癌患者的研究中，對比手術治療與TACE聯(lián)合中醫(yī)藥治療，結(jié)果顯示后者在控制腫瘤進展、改善患者生存質(zhì)量方面具有一定優(yōu)勢。與其他中藥聯(lián)合TACE治療方案相比，參桃軟肝片具有獨特的優(yōu)勢。不同的中藥復方在成分、功效和作用機制上存在差異。參桃軟肝片以清熱解毒、活血止痛、健肝補肝為主要功效，通過調(diào)節(jié)機體免疫功能、保護肝細胞、抑制肝臟纖維化等多方面作用，協(xié)同TACE治療中晚期原發(fā)性肝癌。一些中藥復方可能側(cè)重于某一方面的作用，如有的主要強調(diào)扶正固本，增強機體抵抗力；有的則側(cè)重于活血化瘀，改善腫瘤微循環(huán)。而參桃軟肝片綜合了多種功效，在提高治療效果和安全性方面表現(xiàn)更為全面。在相關研究中，對比不同中藥聯(lián)合TACE治療中晚期肝癌，參桃軟肝片聯(lián)合TACE治療在降低腫瘤標志物水平、改善肝功能、提高生存率等方面具有顯著優(yōu)勢。6.4研究的局限性與展望本研究雖取得了一定成果，但仍存在局限性。在樣本量方面，本研究納入的中晚期原發(fā)性肝癌患者數(shù)量相對有限，可能無法全面反映參桃軟肝片聯(lián)合TACE治療在不同個體中的療效和安全性差異。未來研究可進一步擴大樣本量，涵蓋更多不同年齡、性別、病情嚴重程度及基礎疾病的患者，以增強研究結(jié)果的代表性和可靠性。隨訪時間也是本研究的局限之一。本研究的隨訪時間較短，對于參桃軟肝片聯(lián)合TACE治療的長期療效和安全性評估可能不夠全面。后續(xù)研究可延長隨訪時間，觀察患者在更長時間內(nèi)的生存情況、腫瘤復發(fā)轉(zhuǎn)移情況以及不良反應的發(fā)生和發(fā)展，為臨床治療提供更具參考價值的長期數(shù)據(jù)。研究范圍上，本研究僅在單一中心開展，可能存在地域和醫(yī)療條件等因素的局限性。未來可開展多中心、大樣本的臨床研究，納入不同地區(qū)、不同醫(yī)療水平的患者，綜合分析參桃軟肝片聯(lián)合TACE治療在不同醫(yī)療環(huán)境下的效果和安全性，進一步驗證和推廣本研究的成果。在未來研究方向上，一方面，可深入探究參桃軟肝片聯(lián)合TACE治療的作用機制。從分子生物學、細胞生物學等層面，研究參桃軟肝片對腫瘤細胞信號通路、免疫微環(huán)境、腫瘤血管生成等方面的影響，揭示其協(xié)同TACE治療的內(nèi)在機制，為優(yōu)化治療方案提供更堅實的理論基礎。另一方面，可探索參桃軟肝片聯(lián)合TACE與其他治療方法的聯(lián)合應用，如聯(lián)合分子靶向治療、免疫治療等，進一步提高中晚期原發(fā)性肝癌的治療效果。還可針對不同辨證分型的患者，開展個體化治療研究，根據(jù)患者的中醫(yī)證型調(diào)整參桃軟肝片的用藥劑量和療程，實現(xiàn)精準治療，提高患者的生存質(zhì)量和生存期。七、結(jié)論7.1主要研究成果總結(jié)本研究通過前瞻性、隨機對照的臨床研究，系統(tǒng)評估了參桃軟肝片聯(lián)合TACE治療中晚期原發(fā)性肝癌的療效和安全性。結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組在近期療效和遠期療效方面均顯著優(yōu)于TACE單獨治療組。在近期療效上，聯(lián)合組治療后1個月、3個月、6個月的腫瘤體積縮小比例顯著高于對照組，血清AFP、AFU、CEA等腫瘤標志物水平下降幅度也明顯大于對照組，肝區(qū)疼痛、乏力、腹脹等臨床癥狀改善更為顯著。在遠期療效方面，聯(lián)合組1年、2年、3年生存率顯著高于對照組，腫瘤復發(fā)率顯著低于對照組，平均復發(fā)時間明顯晚于對照組。在安全性方面，參桃軟肝片聯(lián)合TACE治療的不良反應發(fā)生率與單純TACE治療相當，且所有不良反應均為可控制程度，未導致治療計劃的變更，表明聯(lián)合治療具有較好的安全性和耐受性。通過典型案例分析，進一步驗證了參桃軟肝片聯(lián)合TACE治療在抑制腫瘤生長、降低腫瘤標志物水平、改善臨床癥狀等方面的優(yōu)勢。7.2臨床應用建議在臨床應用參桃軟肝片聯(lián)合TACE治療中晚期原發(fā)性肝癌時，應嚴格把控適應證。對于符合納入標準，即依據(jù)《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2022年版）》確診，臨床分期為Ⅱ-B、Ⅲ-A期，全身狀況良好，肝功能Child-Pugh分級為A或B級的患者，可優(yōu)先考慮采用該聯(lián)合治療方案。但對于存在肝外轉(zhuǎn)移、門靜脈主干完全阻塞、嚴重心肝腎等臟器功能障礙、精神疾病、藥物過敏史、妊娠或哺乳期婦女以及近1個月內(nèi)接受過其他抗腫瘤治療的患者，應排除在外，以確保治療的安全性和有效性。在治療過程中，需密切關注患者的病情變化和不良反應。定期進行影像學檢查，如多參數(shù)MRI或動態(tài)增強CT，以監(jiān)測腫瘤大小變化；檢測血清AFP、AFU、CEA等腫瘤標志物水平，評估腫瘤活性。同時，密切觀察患者的肝功能指標、血常規(guī)指標以及不良反應發(fā)生情況。一旦發(fā)現(xiàn)異常，及時調(diào)整治療方案。例如，若患者出現(xiàn)肝功能指標惡化，如ALT、AST顯著升高，總