(19)國家知識產(chǎn)權(quán)局(12)發(fā)明專利(65)同一申請的已公布的文獻號(30)優(yōu)先權(quán)數(shù)據(jù)(85)PCT國際申請進入國家階段日(86)PCT國際申請的申請數(shù)據(jù)(87)PCT國際申請的公布數(shù)據(jù)WO2021/078962EN20(73)專利權(quán)人緹斯股份有限公司地址法國巴黎J·R·瑪雅依斯爾瓦P·戈爾博因M·佩雷拉(74)專利代理機構(gòu)中國貿(mào)促會專利商標事務所有限公司11038專利代理師張博媛A61L24/04(2006.01)US2013071930A1,2013.03.21HunghaoChuetal."DesandBiocompatibilityofanArPolyester”.AmericanInstituteofChemicEngineers.2011,第28卷(第1期),第257-264頁.審查員肖美鳳包含活化且官能化的預聚物的組合物公開了組合物，包含在聚合物主鏈上具有活化且官能化基團的預聚物。組合物可以用于在粘一○—預聚物C1.7------預聚物C18…·…預聚物C1.3-----預聚物C1.5一…預聚物C21-----預聚物C13--…預聚物C2321.一種組合物，其包含在聚合物主鏈上具有活化基團以及活化且官能化基團的預聚羰基；其中所述活化且官能化基團是帶正電的且通過所述活化基團與胺化合物反應得到；其中所述活化且官能化基團與主鏈中單體單元數(shù)相比的比例為0.05-0.4mol/mol單體其中所述預聚物的聚合物主鏈具有通式(-A-B-),其中A衍生自取代或未取代的多元其中組合物的zeta電位在5-45mV的范圍內(nèi)。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中zeta電位在5-40mV的范圍內(nèi)。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的組合物，其中zeta電位在5-30mV的范圍內(nèi)。4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項所述的組合物，其中所述活化且官能化基團具有下式o9RfOONo6.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項所述的組合物，其中多元醇是甘油或三羥甲基丙烷乙氧基化物，并且其中B是癸二酸。7.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項所述的組合物，其中預聚物具有下式(VII)或(VIII):38.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項所述的組合物，其還包含引發(fā)劑。9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的組合物，其中所述引發(fā)劑是包含下述組分的氧化還原組合物：0.1-5重量%的還原劑，其選自4-N,N-三甲基苯胺、N,N-雙(2-羥乙基)-對甲苯胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、對甲苯磺酸鈉和N-甲基-N-(2-羥乙基)-對甲苯胺；0-5重量%的氧引發(fā)劑，其選自4-(二苯基膦)苯乙烯和三苯基膦；0.005-0.5重量%的工作試劑，其選自Tempol和4-甲氧基苯酚；和0.1-10重量%的氧化劑，其選自過硫酸銨、過硫酸鉀和過氧化苯甲酰。10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的組合物，其中所述引發(fā)劑是光引發(fā)劑。11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的組合物，其中所述光引發(fā)劑選自2,2-二甲氧基-2-苯基-苯乙酮、2-羥基-1-[4-(羥基乙氧基)苯基]-2-甲基-1-丙酮、1-羥基環(huán)己基-1-苯基酮、2-羥基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮、2-芐基-2-(二甲基氨基)-1-(4-嗎啉基)苯基]-1-丁酮、甲基苯甲?；姿狨?、氧基-苯基-乙酸-2-[2-氧代-2-苯基-乙酰氧基-乙氧基]-乙酯、2-甲基-1-[4-(甲硫基)苯基]-2-(4-嗎啉基)-1-丙酮、二苯基(2,4,6-三甲基苯甲?；?-氧化膦、苯基雙(2,4,6-三甲基苯甲酰基)氧化膦和它們的組合。12.一種制備權(quán)利要求1-11中任一項所述的組合物的方法，其包括以下步驟：i)聚合單體以提供聚合物主鏈；ii)活化所述聚合物主鏈的單體單元以提供活化預聚物；和4iii)將活化的預聚物用胺化合物官能化以提供活化且官能化的預聚物；其中提供聚合物主鏈的單體包括多元醇以及二酸。13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中通過羥基基團的丙烯酸化以產(chǎn)生丙烯酸酯基團來實現(xiàn)步驟ii)中的活化；和其中通過丙烯酸酯基團與胺化合物的反應以產(chǎn)生胺基團，和所述胺基團的酸化以產(chǎn)生銨基團來實現(xiàn)步驟iii)中的官能化。14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中通過羥基與丙烯酰氯或與異氰酸酯丙烯酸酯化合物的反應來實現(xiàn)丙烯酸化，和所述胺化合物選自二乙胺、三乙胺、二異丙基乙胺、二丁胺和哌啶。15.一種固化權(quán)利要求1-11中任一項所述的組合物的方法，其包括用刺激物固化組合16.權(quán)利要求1-11中任一項所述的組合物在制備用于粘合或密封組織的產(chǎn)品中的用17.一種固化的組合物，其通過固化權(quán)利要求1-11中任一項所述的組合物獲得。5包含活化且官能化的預聚物的組合物發(fā)明領(lǐng)域[0001]本發(fā)明涉及包含活化且官能化預聚物的組合物，制造組合物的方法，使組合物固化的方法，可由其獲得的固化組合物，組合物的用途和使用組合物的方法。[0002]發(fā)明背景[0003]開心手術(shù)通常依賴于心血管結(jié)構(gòu)的基于縫合的閉合或連接。然而，這在技術(shù)上會是有挑戰(zhàn)性的，這歸因于年輕嬰兒組織和患病或受損的成人組織的脆弱性，從而導致更長開心手術(shù)所需要的，并且這具有顯著的副作用，包括炎癥反應和潛在的神經(jīng)并發(fā)癥。[0004]雖然最近出現(xiàn)了用于閉合心臟缺損例如心房和心室中隔缺損(ASDs和VSDs)的基于導管的介入，以努力降低手術(shù)的侵入，但是在跳動的心臟內(nèi)固定裝置仍然存在重大挑戰(zhàn)。具體地，心臟中隔缺損的基于導管的閉合的裝置的固定目前依賴于夾持組織的機械裝置。這可引起對關(guān)鍵結(jié)構(gòu)例如心臟瓣膜或特殊傳導組織的損傷。此外，如果缺損周圍存在不適當?shù)慕M織邊緣，假體可能移位，從而損壞鄰近結(jié)構(gòu)并且還留下殘余缺損，限制裝置應用。因此，根據(jù)缺損的解剖位置和幾何形狀，這種方法僅可應用于選定的患者。[0005]可使用快速固化的柔軟和適形的組織粘合劑來將組織表面連接在一起或?qū)⒓袤w裝置與組織連接，而不需要機械夾住或固定，由此避免組織壓縮和侵蝕。這樣的材料不僅在微創(chuàng)心臟修復中，而且在潛在具有最小結(jié)疤和損傷的軟組織修復中，都可找到廣泛的應用。例如，在血管手術(shù)中，基于縫合的吻合不會總產(chǎn)生瞬時止血密封，并且可產(chǎn)生易于形成血栓的內(nèi)皮中不規(guī)則。此外，永久性縫合的存在可引起在修復部位的異物反應以及進一步發(fā)炎和結(jié)疤，這可能增加后期血管閉塞的風險。組織粘合劑可以瞬時密封和最小的結(jié)疤或組織損傷完成這樣的修復。[0006]目前臨床上可用的粘合劑，例如醫(yī)療級氰基丙烯酸酯(CA)或纖維蛋白密封劑，在動態(tài)濕潤條件下容易被洗掉或固化，是有毒的并且不能內(nèi)部使用，和/或表現(xiàn)出弱的粘合性能，使得它們不能承受心室和大血管內(nèi)部的力。此外，這些粘合劑中的許多表現(xiàn)出活化性質(zhì)，這使裝置的精細調(diào)節(jié)或重新定位非常困難。此外，許多開發(fā)中的粘合劑僅通過與組織表面的官能團的化學反應實現(xiàn)組織粘合，并因此在血液存在下變得無效。[0007]已經(jīng)探索了氰基丙烯酸酯的替代。US8,143,042B2描述通過交聯(lián)含有可交聯(lián)的官能團例如丙烯酸酯基團的預聚物制備的可生物降解的彈性體。它還公開了期望提高聚合物上游離羥基數(shù)以便提高聚合物的粘性。提高主鏈中羥基數(shù)還導致在生理液中溶解性增強。這表明聚合物粘合的主要機理是官能團例如聚合物的游離羥基和其所施用的組織之間的化學相互作用。然而，這種類型的化學相互作用在存在體液，特別是血液的情況下變得無提出應用具有醛官能團的氧化葡聚糖(DXTA)薄層，以通過促進DXTA中的末端醛基與組織蛋白中的胺基之間的共價交聯(lián)來提高粘合劑的粘合強度。這種本質(zhì)上基于固化過程中產(chǎn)生的自由基和組織的官能團之間的共價鍵合的粘合機制具有若干限制。使用具有反應性化學性6質(zhì)的粘合劑在施加預聚物前需要干燥組織表面，這使得在心臟應用中例如在緊急手術(shù)期間使用非常有挑戰(zhàn)性。另外，反應性化學可使蛋白質(zhì)或組織變性并促進不期望的免疫反應，例如可導致粘附排斥的局部炎癥。此外，僅與組織表面鍵合的反應性化學可能具有較低的粘合，因為界面將更加明顯，并因此在膠和組織之間的界面處將存在機械性質(zhì)的不匹配。[0009]彈性體交聯(lián)的聚酯公開于US2013/0231412A1?？缮锝到獾木酆衔锕_于US7,722,894B2。粘合劑制品公開于WO2009067482A1和WO2014/190302A1。耐血手術(shù)膠描述于Lang等人“ABlood-ResistantSurgicalGlueforMinimallyInvasiveRepairof[0011]本發(fā)明提供改進的和商業(yè)上可行的活化且官能化的預聚物，其可容易施加至期望的位置，是生物相容的(無毒的),并一旦固化/交聯(lián)表現(xiàn)出強的粘合力從而導致改進的組織密封劑/粘合劑。[0012]改進的活化且官能化的預聚物在固化/交聯(lián)之前保留在期望的位置，即使在存在體液例如血液的情況下。[0013]改進的活化且官能化的預聚物當儲存時是穩(wěn)定的。[0015]在聚合物主鏈上具有活化且官能化基團的預聚物，其中組合物的zeta電位在0-45mV的范圍內(nèi)。[0016]本發(fā)明還提供制備本發(fā)明組合物的方法。[0017]本發(fā)明還提供使根據(jù)本發(fā)明的組合物固化的方法，包括用刺激物例如光在存在光引發(fā)劑的情況下固化組合物。[0018]本發(fā)明還提供可通過根據(jù)本發(fā)明的固化方法獲得的固化組合物。所述固化組合物期望是粘合劑，即可與表面強烈結(jié)合或可將表面彼此結(jié)合的粘合劑。[0019]本發(fā)明還提供根據(jù)本發(fā)明的組合物的使用方法和根據(jù)本發(fā)明的組合物的用途，用于膠合或密封組織或用于將醫(yī)用裝置粘合至組織表面。[0020]本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了與已知組合物相比，本發(fā)明提供在現(xiàn)有技術(shù)中未發(fā)現(xiàn)的優(yōu)點。[0021]附圖簡要描述[0022]圖1顯示對比根據(jù)本發(fā)明的組合物的zeta電位與固化之后組合物粘合的圖。[0023]圖2-8顯示根據(jù)本發(fā)明的組合物的合成。[0024]發(fā)明詳述[0025]預聚物[0026]優(yōu)選地，預聚物的聚合物主鏈包含具有通式(-A-B-)的聚合物單元，其中A衍生自取代或未取代的多元醇或它們的混合物和B衍生自取代或未取代的多元酸或它們的混合物；和n表示大于1的整數(shù)。聚合物主鏈由具有通式-A-B-的重復的單體單元構(gòu)成。[0027]術(shù)語“取代的”具有它在化學命名法的通常含義并用于描述主要碳鏈上的氫已被[0028]預聚物的組分A可以衍生自多元醇或它合適的多元醇包括二醇例如烷烴二醇，優(yōu)選辛二醇；三醇例如甘油、三羥甲基丙烷、三羥甲7基丙烷乙氧基化物、三乙醇胺；四醇例如赤蘚糖醇、季戊四醇；和更高級的多元醇例如山梨糖醇。組分A還可以衍生自不飽和的多元醇例如四癸-2,12-二烯-1,14-二醇、聚丁二烯二醇或還可使用其它多元醇，包括大分子單體多元醇例如聚環(huán)氧乙烷、聚已內(nèi)酯三醇和N-甲基[0029]預聚物的組分B衍生自多元酸或它們的混合物，優(yōu)選二酸或三酸。示例性酸包括但不限于戊二酸(5個碳)、己二酸(6個碳)、庚二酸(7個碳)、癸二酸(檸檬酸。示例性長鏈二酸包括具有大于10個、大于15個、大于20個和大于25個碳原子的二酸。還可使用非脂族二酸。例如，可使用以上具有一個或多個雙鍵的二酸的變體來產(chǎn)生多元醇-二酸共聚物。優(yōu)選地，多元酸是取代或未取代的癸二酸。[0030]描述于US2011/0008277、US7,722,894和US8,143,042(其內(nèi)容通過引用并入本文)的基于多元醇的聚合物是用于在本發(fā)明中使用的合適的聚合物主鏈。[0031]可將幾種取代基例如胺、醛、酰肼、丙烯酸酯和芳族基團并入碳鏈。示例性芳族二酸包括對苯二酸和羧基苯氧基-丙烷。二酸還可包括取代基。例如，可使用反應性基團如胺和羥基以提高可用于交聯(lián)的位點數(shù)?？墒褂冒被岷推渌锓肿右愿男陨镄再|(zhì)?？墒褂梅甲寤鶊F、脂族基團和鹵素原子以改性聚合物內(nèi)的鏈間相互作用。[0032]供選擇地，預聚物的聚合物主鏈是聚酰胺或聚氨酯主鏈。例如，可以使用多元胺(包含兩個或更多個氨基基團)來與多元酸和多元醇一起反應或在與多元醇反應之后與多些，其內(nèi)容通過引用并入本文。在其它實例中，可以使用多異氰酸酯(包含兩個或更多個異氰酸酯基團)來與多元酸和多元醇一起反應或在與多元醇反應之后與多元酸反應。示例性聚酯聚氨酯包括描述于US2013/231412的那些。[0033]預聚物的重均分子量(Mw),通過配備有折射率的凝膠滲透色譜法測量，可以為約1,000道爾頓-約1,000,000道爾頓、優(yōu)選約2,000道爾頓-約500,000道爾頓、更優(yōu)選約2,000道爾頓-約250,000道爾頓、最優(yōu)選約2,000道爾頓-約100,000道爾頓。重均分子量可以小于約100,000道爾頓、小于約75,000道爾頓、小于約50,000道爾頓約30,000道爾頓、或小于約20,000道爾頓。重均分子量可以為約1,000道爾頓-約10,000道爾頓、約2,000道爾頓-約10,000道爾頓、約3000道爾頓-約10,000道爾頓、約5,000道爾頓-[0034]如本文使用的術(shù)語“約”意為在給定值或范圍的10%內(nèi)，優(yōu)選在8%內(nèi)，和更優(yōu)選在[0035]預聚物可以具有小于20.0、更優(yōu)選小于10.0、更優(yōu)選小于5.0和甚至更優(yōu)選小于2.5的多分散性，通過配備有折射率的凝膠滲透色譜法測量。優(yōu)選地，其為約2.5。[0036]預聚物中的多元醇與多元酸的摩爾比合適地在約0.5:1至約1.5:1的范圍內(nèi)、優(yōu)選在約0.9:1.1至約1.1:0.9的范圍內(nèi)和最優(yōu)選約1:1。[0037]活化的預聚物[0038]本發(fā)明組合物中的預聚物在它的聚合物主鏈上具有活化基團。[0039]活化基團是可反應或經(jīng)反應從而形成交聯(lián)的官能團。預聚物如下來活化：使主鏈的單體單元上的一個或多個官能團反應，以提供一個或多個官能團，其可反應或經(jīng)反應以形成交聯(lián)，從而產(chǎn)生固化的聚合物。根據(jù)實施方案，預聚物在它的主鏈單體單元上具有不同8屬性的活化基團。預聚物的聚合物主鏈可以包含具有通式(-A-B-)。的聚合物單元，其中A衍生自取代或未取代的多元醇或它們的混合物和B衍生自取代或未取代的多元酸或它們的混合物。[0040]在預聚物主鏈上待活化的合適的官能團包括羥基基團、羧酸基團、胺和它們的組合，優(yōu)選羥基和/或羧酸。可通過用可在聚合物鏈之間形成交聯(lián)的結(jié)構(gòu)部分官能化羥基來活化預聚物上的游離羥基或羧酸基團?；罨幕鶊F可為在預聚物中A和/或B結(jié)構(gòu)部分上的游離的羥基或羧基基團。[0041]游離的羥基或羧基可用各種官能團例如乙烯基基團官能化。乙烯基基團可通過本領(lǐng)域已知的各種技術(shù)例如通過乙烯化或丙烯酸化引入。根據(jù)本發(fā)明，乙烯基基團含有以下[0042]優(yōu)選地，活化基團是或含有丙烯酸酯基團。根據(jù)本發(fā)明，丙烯酸酯基團可以含有以方案，活化的預聚物含有不同丙烯酸酯基團的混合物。[0043]優(yōu)選地，全部或部分的含有-C(=0-CR,=CR。R,基團的丙烯酸酯基團是這樣的，[0044]還可使用預聚物上的游離的羧基將乙烯基基團并入預聚物的主鏈。例如，可通過預聚物的COOH基團使用羰基二咪唑活化化學并入甲基丙烯酸羥乙酯。[0045]在本發(fā)明的實施方案中，預聚物的聚合物主鏈上的至少一部分的活化基團可以是烯烴基團(例如丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯)。合適地通過技術(shù)例如1HNMR來測量活化(例如丙烯酸化)的程度?；罨?例如丙烯酸化)的程度合適地表征為“DA”?；罨鶊F的比例可以與主鏈中單體單元數(shù)相比。這可變化并可為0.1-0.8mol/mol單體單元，優(yōu)選0.2-0.6mol/mol單體單元和最優(yōu)選0.3-0.45mol/mol單體單元，例如0.3mol/mol單體單元，用于在室溫或升高的溫度直至40℃,優(yōu)選37℃下實現(xiàn)最優(yōu)的破裂(bust)性能性質(zhì)。最優(yōu)選的是當活化程度如以上描述和反應性官能團是丙烯酸酯時，即如以上的丙烯酸化程度。當主鏈的聚合物單元具有通式(-A-B-)。時，其中A衍生自取代或未取代的多元醇和B衍生自取代或未取代的多元酸，單體單元具有通式-A-B-和活化基團的比例可以描述為每摩爾多元酸或每摩爾多元醇。以上描述的DA范圍優(yōu)選為mol/mol多元酸。[0046]本發(fā)明組合物中的預聚物優(yōu)選衍生自具有通式(I)的活化的預聚物：[0048]其中n和p每個獨立地表示等于或大于1的整數(shù)，并且其中每個單個單元中的R?表示氫或聚合物鏈或-C(=0)-CR?=CR?R?或C(=0)NR?-CR?R?-CR?R1?-0-C(=0)-CR?=CR?R?,其9[0049]優(yōu)選地，R?、R?和R?是H;或R?是CH?,R?和R?是H;或R?和R?是H和R?是CH?;或R?和R?是H[0050]優(yōu)選地，p是1-20、更優(yōu)選2-10、甚至更優(yōu)選4-10的整數(shù)。最優(yōu)選的是當p=8時。[0051]優(yōu)選地，本發(fā)明組合物中的預聚物衍生自含有通式(II)的單體單元的活化的預聚物：[0053]其中n表示等于或大于1的整數(shù)。[0054]更優(yōu)選地，本發(fā)明組合物中的預聚物衍生自具有通式(II)的單體單元的活化的預聚物：[0056]其中n表示等于或大于1的整數(shù)。[0057]除了丙烯酸酯或其它乙烯基基團，還可使用其它試劑以在預聚物主鏈上提供活化基團。這樣的試劑的實例包括但不限于縮水甘油基、表氯醇、三苯基膦、偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、二吖丙啶、己二酸二乙烯基酯和癸二酸二乙烯基酯，使用酶作為催化劑、光氣型試劑、二酰氯、雙酐、雙鹵化物、金屬表面，和它們的組合。試劑還可以包括異氰酸酯、醛、環(huán)氧基、乙烯基醚、硫醇、DOPA殘余物或N-羥基琥珀酰亞胺官[0058]zeta電位-活化和官能化的預聚物[0059]本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了在組合物的zeta電位和固化之后組合物的粘合強度之間存在正相關(guān)性。本發(fā)明組合物的zeta電位可基于使用的預聚物(包括預聚物的組成構(gòu)成)變化。[0060]“zeta電位”是指在固體表面和它的液體介質(zhì)之間界面處產(chǎn)生的電荷，以毫伏特(mV)或伏特(V)計測量。它是在分散介質(zhì)和附著于界面雙層中的分散顆粒的流體的固定層之間形成的電位差。zeta電位的大小表明在分散體中相鄰的類似帶電顆粒之間靜電排斥的程度。[0061]組合物的zeta電位將受預聚物中帶電原子的數(shù)量和屬性影響，但也將受可以在組[0063]在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，預聚物的聚合物主鏈上的至少一部分的活化基團[0066]在根據(jù)本發(fā)明的組合物中，活化的官能化基團(即這樣的活化基團，其已經(jīng)被改單體單元數(shù)相比的比例可根據(jù)聚合物變化并可以合適地范圍為約0.05-約0.4mol/mol單體包括帶正電的雜原子的預聚物的主鏈單體上的官能化基團(包括活化的官能化基團)是帶11基團。優(yōu)選地，任何烷基基團是C?-8烷基基團，更優(yōu)選C?-4烷基基團和最優(yōu)選甲基或乙基基的烯基基團合適地選自以下：直鏈烯基基團(例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、已烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基等)或支鏈烯基基團、環(huán)烯基(脂環(huán)族)基團(環(huán)丙烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)辛烯基)、烷基或烯基取代的環(huán)烯基基團和環(huán)烷基或環(huán)烯基取代的烯基基團。優(yōu)選地，任何烯基基團是C?烯基基團。的芳基基團合適地選自以下：5元和6元單環(huán)芳族基團，以及多環(huán)的芳基基團，例如三環(huán)的或雙環(huán)的(例如萘、蒽、菲等)。芳基基團還可與例如非芳族的脂環(huán)或雜環(huán)環(huán)稠合或橋連，從而形成例如多環(huán)。[0075]供選擇地，包括帶正電的氮原子的活化的官能化基團優(yōu)選具有通式(IV):優(yōu)選1-4的整數(shù)。[0078]根據(jù)優(yōu)選實施方案，通式(IV)的活化的官能化基團是：[0080]根據(jù)另一實施方案，帶正電的雜原子是磷或硫。包括帶正電的硫原子或帶正電的磷原子的活化的官能化基團的實例可以具有通式(V)或(VI):[0083]當在優(yōu)選實施方案中，在主鏈的活化(例如丙烯酸化)基團上存在預聚物的帶電原子時，帶電原子也可以存在于主鏈上，例如作為多元酸的多元醇基團的取代，存在于羧基的羥基上。關(guān)于式(III)的基團定義。[0087]p優(yōu)選為2-10、更優(yōu)選4-10、和最優(yōu)選p=8。[0088]n、m和o是大于1的整數(shù)。n、m和o的值合適地足夠大，使得預聚物具有如以上描述的重均分子量，例如約1,000道爾頓-約1,000,000道爾頓。[0089]根據(jù)通式(VII)的預聚物，主鏈單體單元上一些羥基基團用丙烯酸酯基團活化并且一些是包括帶電的雜原子(包括帶正電的氮原子)的活化的官能化基團。將通過活化基團和活化的官能化基團的優(yōu)選量來確定n:m:o的優(yōu)選比率。[0090]在本發(fā)明的另一實施方案中，預聚物具有通式(VIII):Ra、R和R,如以上關(guān)于式(III)的基團定義。[0093]p優(yōu)選為2-10、更優(yōu)選4-10、和最優(yōu)選p=8.q優(yōu)選為1-4、最優(yōu)選q為2。r優(yōu)選為1-4、最優(yōu)選r為2。[0094]n、m和o是大于1的整數(shù)。n、m和o的值合適地足夠大，使得預聚物具有如以上描述的重均分子量，例如約1,000道爾頓-約1,000,000道爾頓。[0095]根據(jù)通式(VIII)的預聚物，主鏈單體單元上一些羥基基團用丙烯酸酯基團活化并且一些是包括帶電的雜原子(包括帶正電的氮原子)的活化的官能化基團。將通過活化基團和活化的官能化基團的優(yōu)選量來確定n:m:o的優(yōu)選比率。[0096]zeta電位測量[0097]對于本發(fā)明的組合物，可使用以下方案來測量zeta電位：[0098]用于測量zeta電位的儀器是ZetasizerNa[0099]通過在玻璃瓶中稱重15mg的預聚物來準備標準溶液。添加50μL的異丙醇和1mL的去離子水。使溶液經(jīng)受渦流以實現(xiàn)預聚物的完全溶解。將50μL的所得溶液轉(zhuǎn)移至20mL玻璃瓶并添加5mL的去離子水。[0100]添加1mL的溶液至zeta電位池并將該池置于Zetasizer儀器。將儀器設(shè)置為“手選項-Smoluchowski模式，溫度-37℃,平衡時間-120s,池-一次性折疊毛細池。[0101]使用自動模式以最小10次運行和最大100次運行進行三次測量。每個樣品運行3次[0102]在根據(jù)本發(fā)明的組合物中，zeta電位(如根據(jù)以上描述方案測量)在0和約45mV之間、優(yōu)選在約5和約40mV之間、更優(yōu)選在約5和約30mV之間。[0104]可在存在著色劑的情況下制造根據(jù)本發(fā)明的組合物和/或?qū)⒏鶕?jù)本發(fā)明的組合物與著色劑混合。著色劑的優(yōu)選實例是由FDA推薦的用于在醫(yī)療裝置、藥劑或化妝品中使用的[0106]組合物的活化且官能化的預聚物還可與一種或多種額外的材料反應以改性聚合物鏈之間的交聯(lián)。例如，在固化/交聯(lián)前或期間，一種或多種水凝膠或其它低聚物或單體或聚合物前體(例如可以改性以含有丙烯酸酯基團的前體)例如聚(乙二醇),葡聚糖，殼聚糖，和TMPTA,三羥甲基丙烷三甲基丙烯酸酯，季戊四醇三甲基丙烯酸酯，季戊四醇四甲基丙烯酸酯，乙二醇二甲基丙烯酸酯，二季戊四醇五丙烯酸酯，雙-GMA(雙酚A縮水甘油基(glycida1)甲基丙烯酸酯)和TEGDMA(三乙二醇二甲基丙烯酸酯),蔗糖丙烯酸酯；其它基于硫醇的前體(單體或聚合物);其它基于環(huán)氧基的前體；和它們的組合，可與丙烯酸化預聚物反[0107]根據(jù)本發(fā)明的組合物可為外科組合物并適合用作組織密封劑和/或粘合劑。組合物適合具有流動特性，使得其可通過注射器或?qū)Ч苁┯弥疗谕麉^(qū)域，但是足夠粘以保留在施用位置而不被體液例如水和/或血液沖走。[0108]優(yōu)選地，組合物的粘性為500至100,000cP、更優(yōu)選1,000至50,000cP、甚至更優(yōu)選2,000至40,000cP和最優(yōu)選2,500至25,000cP。使用具有2.2mL腔室和SC4-14轉(zhuǎn)子的BrookfieldDV-II+Pro粘度計進行粘度分析，分析過程中速度從5至80rpm變化。以上提到的粘度存在于醫(yī)療應用的相關(guān)溫度范圍中，即室溫直至40℃,優(yōu)選37℃。[0109]在給藥和固化前可以在體液例如血液中培養(yǎng)本發(fā)明的組合物，而沒有在固化時粘合強度的大幅降低。[0110]本發(fā)明的組合物在體液例如血液中是合適地穩(wěn)定的。更特別地，在不存在有意施加的刺激物如光，例如UV光、熱或化學引發(fā)劑以引發(fā)交聯(lián)的情況下，本發(fā)明組合物在體液中合適地沒有自發(fā)交聯(lián)。[0111]可使用自由基引發(fā)反應例如通過光引發(fā)聚合、熱引發(fā)聚合和氧化還原引發(fā)聚合來固化組合物。[0112]優(yōu)選地，用光例如紫外(UV)光在存在光引發(fā)劑的情況下照射組合物以促進反應。適合的光引發(fā)劑的實例包括但不限于：2-二甲氧基-2-苯基-苯乙酮、2-羥基-1-[4-(羥基乙氧基)苯基]-2-甲基-1-丙酮(Irgacure2959)、1-羥基環(huán)己基-1-苯基酮(Irgacure184)、2-羥基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮(Darocur1173)、2-芐基-2-(二甲基氨基)-1-[4-嗎啉基]苯基]-1-丁酮(Irgacure369)、甲基苯甲酰基甲酸酯(DarocurMBF)、氧基-苯基-乙酸-2-[2-氧代-2-苯基-乙酰氧基-乙氧基]-乙酯(Irgacure754)、2-甲基-1-[4-(甲硫基)苯基]-2-(4-嗎啉基)-1-丙酮(Irgacure907)、二苯基(2,4,6-三甲基苯甲?；?-氧化膦(DarocurTPO)、氧化膦、苯基雙(2,4,6-三甲基苯甲酰基)(Irgacure819)和它們的組合。[0113]優(yōu)選地，用可見光(通常藍光或綠光)在存在光引發(fā)劑的情況下照射組合物以促進反應。可見光的光引發(fā)劑的實例包括但不限于二苯基(2,4,6-三甲基苯甲?；?-氧化膦、曙紅Y二鈉鹽、N-乙烯基-2-吡咯烷酮(NVP)和三乙醇胺和樟腦醌。[0114]在涉及體內(nèi)光聚合的組合物應用和其它醫(yī)學應用中，使用細胞相容的光引發(fā)劑是優(yōu)選并且會是管理機構(gòu)所要求的?？梢允褂霉庖l(fā)劑Irgacure2959,其在廣泛的哺乳動物細胞類型和物種中引起最小的細胞毒性(細胞死亡)。[0115]為了使光聚合發(fā)生，組合物(和施加組合物的基材，如果適用)優(yōu)選對光足夠透明。[0116]在體內(nèi)固化聚合物的應用中，優(yōu)選控制發(fā)生固化的溫度，以不損傷已施用組合物的組織。優(yōu)選地，在照射期間組合物沒有加熱被到高于45℃,更優(yōu)選不高于37℃,和甚至更優(yōu)選不高于25℃。[0117]除了光化學交聯(lián)外，組合物還可通過Mitsunobu型反應，通過氧化還原對引發(fā)的聚合例如過氧化苯甲酰、N,N-二甲基-對甲苯胺、過硫酸銨或四亞甲基二胺(TEMED)和通過使用雙官能巰氫基化合物的Michael型加成反應來熱固化。[0118]在一種實施方案中，氧化還原組合物(即可通過氧化還原對引發(fā)的自由基聚合熱固化的組合物)可以包含0.1至5重量%的還原劑，例如4-N,N三甲基苯胺、N,N-雙(2-羥乙基)-對甲苯胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、對甲苯磺酸鈉或N-甲基-N-(2-羥乙基)-對甲苯胺；0至5重量%的氧引發(fā)劑例如4-(二苯基膦)苯乙烯或三苯基膦；0.005至0.5重量%的工作試劑例如Tempol或4-甲氧基苯酚；和0.1至10重量%的氧化劑例如過硫酸銨、過硫酸鉀或過氧化苯甲酰。氧化還原對引發(fā)聚合的反應的起始受不同試劑的絕對量和相對量影響。[0119]在聚合時，活化且官能化預聚物形成具有改進的粘合性質(zhì)的交聯(lián)網(wǎng)絡并甚至在存在血液和其它體液的情況下表現(xiàn)出明顯的粘合強度。在固化之后獲得的固化聚合物優(yōu)選足夠彈性從而抵抗在下面的組織的移動例如心臟和血管的收縮。粘合劑可提供密封，從而防止流體或氣體的泄漏。粘合劑優(yōu)選是可生物降解的和生物相容的，從而引起最小的炎癥反[0120]可在體外例如在磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)或酸性或堿性條件下評估生物降解性。還可在體內(nèi)例如在動物例如小鼠、大鼠、狗、豬或人中評估生物降解性。可通過測量在體外或體內(nèi)的聚合物質(zhì)量隨時間損失來評估降解速率。[0121]固化組合物，單獨地或涂覆在貼片或組織上，適合地表現(xiàn)出90°拉脫粘合強度為至少0.5N/cm2、優(yōu)選至少1N/cm2和甚至更優(yōu)選至少2N/cm2,例如1.5N/cm2至2N/cm2,但優(yōu)選大于5N/cm2、例如至多6N/cm2或7N/cm2或更大。拉脫粘合強度是指通過將粘合劑制品或樣品附著至濕潤組織例如固定在平的基材例如金屬基材(stub)上的血管組織或心臟組織的心外膜表面從而獲得的粘合值。90°拉脫粘合測試確定在粘合劑脫離前表面積可承受的最大的垂[0122]根據(jù)優(yōu)選實施方案，本發(fā)明組合物在光中并在存在光引發(fā)劑的情況下固化，并且固化組合物表現(xiàn)出90°拉脫粘合強度為至少0.5N/cm2、優(yōu)選至少1N/cm2和甚至更優(yōu)選至少2N/cm2,例如1.5N/cm2至[0123]固化組合物還可期望地表現(xiàn)出大于100mmHg的破裂壓力，優(yōu)選在400mmHg至管破裂獲得的壓力值，該血管的切口涂有組合物。[0124]本發(fā)明的組合物當在光中并在存在光引發(fā)劑的情況下固化時優(yōu)選具有以下性質(zhì)中的一種或多種：[0126]ii)破裂性能大于100mmHg、優(yōu)選200至300mmHg或更大。[0127]根據(jù)優(yōu)選實施方案，本發(fā)明組合物用作粘合劑，即能夠在固化之后與表面強烈結(jié)合或?qū)⒈砻姹舜私Y(jié)合。[0128]根據(jù)供選擇的實施方案，本發(fā)明組合物用作密封劑，即能夠在固化之后通過形成阻隔或填充空隙體積防止(例如流體或氣體的)泄漏。[0129]除了濕潤生物組織的粘合和密封，組合物可以粘合至并密封各種親水或疏水基材(天然的或合成的),包括聚對苯二甲酸乙二醇酯、膨脹的聚對苯二甲酸乙二醇酯、聚酯、聚[0130]制備方法[0131]制備本發(fā)明組合物的方法包括幾個必須步驟，其可以包含幾種變體。根據(jù)優(yōu)選實[0132]i)聚合單體以提供預聚物主鏈；[0134]iii)將活化的預聚物用含有帶電或可帶電原子的化合物官能化以提供活化且官能化的預聚物。[0135]單體優(yōu)選是組分A(多元醇或多元醇的混合物)和組分B(多元酸或多元酸的混合物)并以0.5:1至1.5:1、優(yōu)選0.9:1.1和最優(yōu)選1:1的摩爾比范圍適合地一起添加。當組分A是甘油和組分B是癸二酸并且以1:1摩爾比添加時，對于癸二酸上的兩個羧基基團而言在甘油上有三個羥基基團。因此，甘油上額外的羥基基團以及末端羧酸基團可用于活化。[0136]步驟i)的條件可以包括溫度范圍為100至140℃、優(yōu)選120至130℃,惰性氣氛，優(yōu)選包含氮氣和在真空下。[0137]在優(yōu)選實施方案中，羥基或羧基基團存在于按照步驟i)獲得的預聚物主鏈上。[0138]通過預聚物主鏈的丙烯酸化適合地實現(xiàn)步驟ii)中的活化。[0139]在優(yōu)選實施方案中，通過羥基或羧基基團的丙烯酸化完成活化。羧基活化可以導致形成酸酐，其可例如使用乙醇(完全或部分)除去(參見例如WO2016/202984)。[0140]一種或多種丙烯酸酯可以用作丙烯酸化試劑。丙烯酸酯可以含有以下基團：-C(=[0141]可在存在一種或多種溶劑或催化劑的情況下進行步驟ii),實例包括二氯甲烷[0142]可以在這個階段進行幾個純化步驟，優(yōu)選水洗滌步驟，2-11次、優(yōu)選2至8次、最優(yōu)選8次。[0143]供選擇地，步驟ii)中的活化可為使用異氰酸酯丙烯酸酯化合物的丙烯酸化。優(yōu)選的異氰酸酯丙烯酸酯化合物是2-異氰酸酯基乙基(甲基)丙烯酸酯。[0144]對于官能化步驟iii)而言，在優(yōu)選實施方案中，將胺結(jié)構(gòu)部分接枝到預聚物主鏈，之后酸化以形成帶電的胺。[0145]可通過活化預聚物在羥基、羧基或活化(例如丙烯酸酯)基團上的特定取代來進行胺的接枝。[0146]根據(jù)優(yōu)選實施方案，丙烯酸酯基團與胺反應從而產(chǎn)生接枝的叔胺基團，并且將所得的胺酸化從而產(chǎn)生銨基團(參見實施例中C1.3)。[0147]根據(jù)另一實施方案，胺在活化步驟期間改性為酸酐之后供選擇或另外地接枝在羧酸上(參見實施例中C1.5)。在這樣的情況下形成酰胺。[0148]根據(jù)另一實施方案，胺供選擇或另外地接枝在羧酸上，羧酸經(jīng)改性(例如通過改性成酸酐),以更容易與親核試劑反應，例如任何帶有醇和胺基的雙官能分子，更優(yōu)選二乙基乙醇胺(參見實施例中C1.6)。[0150]胺化步驟iii)優(yōu)選在溶劑例如二氯甲烷中進行。[0151]胺的帶電化可以通過酸化進行。酸化合適地在存在酸例如羧酸的情況下進行，實例包括甲酸和乙酸或鹽酸。[0152]根據(jù)具體實施方案，活化步驟ii)和官能化步驟iii)可以在同一反應步驟中發(fā)生，而不需要酸化。[0153]可以將至少一種添加劑添加至步驟iii)獲得的組合物。在優(yōu)選實施方案中，所述添加劑選自光引發(fā)劑、自由基引發(fā)劑和染料。[0154]根據(jù)優(yōu)選實施方案，方法還包括一個或多個純化步驟iv)以確保從組合物去除溶劑、副產(chǎn)物、雜質(zhì)或未反應的產(chǎn)物。這些可以通過任何反應步驟進行，并且可以在組合物的制備期間應用多于一種純化技術(shù)。[0155]在優(yōu)選實施方案中，這樣的純化步驟可以包括在水性介質(zhì)中洗滌?？赏ㄟ^使用在水相中溶解的鹽(例如約50-約500g/L鹽水溶液，優(yōu)選約300g/L鹽例如氯化鈉水溶液)來改進在水洗滌期間的相分離。根據(jù)優(yōu)選實施方案，水洗滌是鹽水洗滌。鹽的實例包括但不限于氯化鈉或氯化鉀。[0156]根據(jù)優(yōu)選實施方案，這樣的純化步驟可以要么通過溶劑蒸發(fā)要么超臨界二氧化碳萃取來進行。[0157]用途[0159]根據(jù)本發(fā)明的組合物可以用于粘合或密封目標表面，包括組織、移植物材料例如基于PTFE的移植物、或它們的任何組合。粘合或密封目標表面的方法包括施加組合物至表面并固化組合物。[0160]與在施加過程中或在存在水的情況下同時活化的常規(guī)的組織粘合劑或親水的并因此在固化前經(jīng)歷沖洗的粘合劑不同，可將根據(jù)本發(fā)明的組合物施加至濕基材而沒有活化[0161]組合物還可以用于粘合組織與醫(yī)療裝置的表面。組合物可使用在醫(yī)療裝置中，要么作為部分或全部裝置，或者用于將裝置與組織粘合。粘合組織與醫(yī)療裝置表面的方法包括施加組合物至組織和/或醫(yī)療裝置的表面并固化組合物。組合物還可用于連接組織，包括一種或多種體內(nèi)組織。[0162]包含根據(jù)發(fā)明組合物的外科粘合劑還可用于其它應用。應用的實例包括在手術(shù)期間例如將移植物縫合到血管之后或在血管內(nèi)手術(shù)中血管穿刺之后停止例如由于傷口或創(chuàng)傷所致出血。在外科醫(yī)生縫合傷口閉合之前不需要去除粘合劑，因為它將隨著時間降解。可治療的其它類型的傷口包括但不限于泄漏的傷口，難以閉合或無法通過正常生理機制正確愈合的傷口。應用可在體內(nèi)或體外進行，用于人類或獸醫(yī)用途。[0163]還可將根據(jù)本發(fā)明的組合物制成可生物降解的支架。支架可提高血管的直徑以提高通過血管的流動，但是因為支架可生物降解，血管直徑可以增大，同時血栓形成或支架被疤組織覆蓋(這可使血管再次變窄)的風險降低。組合物可覆蓋支架的外表面從而幫助將支架與血管壁以這樣的方式粘合，比未覆蓋支架對組織的破壞更小或避免其在體內(nèi)位移。類似地，組合物可覆蓋任何與組織接觸的裝置的表面，以提供可與組織粘合的合適界面。[0164]根據(jù)本發(fā)明的組合物可使用在各種其它需要粘合劑或密封劑的應用中。這些包括但不限于肺部切除后的空氣泄漏；用于減少外科手術(shù)的時間；用于密封硬腦膜；用于緩解腹腔鏡手術(shù)；作為可降解的皮膚粘合劑；作為疝基質(zhì)(herniamatrix)以防止或減少U形釘(stable)或大頭針的需求；用于防止失血；用于在外科手術(shù)期間操縱器官或組織；用于將角膜移植物固定在適當?shù)奈恢?；用于修補心臟以輸送藥物和/或減少心肌梗塞后心臟的擴張；用于將另一材料附著在組織上；用于加強縫合或U形釘；用于將力分配在組織中；用于防止泄漏；作為皮膚上的屏障膜以防止水從灼傷皮膚蒸發(fā)；作為抗疤或抗菌藥物給藥的貼片；用于裝置附著至組織；作為膠帶將裝置附著至粘膜以在口腔內(nèi)固定裝置，例如以容納假牙和口腔用具；作為膠帶將軟組織與骨頭錨定；用于防止組織中孔的形成；和用于增強/加強組織的機械性質(zhì)等。[0165]生物活性分子的給藥[0166]所描述的根據(jù)本發(fā)明的組合物還可以含有一種或多種在材料充當密封劑/粘合劑的時間段期間釋放的藥劑、治療劑、預防劑和/或診斷劑。試劑可為例如具有分子量小于分子試劑的示例性類別包括但不限于消炎藥、鎮(zhèn)痛劑、抗微生物劑和它們的組合。示例性生長因子包括但不限于TGF-β、酸性纖維原細胞生長因子、堿性纖維原細胞生長因子、表皮生長因子、IGF-I和II、血管內(nèi)皮衍生的生長因子、骨形態(tài)發(fā)生蛋白、血小板衍生的生長因子、肝磷脂結(jié)合生長因子、造血生長因子、肽生長因子或核酸。示例性細胞外基質(zhì)組分包括但不限于膠原質(zhì)、纖連蛋白、層粘連蛋白、彈性蛋白和它們的組合。蛋白聚糖和糖胺聚糖還可與本發(fā)明組合物共價或非共價關(guān)聯(lián)。[0167]組織載體[0168]根據(jù)本發(fā)明的組合物可用于產(chǎn)生組織載體，通過在體內(nèi)形成成型制品以發(fā)揮機械功能?？梢酝ㄟ^本領(lǐng)域已知的各種制造技術(shù)來產(chǎn)生成型制品，包括3D打印。這樣的制品可以發(fā)揮功能，例如將兩個組織保持在一起或?qū)⒔M織置于體內(nèi)或體外的特定位置。[0169]組織可用材料層涂覆，例如組織例如血管的內(nèi)腔，以防止在血管介入后再狹窄、再閉合或血管痙攣。[0170]組合物還可以含有一種或多種類型的細胞，例如結(jié)締組織細胞、器官細胞、肌肉細胞、神經(jīng)細胞和它們的組合。任選地，用腱細胞、纖維原細胞、韌帶細胞、內(nèi)皮細胞、肺細胞、上皮細胞、平滑肌細胞、心肌細胞、骨骼肌細胞、島細胞、神經(jīng)細胞、肝細胞、腎細胞、膀胱細胞、尿道上皮細胞、軟骨細胞和成骨細胞中的一種或多種植入所述材料。細胞與材料的組合可以用于支持組織修復和再生。[0171]抗粘合屏障[0172]可施加根據(jù)本文描述發(fā)明的組合物以減小或防止外科手術(shù)之后形成粘合。例如，可施加組合物以防止腦手術(shù)或植入裝置之后腦組織與顱骨的粘合以防止可能的粘合。[0173]其它應用[0174]組合物還可用于涂覆工具，例如外科器械例如鉗子或牽開器，以增強工具控制物體的能力。組合物還可用于工業(yè)應用，其中可用的是具有生物相容的可降解粘合劑，例如以減小降解產(chǎn)物的潛在毒性，例如海洋應用，例如在水下使用或附著至船表面。組合物還可用于產(chǎn)生成型物品，通過本領(lǐng)域已知的各種技術(shù)，包括3D打印。成型物可以具有微米或納米級分辨率。[0175]現(xiàn)在將參考以下實施例說明本發(fā)明，但是本發(fā)明絕不受限于以下實施例。實施例[0176]實施例1:丙烯酸酯官能化(C1.4)[0177](i)合成聚(癸二酸甘油酯)(PGS.C1.0):[0178]1.稱重等摩爾量的甘油和癸二酸。[0179]2.反應混合物溫度設(shè)定在120和130℃之間直至單體完全熔融。[0180]3.在試劑熔融后，浴或反應溫度降低到120℃的目標值并開始攪拌。[0181]4.使用三個真空/吹掃循環(huán)將燒瓶內(nèi)的空氣用氮氣代替。[0182]5.反應進行8小時。[0183]6.然后去除氮氣供應，并使用設(shè)置為15mBar目標的真空泵減小壓力。[0184]反應進行直至達到目標Mw(約3,000Da)和多分散性(<3)。如通過核磁共振(NMR)確認，目標甘油：癸二酸摩爾比為1:1。[0185](ii)/(iii):PGS的活化(丙烯酸化)和官能化(胺化之后酸化):[0186]使用以下程序來活化PGS主鏈上的羥基基團：[0187]在10%(w/v)二氯甲烷(DCM)和三乙胺(～0.4g的三乙胺(TEA)/1克的PGS)中將PGS(C1.0)與丙烯酰氯(～0.37g的丙烯酰氯(AcCl)/1克的PGS)反應。在30和50℃之間范圍內(nèi)的溫度下通過與乙醇反應過夜來實現(xiàn)丙烯酸化PGS(C1.1)的乙醇封端。[0188]通過水洗滌(優(yōu)選8次)純化所得的預聚物，并蒸餾為預聚物聚(癸二酸甘油酯)丙烯酸酯PGSA(C1.2)。[0189]在二氯甲烷中在40℃下將丙烯酸化PGS與二乙胺(61mg的二乙胺(DEA)/1克的丙烯酸化PGS)反應5小時，由此提供胺化且丙烯酸化PGS(預聚物C1.3)。[0190]在室溫下將胺化且丙烯酸化PGS用乙酸酸化15分鐘。產(chǎn)物通過鹵水洗滌和蒸餾來純化。然后將有機溶液濃縮至50%(w/w)。添加添加劑(IrgacureTPO光引發(fā)劑和自由基引發(fā)劑MEHQ),并通過scCO?萃取純化產(chǎn)物。[0191]使用HNMR波譜法測量包括帶正申的氮原子的基團的比例(DN+)和包括丙烯酸酯基團的基團的比例(DA)。DN+為0.18mol/mol多元酸和DA為0.31mol/mol多元酸。包含預聚物C1.4的這種最終組合物是根據(jù)本發(fā)明的組合物。0192]實施例2:丙烯酸酯官能化(C1.4)[0193]PGS(C1.0)的合成[0194]如實施例1中呈現(xiàn)的完成PSG的合成。[0196]使用以下程序來活化PGS主鏈上的羥基基團：[0197]在10%(w/v)二氯甲烷和三乙胺(0.4g的TEA/1g的PGS)中將PGS與丙烯酰氯(0.37g的AcCl/g的PGS)反應，由此提供丙烯酸化PGS。在30和50℃之間范圍內(nèi)的溫度下通過與乙醇反應過夜來實現(xiàn)丙烯酸化PGS的乙醇封端。通過兩次水洗滌純化所得的預聚物(C1.2)。[0198]在二氯甲烷中在40℃下將丙烯酸化PGS與二乙胺(大約100mg的DEA/g的PGS)反應5[0199]在室溫下將胺化PGSA用乙酸(與DEA相比2摩爾當量)酸化15分鐘。產(chǎn)物通過鹵水洗滌和蒸餾來純化。使用HNMR波譜法測量包括帶正電的氮原子的基團的比例(DN+)和包括丙烯酸酯基團的基團的比例(DA)。DN+為0.21mol/mol多元酸和DA為0.38mol/mol多元酸。[0200]添加添加劑(IrgacureTPO光引發(fā)劑和自由基引發(fā)劑MEHQ),并通過scCO?萃取純化產(chǎn)物(C1.4)。最終DN+為0.21mol/mol多元酸和最終DA為0.29mol/mol多元酸(根據(jù)本發(fā)明包含預聚物C1.4的組合物)。[0201]實施例3:丙烯酸酯官能化和同時酸酐去除(C1.5)[0202]PGS(C1.0)的合成[0203]如實施例1中呈現(xiàn)的完成PSG的合成。[0204]PGS的活化和官能化-丙烯酸化、胺化和酸化[0205]使用以下程序來活化PGS主鏈上的羥基基團：[0206]在10%(w/v)二氯甲烷和三乙胺(0.4g的TEA/g的PGS)中將PGS與丙烯酰氯(0.37g[0207]二乙胺(大約170mg的DEA/g的PGS)取代乙醇封端并直接添加至之前的溶液并在室溫下攪拌放置20h,由此提供胺化PGSA并在一個步驟中去除酸酐。[0208]在室溫下將胺化PGS用乙酸酸化持續(xù)15分鐘(與DEA相比2摩爾當量的乙酸)。產(chǎn)物通過鹵水洗滌和蒸餾來純化。使用1HNMR波譜法測量包括帶正申的氮原子的基團的比例(DN+)和包括丙烯酸酯基團的基團的比例(DA)。DN+為0.54mol/mol多元酸和DA為0.20mol/mol多元酸。添加添加劑(IrgacureTPO光引發(fā)劑和自由基引發(fā)劑MEHQ),并通過scCO,萃取純化產(chǎn)物。最終DN+為0.20mol/mol多元酸和最終DA為0.39mol/mol多元酸(根據(jù)本發(fā)明包含預聚物C1.5的組合物)。[0209]實施例4:通過酐去除的預聚物官能化(C1.6)[0210]PGS(C1.0)的合成[0211]如實施例1中呈現(xiàn)的完成PSG的合成。[0212]PGS的活化和官能化-丙烯酸化、用N,N-二乙基乙醇胺改性、酸化使用以下程序來活化PGS主鏈上的羥基基團：[0213]在10%(w/v)二氯甲烷(DCM)和三乙胺(～0.4g的三乙胺(TEA)/1克的PGS)中將PGS(C1.0)與丙烯酰氯(～0.37g的丙烯酰氯(AcC1)/1克的PGS)反應，由此提供丙烯酸化PGS[0214]通過用N,N-二乙基乙醇胺改性產(chǎn)生的酸酐來進行活化預聚物的官能化。[0215]將N,N-二乙基乙醇胺(82mL)添加至450mL的丙烯酸化PGS(C1.1)。將混合物加熱至40℃持續(xù)24h。然后通過鹽水洗滌純化混合物并將有機層干燥和濃縮至50%(w/w)溶液。然后.添加乙酸(70mL)并攪拌混合物5min。將有機層用鹽水洗滌.干燥并濃縮至50%(w/w)溶液。添加添加劑(IrgacureTPO光引發(fā)劑)并通過溶劑蒸發(fā)純化批料(batch)并評價粘合性能。DA為0.74mol/mol多元酸和不能夠測定根據(jù)發(fā)明包含C1.6的組合物的最終DN+。[0216]實施例5:預聚物活化替代物(C1.9和C1.10)[0217]PGS(C1.0)的合成[0218]聚(癸二酸甘油酯)的合成如實施例1中描述。[0219]PGS的活化(丙烯酸化)和官能化(胺化之后酸化)[0220]使用以下程序來活化PGS主鏈上的羥基基團：[0221]在20%(w/v)乙酸乙酯中將PGS(C1.0)與異氰酸酯丙烯酸酯(～0.306g的異氰酸酯丙烯酸酯/1克的PGS)反應，由此提供丙烯酸化PGS(預聚物C[0222]通過在55℃下在乙酸乙酯中與二乙胺(60mg的二乙胺/1克的活化PGS)反應5小時，無需中間純化步驟，將所得的活化預聚物官能化。在室溫下將官能化和活化的PGS用乙酸酸化15分鐘(添加0.670mLAcOH/1克的C1.9)。產(chǎn)物(C1.10)通過鹵水洗滌和蒸餾來純化。將有機溶液濃縮至50%(w/w)。添加添加劑(IrgacureTPO光引發(fā)劑和自由基引發(fā)劑MEHQ),并通過scCO?萃取純化產(chǎn)物。[0223]使用'HNMR波譜法測量包括帶正電的氮原子的基團的比例(DN+)和包括丙烯酸酯C1.10的這種最終產(chǎn)物是根據(jù)本發(fā)明的組合物。[0224]實施例6:同時活化和官能化(C1.7和C1.8)[0225]PGS(C1.0)的合成[0226]如實施例1中呈現(xiàn)的完成PSG的合成。[0227]PGS的同時活化和官能化-同時丙烯酸化和胺化[0228]將PGS溶解在DCM中并添加堿(TEA或DIPEA)(1.20mol的堿/1mol的甘油)。在第二個瓶中，將AcCl溶解在DCM中(1.15mol的AcCl/1mol的甘油)。使用真空/氮氣循環(huán)沖洗兩個瓶3次。將含有AcCl溶液的瓶冷卻降至0℃并避光保存。在大約3小時內(nèi)將PGS+堿溶液逐滴添加至AcCl溶液中。[0229]然后使溶液回到室溫并在攪拌下放置1小時。[0230]用鹽水洗滌溶液一次，用硫酸鎂干燥并過濾。[0231]在30和50℃之間范圍內(nèi)的溫度下通過與乙醇反應過夜來實現(xiàn)丙烯酸化PGS的乙醇封端。[0232]添加添加劑(IrgacureTPO光引發(fā)劑和自由基引發(fā)劑MEHQ),并通過scCO?萃取純化產(chǎn)物。組合物C1.7優(yōu)先使用堿三乙胺(TEA)。組合物C1.8優(yōu)先使用堿N,N-二異丙基乙胺[0233]實施例7:胺化的聚(三羥甲基丙烷乙氧基化物-共聚-癸二酸酯)丙烯酸酯(預聚物[0234]聚(三羥甲基丙烷乙氧基化物-共聚-癸二酸酯)的合成(PTS,預聚物C2.0)[0235]PTS是與PGS類似的聚合物，除了不是由癸二酸和甘油制備，而是由癸二酸和三羥甲基丙烷乙氧基化物制備。[0236]最初使用以下一般方案來合成聚(三羥甲基丙烷乙氧基化物-共聚-癸二酸酯)[0237]1.稱重等摩爾量的三羥甲基丙烷乙氧基化物和癸二酸。[0238]2.反應混合物溫度設(shè)定在120和130℃之間直至單體完全熔融。[0239]3.在試劑熔融后，浴或反應溫度降低到120℃的目標值并開始攪拌。[0240]4.使用三個真空/吹掃循環(huán)將燒瓶內(nèi)的空氣用氮氣代替。[0241]5.反應進行8小時。[0242]6.然后去除氮氣供應，并使用設(shè)置為15mBar目標的真空泵減小壓力。[0243]反應進行直至達到目標Mw(約8000Da)和多分散性(<2.5)。如通過核磁共振(NMR)確認，目標三羥甲基丙烷乙氧基化物：癸二酸摩爾比為1:1。[0244]PTS的活化和官能化-丙烯酸化、胺化和酸化(C2.1至C2.4)[0245]在10%(w/v)二氯甲烷和三乙胺(0.19g的TEA/1克的PTS)中將PTS與丙烯酰氯(0.16g的AcCl/1克的PTS)反應，由此提供丙烯酸化PTS(預聚物C2.1)。[0246]在30和50℃之間范圍內(nèi)的溫度下通過與乙醇反應過夜來實現(xiàn)丙烯酸化PTSA的乙醇封端。[0247]通過水洗滌純化所得的聚合物并蒸餾。[0248]在二氯甲烷(0.035ml的DEA/1克的C2.1)中在40℃下將丙烯酸化PTS與二乙胺反應5小時，由此提供丙烯酸化且胺化PTS(預聚物C2.2)。[0249]在室溫下酸化所得的預聚物(0.04ml的乙酸/1克的C2.2)15分鐘。所得的預聚物(預聚物C2.3)通過水洗滌、鹵水洗滌和蒸餾來純化。[0250]添加添加劑(IrgacureTP0光引發(fā)劑),并通過溶劑蒸發(fā)純化產(chǎn)物。包含預聚物C2.4的組合物是根據(jù)本發(fā)明的組合物。[0251]實施例8:PGS的雙重活化和官能化(C1.11和C1.12)[0252]PGS(C1.0)的合成[0253]如實施例1中呈現(xiàn)的完成PSG的合成。[0254]PGS的活化和官能化-雙重丙烯酸化之后胺化和酸化[0255]使用以下程序來活化和官能化聚合物主鏈上的羥基基團：[0256]在20%(w/V)乙酸乙酯中在70℃下在電磁攪拌下將PGS(C1.0)與2-異氰酸基乙基丙烯酸酯(0.14g/g的C1.0)和2-異氰酸酯基乙基甲基丙烯酸酯(0.32g/g的C1.0)反應16h,[0257]然后將反應混合物冷卻降至環(huán)境溫度。在第二步驟中，其加熱至55℃并添加二乙胺(0.15g/g的C1.0)?；旌衔镌?5℃下攪拌5h。將混合物冷卻降至環(huán)境溫度并將乙酸(0.18g/g的C1.0)添加至混合物并攪拌5min。通過鹽水洗滌純化產(chǎn)物，用MgSO?干燥并過濾。將所得的溶液濃縮至50%(w/w)。添加添加劑(IrgacureTP0光引發(fā)劑和自由基引發(fā)劑[0258]使用HNMR波譜法測量包括帶正電的氮原子的基團的比例(DN+)和包括甲基丙烯酸酯基團的基團的比例(DA)。DN+為0.18mol/mol的多元酸和DA為0.44mol/mol的多元酸。包含預聚物C1.12的該最終產(chǎn)物是根據(jù)本發(fā)明的組合物。[0259]實施例9:改變酸化過程的丙烯酸酯官能化[0260]在二氯甲烷中在40℃下將丙烯酸化PGS(C1.1)與二乙胺(66mg的二乙胺(DEA)/1克的丙烯酸化PGS)反應5小時，由此提供胺化且丙烯酸化PGS(C1.3)。[0261]在室溫下將胺化PGSA用乙酸(與DEA相比6摩爾當量)酸化15分鐘。產(chǎn)物通過鹵水洗滌和蒸餾來純化。[0262]添加添加劑(IrgacureTPO光引發(fā)劑和自由基引發(fā)劑MEHQ),并通過scCO?萃取純化產(chǎn)物(C1.17)。使用HNMR波譜法測量包括帶正電的氮原子的基團的比例(DN+)和包括丙烯酸酯基團的基團的比例(DA)。最終DN+為0.21mol/mol的多元酸和最終DA為0.30mol/mol的多元酸。包含預聚物C1.17的最終產(chǎn)物是根據(jù)本發(fā)明的組合物。[0263]實施例10:進一步改變酸化過程的丙烯酸酯官能化[0264]在二氯甲烷中在40℃下將丙烯酸化PGS(C1.1)與二乙胺(66mg的二乙胺(DEA)/1克的