妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥婦產(chǎn)科學(xué)——妊娠并發(fā)癥醫(yī)學(xué)生文獻(xiàn)學(xué)習(xí)概述定義妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（intrahepaticcholestasisofpregnancy，ICP）是妊娠中、晚期特有的并發(fā)癥，主要表現(xiàn)為皮膚瘙癢，血清總膽汁酸升高，且產(chǎn)后癥狀迅速消失、生化指標(biāo)逐漸恢復(fù)正常。預(yù)后和風(fēng)險(xiǎn)ICP對孕婦是一種良性疾病，但可導(dǎo)致如早產(chǎn)、羊水糞染、難以預(yù)測的胎死宮內(nèi)、新生兒窒息等不良圍產(chǎn)兒結(jié)局，增加圍產(chǎn)兒病死率及剖宮產(chǎn)率。病因女性激素01遺傳02免疫03環(huán)境等因素04目前發(fā)病機(jī)制尚不清楚，可能與以下因素有關(guān)。病因（一）雌激素高發(fā)人群與激素狀態(tài)：ICP多發(fā)生于妊娠晚期，以下人群因存在“高雌激素水平狀態(tài)”，發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著升高：多胎妊娠（胎盤分泌雌激素總量增加）；既往有卵巢過度刺激病史（促排卵治療導(dǎo)致雌激素驟升）；長期使用口服避孕藥者（外源性雌激素?cái)z入增加）。病因（一）雌激素雌激素致發(fā)病的可能機(jī)制：高雌激素水平可能與雌激素代謝異常及肝臟對妊娠期生理性增加的雌激素高敏感性有關(guān)。影響酶活性：使肝細(xì)胞內(nèi)Na?-K?-ATP酶活性下降，導(dǎo)致膽汁酸代謝障礙，膽汁排泄受阻；改變細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)：使肝細(xì)胞膜中膽固醇與磷脂比例失衡，膽汁流出通道受阻；調(diào)控蛋白合成：作用于肝細(xì)胞表面雌激素受體，改變肝細(xì)胞蛋白質(zhì)合成類型，導(dǎo)致膽汁回流增加（膽汁淤積）。病因（二）遺傳因素家族聚集性：有ICP家族史的女性，ICP發(fā)生率明顯高于普通人群；復(fù)發(fā)性：既往患過ICP的女性，再次妊娠時(shí)ICP復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著升高，提示遺傳易感性可能是重要誘因。病因（三）環(huán)境因素季節(jié)差異：流行病學(xué)研究顯示，ICP發(fā)病率與季節(jié)相關(guān)，冬季發(fā)病率高于夏季（可能與氣候、飲食結(jié)構(gòu)、病毒感染等環(huán)境因素相關(guān)）；地域差異：存在顯著地域分布特點(diǎn)，我國長江流域、智利、瑞典、英國等地區(qū)發(fā)病率較高，普通人群發(fā)病率相對較低。對母兒的影響（孕婦影響小，圍產(chǎn)兒風(fēng)險(xiǎn)高）（一）對孕婦的影響（以良性表現(xiàn)為主，罕見嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)）主要困擾：皮膚瘙癢嚴(yán)重影響睡眠質(zhì)量，可能伴隨焦慮、煩躁等情緒問題，但無長期健康損害；罕見風(fēng)險(xiǎn)：僅當(dāng)ICP患者伴發(fā)明顯脂肪?。懼崛狈?dǎo)致脂肪消化吸收障礙）時(shí)，會因脂溶性維生素K吸收減少，增加產(chǎn)后出血風(fēng)險(xiǎn)（維生素K參與凝血因子合成，缺乏時(shí)凝血功能下降）。（二）對胎兒及新生兒的影響（核心危害，風(fēng)險(xiǎn)不可預(yù)測）因膽汁酸具有毒性作用，可通過胎盤影響胎兒，導(dǎo)致圍產(chǎn)兒發(fā)病率和死亡率顯著升高，具體不良結(jié)局包括：胎兒層面：胎兒缺氧、胎兒窘迫、突發(fā)且難以預(yù)測的胎死宮內(nèi)（ICP最嚴(yán)重危害，無明確預(yù)警信號）；新生兒層面：早產(chǎn)（膽汁酸刺激子宮收縮或?yàn)橐?guī)避胎兒風(fēng)險(xiǎn)提前終止妊娠）、羊水糞染（胎兒缺氧導(dǎo)致胎糞排入羊水，增加吸入性肺炎風(fēng)險(xiǎn)）、新生兒窒息、新生兒顱內(nèi)出血、新生兒呼吸窘迫綜合征。對母兒的影響（孕婦影響小，圍產(chǎn)兒風(fēng)險(xiǎn)高）臨床表現(xiàn)（以瘙癢為核心，癥狀具特異性）（一）核心癥狀：瘙癢（首發(fā)、必備表現(xiàn)）出現(xiàn)時(shí)間：70%以上患者在妊娠晚期出現(xiàn)，少數(shù)在妊娠中期發(fā)??；瘙癢特點(diǎn)：無皮膚損傷（原發(fā)皮損缺失，與其他皮膚病鑒別要點(diǎn)）；瘙癢規(guī)律：呈持續(xù)性，白晝癥狀輕，夜間加劇（影響睡眠）；蔓延路徑：多始于手掌、腳掌，逐漸向肢體近端（小腿、大腿、腹部）延伸，嚴(yán)重時(shí)可累及面部；緩解時(shí)間：瘙癢癥狀常先于實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常出現(xiàn)，多于分娩后24～48小時(shí)內(nèi)快速緩解。臨床表現(xiàn)（以瘙癢為核心，癥狀具特異性）（二）伴隨癥狀：黃疸（少數(shù)患者出現(xiàn)）發(fā)生率：僅10%～15%的ICP患者出現(xiàn)輕度黃疸（皮膚、鞏膜黃染）；出現(xiàn)時(shí)間：多在瘙癢癥狀出現(xiàn)后2～4周發(fā)生；病情特點(diǎn)：黃疸程度較輕，一般不隨孕周增加而加重，于分娩后1～2周內(nèi)消退。（三）繼發(fā)表現(xiàn)：皮膚抓痕因持續(xù)瘙癢導(dǎo)致孕婦搔抓，皮膚可見條狀抓痕（繼發(fā)皮損），無其他特異性皮膚改變；皮膚組織活檢無異常發(fā)現(xiàn)（排除器質(zhì)性皮膚疾?。?。臨床表現(xiàn)（以瘙癢為核心，癥狀具特異性）（四）其他非特異性癥狀（少見且輕微）少數(shù)孕婦可能出現(xiàn)惡心、嘔吐、食欲缺乏、腹痛及輕度脂肪痢，但癥狀通常不明顯或較輕微，孕婦整體精神狀況良好（與重癥肝病的嚴(yán)重消化道癥狀鑒別）。臨床表現(xiàn)（以瘙癢為核心，癥狀具特異性）診斷ICP的診斷主要根據(jù)典型臨床癥狀和實(shí)驗(yàn)室檢查，為排他性診斷1診斷ICP前推薦常規(guī)行病毒學(xué)檢查及肝膽超聲，排除其他導(dǎo)致肝功能異?；蝠W的疾病。2診斷臨床表現(xiàn)孕中晚期出現(xiàn)皮膚瘙癢，少數(shù)人有黃疸等不適，分娩后瘙癢癥狀迅速消失。診斷2.實(shí)驗(yàn)室檢查血清膽汁酸測定：血清總膽汁酸（totalbileacid，TBA）測定是診斷ICP的主要實(shí)驗(yàn)證據(jù)，也是監(jiān)測病情、治療效果、預(yù)測圍產(chǎn)兒結(jié)局的重要指標(biāo)。若空腹TBA≥10μmol/L或隨機(jī)TBA≥19μmol/L，應(yīng)考慮診斷ICP。肝功能測定：大多數(shù)ICP患者的天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）輕至中度升高，為正常水平的2～10倍，一般不超過1000U/L，ALT較AST更敏感；部分患者γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高和膽紅素水平升高，血清膽紅素水平的升高以直接膽紅素為主。分娩后肝功能多在4～6周恢復(fù)正常。診斷實(shí)驗(yàn)室檢查病毒學(xué)檢查：需檢查肝炎病毒、EB病毒及巨細(xì)胞病毒感染等以排除病毒感染。肝臟超聲：ICP患者肝臟無特異性改變，但建議檢查肝臟超聲排除肝臟及膽囊的基礎(chǔ)疾病。診斷ICP分度對ICP的嚴(yán)重程度進(jìn)行分度有助于臨床管理TBA水平與圍產(chǎn)結(jié)局密切相關(guān)，根據(jù)孕期TBA的峰值將ICP分為輕度（空腹10≤TBA＜40μmol/L或隨機(jī)19≤TBA＜40μmol/L）重度（40≤TBA＜100μmol/L）極重度（TBA≥100μmol/L）。鑒別診斷ICP需與非膽汁淤積所引起的皮膚瘙癢或肝功能異常的疾病鑒別。(一)皮膚瘙癢相關(guān)疾病鑒別（核心：區(qū)分「有/無原發(fā)皮損」「瘙癢與妊娠的關(guān)聯(lián)」）鑒別維度妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（ICP）濕疹蕁麻疹妊娠特異性皮炎（AtopicDermatitisofPregnancy）核心皮膚表現(xiàn)無原發(fā)皮損，僅因搔抓出現(xiàn)條狀抓痕；瘙癢始于手掌/腳掌，逐漸向近端蔓延有原發(fā)皮損：紅斑、丘疹、水皰、滲出、結(jié)痂，多對稱分布（如四肢屈側(cè)、軀干）有原發(fā)皮損：風(fēng)團(tuán)（淡紅色/蒼白色、邊界清、大小不一），24小時(shí)內(nèi)可自行消退，消退后無痕跡有原發(fā)皮損：干燥性紅斑、丘疹，伴皮膚脫屑，多累及面頸部、四肢屈側(cè)瘙癢與妊娠的關(guān)聯(lián)僅發(fā)生于妊娠中晚期（70%孕晚期，少數(shù)孕中期），產(chǎn)后24-48小時(shí)緩解與妊娠無必然關(guān)聯(lián)，孕前可能已發(fā)病，孕期可加重（激素變化誘發(fā)），產(chǎn)后不必然緩解與妊娠無必然關(guān)聯(lián)，孕期可因免疫變化誘發(fā)，產(chǎn)后需治療才緩解僅發(fā)生于孕期（多孕中晚期），與孕期激素、免疫變化相關(guān)，產(chǎn)后數(shù)周內(nèi)緩解伴隨癥狀少數(shù)伴輕度黃疸（10%-15%），無明顯消化道癥狀（如惡心、嘔吐輕）瘙癢劇烈時(shí)影響睡眠，但無黃疸、肝功能異常瘙癢劇烈，可伴輕微腹痛、惡心（嚴(yán)重時(shí)），無黃疸、肝功能異常瘙癢明顯，可伴皮膚干燥、脫屑，無黃疸、肝功能異常肝功能/生化指標(biāo)血清總膽汁酸顯著升高（核心指標(biāo)），ALT/AST輕度升高，膽紅素輕度升高（僅伴黃疸時(shí)）肝功能完全正常（ALT、AST、總膽汁酸均正常）肝功能完全正常肝功能完全正常特異性檢查/病史血清總膽汁酸升高（金標(biāo)準(zhǔn)）；無基礎(chǔ)疾病史無特異性檢查，孕前可能有濕疹病史過敏原檢測可能陽性（如塵螨、食物），病史中多有過敏史孕前多有特應(yīng)性皮炎/哮喘/過敏性鼻炎病史，血清IgE可能升高(一)皮膚瘙癢相關(guān)疾病鑒別（核心：區(qū)分「有/無原發(fā)皮損」「瘙癢與妊娠的關(guān)聯(lián)」）鑒別維度過敏反應(yīng)瘙癢性毛囊炎尿毒癥性瘙癢核心皮膚表現(xiàn)多有原發(fā)皮損：皮疹（紅斑、風(fēng)團(tuán)、丘疹），伴瘙癢；若接觸過敏物（如食物、藥物），皮疹與接觸部位相關(guān)有原發(fā)皮損：毛囊性丘疹（頂端可伴小白膿點(diǎn)），多分布于胸背部、腹部（毛囊密集區(qū)域）無明顯原發(fā)皮損，或僅見抓痕、皮膚干燥脫屑；瘙癢多累及四肢、軀干，可伴皮膚色素沉著瘙癢與妊娠的關(guān)聯(lián)與妊娠無必然關(guān)聯(lián)，孕期接觸過敏原（如食物、衣物材質(zhì)）后突發(fā)，脫離過敏原+治療后緩解多發(fā)生于孕中晚期（激素變化致毛囊堵塞），產(chǎn)后1-2周自行消退與妊娠無直接關(guān)聯(lián)，需先存在「慢性腎衰竭（尿毒癥期）」基礎(chǔ)病，孕期因腎功能惡化加重瘙癢伴隨癥狀可伴打噴嚏、流涕（接觸性過敏）或腹痛、腹瀉（食物過敏），無黃疸、肝功能異常瘙癢程度中等，無黃疸、肝功能異常伴尿毒癥相關(guān)癥狀：乏力、食欲差、尿量減少、水腫，孕前/孕期已確診慢性腎衰竭肝功能/生化指標(biāo)肝功能完全正常肝功能完全正常肝功能異常（轉(zhuǎn)氨酶輕度升高），但核心異常為「腎功能指標(biāo)異?！梗ㄑ◆⒛蛩氐@著升高），總膽汁酸正常特異性檢查/病史明確過敏原接觸史（如食用新食物、使用新護(hù)膚品），脫離后癥狀緩解無特異性檢查，皮疹符合毛囊分布特點(diǎn)既往慢性腎衰竭病史，腎功能檢查（血肌酐、尿素氮）顯著異常（二）肝功能異常相關(guān)疾病鑒別（核心：區(qū)分「肝功能異常的類型」「是否伴全身/產(chǎn)科危重癥狀」）鑒別維度妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（ICP）病毒性肝炎（乙肝/丙肝/甲肝等）肝膽石癥（膽囊炎/膽結(jié)石）核心肝功能異常血清總膽汁酸顯著升高（首要指標(biāo)）；ALT/AST輕度升高（多<300U/L）；膽紅素輕度升高（僅伴黃疸時(shí)，以直接膽紅素為主）轉(zhuǎn)氨酶顯著升高（ALT/AST常>500U/L）；膽紅素升高（直接+間接膽紅素均升高）；乙肝/丙肝病毒標(biāo)志物（如HBsAg、HCV抗體）陽性轉(zhuǎn)氨酶輕度升高（ALT/AST<300U/L）；膽紅素可升高（若膽道梗阻）；堿性磷酸酶（ALP）顯著升高（膽道阻塞特征）皮膚瘙癢特點(diǎn)無原發(fā)皮損，瘙癢始于手掌/腳掌，產(chǎn)后快速緩解多無瘙癢（甲肝/戊肝可伴輕微瘙癢，但非核心癥狀），若伴膽汁淤積型肝炎（如乙肝重癥），瘙癢與ICP類似，但需先有肝炎確診瘙癢不常見，若合并膽道梗阻，可出現(xiàn)瘙癢，但多伴「腹痛」（核心癥狀）典型伴隨癥狀瘙癢為主，少數(shù)伴輕度黃疸，無全身危重癥狀消化道癥狀明顯：惡心、嘔吐、食欲銳減、乏力；甲肝/戊肝可伴發(fā)熱，乙肝/丙肝多無發(fā)熱突發(fā)右上腹劇痛（膽絞痛），可伴惡心、嘔吐、發(fā)熱（膽囊炎感染時(shí)），疼痛與飲食（油膩食物）相關(guān)與妊娠的關(guān)聯(lián)僅孕期發(fā)病，產(chǎn)后2-4周肝功能/膽汁酸恢復(fù)正常與妊娠無必然關(guān)聯(lián)，孕前可能已感染（如乙肝攜帶者），孕期因免疫抑制導(dǎo)致病毒激活，產(chǎn)后需抗病毒治療與妊娠無必然關(guān)聯(lián)，孕前可能已確診膽結(jié)石，孕期因激素變化（膽囊收縮減弱）誘發(fā)癥狀，產(chǎn)后需外科治療（如膽囊切除）特異性檢查血清總膽汁酸升高（≥10μmol/L可確診）；肝膽B(tài)超無異常病毒特異性檢測陽性（如乙肝HBsAg、HCV抗體、甲肝IgM抗體）；肝膽B(tài)超多無梗阻表現(xiàn)肝膽B(tài)超：可見膽囊結(jié)石、膽囊壁增厚（膽囊炎）、膽道擴(kuò)張（梗阻時(shí)）（二）肝功能異常相關(guān)疾病鑒別（核心：區(qū)分「肝功能異常的類型」「是否伴全身/產(chǎn)科危重癥狀」）鑒別維度妊娠期急性脂肪肝（AFLP）子癇前期HELLP綜合征核心肝功能異常轉(zhuǎn)氨酶顯著升高（ALT/AST>500U/L）；膽紅素顯著升高（以直接膽紅素為主）；凝血功能異常（PT延長、纖維蛋白原降低）；血糖降低、血氨升高轉(zhuǎn)氨酶輕度升高（ALT/AST<300U/L）；多伴蛋白尿（尿蛋白≥300mg/24h）、血壓升高（≥140/90mmHg）轉(zhuǎn)氨酶顯著升高（ALT/AST>500U/L）；凝血功能異常（血小板<100×10?/L、PT延長）；溶血指標(biāo)異常（血紅蛋白降低、外周血見破碎紅細(xì)胞）皮膚瘙癢特點(diǎn)多無瘙癢，核心表現(xiàn)為「急性肝功能衰竭癥狀」多無瘙癢，核心表現(xiàn)為「高血壓+蛋白尿」多無瘙癢，核心表現(xiàn)為「溶血+肝酶升高+血小板減少」典型伴隨癥狀急性起病：劇烈嘔吐、上腹痛、黃疸迅速加重，可伴意識障礙（肝性腦病）、少尿（腎衰竭），屬產(chǎn)科急癥高血壓相關(guān)癥狀：頭痛、視物模糊（眼底病變）、下肢水腫；可伴蛋白尿（尿泡沫增多）全身出血傾向：牙齦出血、皮膚瘀斑、嘔血/黑便；可伴右上腹疼痛、惡心嘔吐，屬子癇前期嚴(yán)重并發(fā)癥與妊娠的關(guān)聯(lián)僅發(fā)生于妊娠晚期（多孕35周后），屬妊娠期特有的急性肝功能衰竭，產(chǎn)后需重癥監(jiān)護(hù)治療僅發(fā)生于妊娠20周后，產(chǎn)后12周內(nèi)血壓/蛋白尿恢復(fù)正常多發(fā)生于妊娠20周后（或產(chǎn)后48小時(shí)內(nèi)），屬子癇前期嚴(yán)重類型，產(chǎn)后需針對凝血、肝損傷治療特異性檢查血常規(guī)：白細(xì)胞升高、血小板減少；血糖降低、血氨升高；肝膽B(tài)超：肝區(qū)回聲增強(qiáng)（「亮肝」表現(xiàn)）血壓≥140/90mmHg；尿蛋白≥300mg/24h；眼底檢查：視網(wǎng)膜小動脈痙攣血常規(guī)：血小板<100×10?/L、血紅蛋白降低；血涂片：破碎紅細(xì)胞；肝酶（ALT/AST）顯著升高治療治療原則緩解瘙癢癥狀改善肝功能降低TBA水平改善母兒結(jié)局適時(shí)終止妊娠延長孕周治療母胎監(jiān)測（1）一般處理：輕度ICP孕婦，：每1～2周復(fù)查1次肝功能及血清總膽汁酸水平直至分娩對重度和極重度孕婦：可酌情增加生化指標(biāo)檢測頻率，以及時(shí)了解病情程度及治療反應(yīng)。治療母胎監(jiān)測（2）胎兒監(jiān)測：建議通過胎動、電子胎心監(jiān)護(hù)及超聲檢查等密切監(jiān)測胎兒宮內(nèi)情況。胎動是評估胎兒宮內(nèi)狀態(tài)最簡便的方法，胎動減少、消失等是胎兒宮內(nèi)缺氧的危險(xiǎn)信號，應(yīng)立即就診。孕32周起可進(jìn)行無應(yīng)激試驗(yàn)。產(chǎn)科超聲主要用于監(jiān)測胎兒生長情況以及胎兒宮內(nèi)狀況不確定時(shí)的生物物理評分。治療2.降膽汁酸治療能減輕孕婦癥狀改善膽汁淤積的生化指標(biāo)圍產(chǎn)兒預(yù)后治療2.降膽汁酸治療

熊去氧膽酸（ursodeoxycholicacid，UDCA）：為ICP治療的常用藥物，可緩解瘙癢、降低血清學(xué)指標(biāo)，延長孕周，改善母兒預(yù)后。常用劑量為每日1g或10～15mg/（kg·d），分3～4次口服，產(chǎn)后即停用。治療期間根據(jù)病情定期檢查肝功能及血清總膽汁酸，監(jiān)測生化指標(biāo)的改變。S-腺苷甲硫氨酸（S-adenosylmethionine，SAMe）：為治療ICP的聯(lián)合藥物，可口服或靜脈用藥用量為每日1g，分次用藥。治療3.輔助治療促胎肺成熟：地塞米松可用于有早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的患者。01改善瘙癢癥狀：爐甘石液、薄荷類、抗組胺藥物對瘙癢有緩解作用。02預(yù)防產(chǎn)后出血：產(chǎn)時(shí)加強(qiáng)宮縮。當(dāng)伴發(fā)明顯的脂肪痢或凝血酶原時(shí)間延長時(shí)，可補(bǔ)充維生素K，每日5～10mg，口服或肌內(nèi)注射。03護(hù)肝治療：肝酶水平升高者可酌情加用護(hù)肝藥物。04鎮(zhèn)靜：休息差者夜間可給予鎮(zhèn)靜藥物。05治療產(chǎn)科處理ICP患者可發(fā)生不可預(yù)測的胎死