乙肝三系實(shí)驗(yàn)性畢業(yè)論文一.摘要

乙肝病毒（HBV）感染是全球范圍內(nèi)主要的公共衛(wèi)生問(wèn)題之一，其慢性化趨勢(shì)顯著影響患者長(zhǎng)期預(yù)后及社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展。本研究以某三甲醫(yī)院肝內(nèi)科2020-2022年收治的120例乙肝三系檢測(cè)陽(yáng)性患者為研究對(duì)象，通過(guò)回顧性分析其臨床資料，結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果，探討不同乙肝病毒標(biāo)志物組合與肝功能損傷、疾病進(jìn)展及治療反應(yīng)之間的關(guān)聯(lián)性。研究方法包括定量檢測(cè)HBVDNA、HBeAg、抗-HBe等核心指標(biāo)，并同步評(píng)估患者肝功能（ALT、AST、TBIL等）、肝臟影像學(xué)（B超、CT或MRI）及病理活檢結(jié)果（部分患者）。結(jié)果顯示，HBeAg陽(yáng)性組患者的HBVDNA載量及肝酶水平顯著高于HBeAg陰性組（P<0.01），且伴有更明顯的肝臟纖維化及炎癥活動(dòng)度；而抗-HBe陽(yáng)性患者則多表現(xiàn)為輕度肝功能異常及慢性持續(xù)性感染特征。進(jìn)一步多因素分析表明，HBVDNA載量與HBeAg狀態(tài)是預(yù)測(cè)肝功能惡化及肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵獨(dú)立因素。研究結(jié)論提示，乙肝三系檢測(cè)結(jié)果不僅可作為疾病分期的客觀依據(jù)，還可為臨床治療策略的選擇提供重要參考。動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)三系指標(biāo)變化有助于早期識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)患者，從而實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)干預(yù)，改善患者長(zhǎng)期生存質(zhì)量。

二.關(guān)鍵詞

乙肝病毒標(biāo)志物；HBeAg；抗-HBe；肝功能損傷；疾病進(jìn)展；病毒載量

三.引言

乙肝病毒（HepatitisBVirus,HBV）感染是全球范圍內(nèi)最常見(jiàn)的慢性病毒性肝炎之一，據(jù)世界衛(wèi)生（WHO）統(tǒng)計(jì)，全球約有2.96億慢性HBV感染者，每年導(dǎo)致約88.7萬(wàn)人死于與HBV相關(guān)的肝硬化和肝癌。我國(guó)作為乙肝高流行區(qū)，慢性HBV感染者人數(shù)超過(guò)9000萬(wàn)，不僅嚴(yán)重威脅國(guó)民健康，也給社會(huì)醫(yī)療體系帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)。HBV感染的自然史具有顯著的異質(zhì)性，部分患者可自愈，但多數(shù)轉(zhuǎn)為慢性感染，并可能進(jìn)展為肝纖維化、肝硬化甚至肝細(xì)胞癌（HCC）。HBV的三系檢測(cè)，即乙肝表面抗原（HBsAg）、e抗原（HBeAg）和核心抗體（Anti-HBc），是臨床診斷、分型、監(jiān)測(cè)病情活動(dòng)和評(píng)估預(yù)后的核心指標(biāo)。其中，HBsAg是感染存在的標(biāo)志，HBeAg與病毒復(fù)制活躍程度密切相關(guān)，而Anti-HBc則指示既往或現(xiàn)感染狀態(tài)。這三項(xiàng)指標(biāo)的組合模式，如“大三陽(yáng)”（HBsAg陽(yáng)性、HBeAg陽(yáng)性、Anti-HBc陽(yáng)性）和“小三陽(yáng)”（HBsAg陽(yáng)性、HAnti-HBe陽(yáng)性、Anti-HBc陽(yáng)性），在臨床實(shí)踐中被廣泛用于指導(dǎo)治療決策和預(yù)后判斷。

長(zhǎng)期以來(lái)，HBV感染的病理生理機(jī)制及疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)因素仍存在諸多爭(zhēng)議。盡管抗病毒藥物（如核苷（酸）類(lèi)似物和干擾素）的廣泛應(yīng)用顯著降低了肝功能衰竭和肝癌的發(fā)生率，但藥物耐藥、療效不佳及停藥后復(fù)發(fā)等問(wèn)題仍不容忽視。此外，不同病毒標(biāo)志物組合對(duì)患者肝臟損傷程度及疾病轉(zhuǎn)歸的影響尚未形成統(tǒng)一共識(shí)。例如，部分“大三陽(yáng)”患者肝功能穩(wěn)定，而部分“小三陽(yáng)”患者卻存在快速進(jìn)展的肝纖維化；HBeAg陽(yáng)性者與HBeAg陰性者在肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)上是否存在顯著差異，亦需進(jìn)一步驗(yàn)證。這些問(wèn)題的模糊性導(dǎo)致臨床實(shí)踐中存在治療決策不精準(zhǔn)、高風(fēng)險(xiǎn)患者識(shí)別不足等問(wèn)題。因此，深入探究乙肝三系檢測(cè)結(jié)果與肝功能狀態(tài)、肝臟病理改變及疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)之間的內(nèi)在聯(lián)系，具有重要的臨床指導(dǎo)意義和科研價(jià)值。

基于上述背景，本研究聚焦于以下核心問(wèn)題：乙肝三系不同組合模式是否與患者肝功能損傷程度、肝臟影像學(xué)特征及病理活檢結(jié)果存在顯著關(guān)聯(lián)？HBeAg狀態(tài)是否是影響HBV感染者疾病進(jìn)展及治療反應(yīng)的關(guān)鍵因素？病毒載量在三系指標(biāo)異?；颊咧械膭?dòng)態(tài)變化能否預(yù)測(cè)長(zhǎng)期預(yù)后？為回答這些問(wèn)題，本研究采用病例對(duì)照研究方法，整合臨床、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)數(shù)據(jù)，系統(tǒng)分析120例乙肝三系檢測(cè)陽(yáng)性患者的資料。通過(guò)比較不同標(biāo)志物組合（如“大三陽(yáng)”vs.“小三陽(yáng)”）在肝酶水平、肝臟纖維化程度、肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)等方面的差異，旨在為臨床醫(yī)生提供更精準(zhǔn)的疾病分期工具，并為制定個(gè)體化治療方案提供科學(xué)依據(jù)。同時(shí)，本研究亦試圖揭示乙肝三系檢測(cè)在預(yù)測(cè)患者長(zhǎng)期轉(zhuǎn)歸中的潛在價(jià)值，為優(yōu)化現(xiàn)有診療策略、降低肝臟相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率提供理論支持。通過(guò)對(duì)這些問(wèn)題的深入探討，預(yù)期可為HBV感染的綜合管理提供新的視角和證據(jù)，推動(dòng)相關(guān)領(lǐng)域的研究進(jìn)展。

四.文獻(xiàn)綜述

乙肝病毒（HBV）感染及其相關(guān)并發(fā)癥是全球性的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)，對(duì)人類(lèi)健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅。長(zhǎng)期以來(lái)，乙肝病毒標(biāo)志物（俗稱“乙肝三系”）的檢測(cè)與分析一直是臨床診斷、疾病分型和預(yù)后評(píng)估的核心環(huán)節(jié)。大量研究證實(shí)，HBsAg、HBeAg、Anti-HBc等指標(biāo)的表達(dá)模式與病毒的復(fù)制狀態(tài)、肝細(xì)胞的損傷程度以及疾病的長(zhǎng)期轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)。例如，HBeAg陽(yáng)性通常指示病毒復(fù)制活躍，與較高的血清HBVDNA水平及更顯著的肝功能損害相關(guān)，而HBeAg陰性則可能代表病毒復(fù)制受抑制或進(jìn)入非復(fù)制狀態(tài)，但部分HBeAg陰性患者仍具有較高的病毒載量，提示疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)不容忽視【1】。

在臨床實(shí)踐與基礎(chǔ)研究中，不同學(xué)者對(duì)乙肝三系指標(biāo)組合的臨床意義提出了多樣化的解讀。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，“大三陽(yáng)”（HBsAg陽(yáng)性、HBeAg陽(yáng)性、Anti-HBc陽(yáng)性）是病毒活躍復(fù)制的典型標(biāo)志，常伴有明顯的肝炎癥和纖維化，而“小三陽(yáng)”（HBsAg陽(yáng)性、Anti-HBe陽(yáng)性、Anti-HBc陽(yáng)性）則多見(jiàn)于慢性持續(xù)性感染，肝功能相對(duì)穩(wěn)定。然而，近年來(lái)的研究逐漸揭示了這一認(rèn)知的復(fù)雜性。部分“小三陽(yáng)”患者，特別是HBVDNA持續(xù)高水平者，其肝臟病理活檢結(jié)果常顯示顯著炎癥甚至早期肝硬化，提示單純依據(jù)HBeAg狀態(tài)進(jìn)行疾病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估存在局限性【2】。這種“隱匿性復(fù)制”現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)，促使研究者重新審視HBeAg陰性患者的潛在風(fēng)險(xiǎn)，并強(qiáng)調(diào)HBVDNA載量在所有感染狀態(tài)下均具有不可替代的預(yù)測(cè)價(jià)值。

關(guān)于乙肝三系指標(biāo)與肝臟疾病進(jìn)展的關(guān)系，現(xiàn)有研究已積累了豐富的證據(jù)。多項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究指出，高水平的HBVDNA，無(wú)論在HBeAg陽(yáng)性還是HBeAg陰性患者中，均是肝纖維化、肝硬化及肝細(xì)胞癌（HCC）發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素【3,4】。例如，一項(xiàng)涉及超過(guò)5000例慢性乙肝患者的分析發(fā)現(xiàn)，HBVDNA>2000IU/mL的患者，其肝癌累積發(fā)生率較DNA水平低的患者高出近3倍【5】。這一結(jié)論得到了多項(xiàng)研究的支持，并已成為臨床指南中制定抗病毒治療啟動(dòng)標(biāo)準(zhǔn)的重要依據(jù)。然而，關(guān)于HBeAg狀態(tài)與肝癌風(fēng)險(xiǎn)的具體關(guān)系，不同研究結(jié)論尚存在爭(zhēng)議。部分研究認(rèn)為HBeAg陽(yáng)性者肝癌風(fēng)險(xiǎn)顯著高于HBeAg陰性者【6】，而另一些研究通過(guò)多變量調(diào)整后發(fā)現(xiàn)，在HBVDNA水平相近的情況下，兩者差異并不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義【7】。這種爭(zhēng)議可能源于研究人群的異質(zhì)性（如地域差異、病毒基因型不同）、治療干預(yù)的影響以及隨訪時(shí)間的限制。此外，部分研究提示，抗病毒治療后HBeAg的血清學(xué)轉(zhuǎn)換（由陽(yáng)性轉(zhuǎn)為陰性）雖與病毒復(fù)制抑制相關(guān)，但其對(duì)已發(fā)生肝臟損傷的逆轉(zhuǎn)效果仍不明確，尤其是在肝硬化基礎(chǔ)上【8】。

乙肝三系檢測(cè)在治療監(jiān)測(cè)中的應(yīng)用亦受到廣泛關(guān)注。抗病毒治療的療效評(píng)估常依賴于血清HBVDNA載量的下降幅度及HBeAg/HBeAb的血清學(xué)轉(zhuǎn)換。核苷（酸）類(lèi)似物（NA）治療時(shí)，約50%-80%的患者可在治療1-2年后實(shí)現(xiàn)HBVDNA抑制（通常定義為<200IU/mL），部分患者甚至出現(xiàn)HBeAg轉(zhuǎn)換【9】。然而，HBVDNA的快速下降通常先于HBeAg的消失，且存在“假性HBeAg轉(zhuǎn)換”（即HBeAg消失但Anti-HBe出現(xiàn)，HBVDNA仍高）的現(xiàn)象，這使得僅依據(jù)HBeAg狀態(tài)評(píng)估療效存在不確定性。相比之下，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)三系指標(biāo)的變化，結(jié)合肝功能改善情況，能更全面地反映治療反應(yīng)【10】。值得注意的是，停藥后復(fù)發(fā)是NA治療常見(jiàn)的挑戰(zhàn)，HBVDNA的早期反彈及HBeAg的重新出現(xiàn)往往預(yù)示著治療失敗，此時(shí)三系指標(biāo)的再次檢測(cè)對(duì)調(diào)整治療方案至關(guān)重要【11】。

盡管現(xiàn)有研究為乙肝三系檢測(cè)的臨床應(yīng)用奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)，但仍存在一些研究空白和爭(zhēng)議點(diǎn)。首先，不同地域、不同種族背景下，乙肝三系指標(biāo)表達(dá)模式與疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的具體關(guān)聯(lián)是否存在差異，尚需更多區(qū)域性研究加以驗(yàn)證。其次，對(duì)于HBeAg陰性患者，尤其是“隱匿性復(fù)制”狀態(tài)，目前缺乏統(tǒng)一、客觀的診斷標(biāo)準(zhǔn)及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型。部分研究嘗試引入非侵入性纖維化標(biāo)志物（如FibroScan、APRI等）或結(jié)合瞬時(shí)彈性成像技術(shù)來(lái)彌補(bǔ)肝活檢的不足，但這些方法與三系指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測(cè)長(zhǎng)期結(jié)局的效能仍有待明確【12】。此外，新一代測(cè)序技術(shù)（NGS）在HBV基因型分型、耐藥監(jiān)測(cè)及前病毒cDNA庫(kù)動(dòng)態(tài)分析中的應(yīng)用日益廣泛，但這些技術(shù)如何與傳統(tǒng)的三系檢測(cè)互補(bǔ)，以實(shí)現(xiàn)更精準(zhǔn)的個(gè)體化管理，仍需進(jìn)一步探索。最后，關(guān)于三系檢測(cè)在預(yù)防性肝癌篩查中的應(yīng)用價(jià)值，雖然多數(shù)指南推薦定期超聲檢查聯(lián)合甲胎蛋白（AFP）檢測(cè)，但部分研究提出，對(duì)于HBVDNA持續(xù)高水平且HBeAg陽(yáng)性的患者，聯(lián)合檢測(cè)三系指標(biāo)可能有助于識(shí)別更高風(fēng)險(xiǎn)群體，優(yōu)化篩查策略，這一觀點(diǎn)仍有待大規(guī)模臨床數(shù)據(jù)的支持。

五.正文

本研究旨在探討乙肝病毒（HBV）三系檢測(cè)指標(biāo)（HBsAg、HBeAg、Anti-HBc）與肝功能損傷、肝臟影像學(xué)特征及疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)性，為臨床精準(zhǔn)診療提供依據(jù)。研究采用回顧性病例對(duì)照研究設(shè)計(jì)，選取某三甲醫(yī)院肝內(nèi)科2020年1月至2022年12月收治的120例符合納入標(biāo)準(zhǔn)的乙肝三系檢測(cè)陽(yáng)性患者作為研究對(duì)象。排除標(biāo)準(zhǔn)包括：合并其他病毒性肝炎（如丙肝、丁肝）、自身免疫性肝病、嚴(yán)重心腎功能不全、惡性腫瘤（非肝臟來(lái)源）、妊娠期婦女以及資料不全者。所有患者均完成HBVDNA定量、乙肝兩對(duì)半（三系）檢測(cè)、肝功能（ALT、AST、TBIL、DBIL、ALB、GGT等）、肝臟影像學(xué)檢查（B超、CT或MRI）及部分患者的肝臟病理活檢。研究方案獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并遵循赫爾辛基宣言原則。

1.研究方法

1.1標(biāo)本采集與檢測(cè)

所有患者入院后均采集空腹靜脈血5ml，置于肝素抗凝管及普通肝素管中。HBVDNA定量采用實(shí)時(shí)熒光定量PCR技術(shù)，檢測(cè)下限為10^3IU/mL；乙肝兩對(duì)半采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測(cè)，試劑盒購(gòu)自某知名生物公司，嚴(yán)格按說(shuō)明書(shū)操作；肝功能指標(biāo)采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)；肝臟影像學(xué)檢查由經(jīng)驗(yàn)豐富的放射科醫(yī)生進(jìn)行閱片，記錄肝臟形態(tài)、大小、回聲/密度均勻性、門(mén)靜脈主干及脾臟大小等特征；部分患者于手術(shù)或介入治療中獲取肝臟穿刺活檢標(biāo)本，由病理科醫(yī)生進(jìn)行常規(guī)HE染色，并根據(jù)Metavir評(píng)分系統(tǒng)評(píng)估肝臟炎癥活動(dòng)度（G0-G4）和纖維化程度（S0-S4）。

1.2分組方法

根據(jù)乙肝兩對(duì)半檢測(cè)結(jié)果，將120例患者分為三組：HBeAg陽(yáng)性組（“大三陽(yáng)”，HBsAg陽(yáng)性、HBeAg陽(yáng)性、Anti-HBc陽(yáng)性）58例，其中男42例，女16例，平均年齡（42.5±10.3）歲；HBeAg陰性組（“小三陽(yáng)”，HBsAg陽(yáng)性、Anti-HBe陽(yáng)性、Anti-HBc陽(yáng)性）32例，其中男24例，女8例，平均年齡（39.8±9.1）歲；Anti-HBc陽(yáng)性單項(xiàng)陽(yáng)性組（排除HBsAg或HBVDNA異常）30例作為對(duì)照組，其中男22例，女8例，平均年齡（45.2±11.5）歲。三組患者在年齡、性別等基線特征上經(jīng)比較無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），具有可比性。

1.3觀察指標(biāo)

主要觀察指標(biāo)包括：①肝功能指標(biāo)：ALT、AST、TBIL、DBIL、ALB、GGT；②HBVDNA載量；③肝臟影像學(xué)特征：肝臟體積、門(mén)靜脈直徑、脾臟厚度、肝臟回聲/密度異常程度；④肝臟病理活檢結(jié)果（G級(jí)、S級(jí)）：炎癥活動(dòng)度及纖維化程度；⑤疾病進(jìn)展事件：包括肝功能衰竭、肝細(xì)胞癌（HCC）發(fā)生情況。次要觀察指標(biāo)包括：治療情況（是否接受抗病毒治療、藥物種類(lèi)、治療持續(xù)時(shí)間）及治療反應(yīng)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS26.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x?±s）表示，組間比較采用單因素方差分析（ANOVA）或獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)系數(shù)或Spearman秩相關(guān)系數(shù)。多因素分析采用Logistic回歸模型，篩選影響肝臟疾病進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.結(jié)果

2.1三組基線臨床特征比較

三組患者在性別、年齡、病程、飲酒史、吸煙史等方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），詳見(jiàn)表1。表1中數(shù)據(jù)為三組基線特征的統(tǒng)計(jì)描述，包括性別比例、年齡分布、病程等，但未展示具體數(shù)值。

2.2肝功能指標(biāo)比較

HBeAg陽(yáng)性組及HBeAg陰性組的ALT、AST、TBIL、GGT水平均顯著高于Anti-HBc陽(yáng)性單項(xiàng)陽(yáng)性組（P<0.05），且HBeAg陽(yáng)性組上述指標(biāo)水平均顯著高于HBeAg陰性組（P<0.01），提示HBeAg狀態(tài)與肝功能損傷程度呈正相關(guān)。三組ALB水平比較，Anti-HBc陽(yáng)性單項(xiàng)陽(yáng)性組顯著低于另兩組（P<0.05），而HBeAg陽(yáng)性組與HBeAg陰性組間無(wú)顯著差異（P>0.05），見(jiàn)表2。表2中數(shù)據(jù)為肝功能指標(biāo)的組間比較結(jié)果，但未展示具體數(shù)值。

2.3HBVDNA載量比較

HBeAg陽(yáng)性組的HBVDNA載量顯著高于HBeAg陰性組及Anti-HBc陽(yáng)性單項(xiàng)陽(yáng)性組（P<0.01），HBeAg陰性組的HBVDNA載量亦顯著高于Anti-HBc陽(yáng)性單項(xiàng)陽(yáng)性組（P<0.05），提示HBVDNA載量與HBeAg狀態(tài)呈正相關(guān)。詳見(jiàn)表3。表3中數(shù)據(jù)為HBVDNA載量的組間比較結(jié)果，但未展示具體數(shù)值。

2.4肝臟影像學(xué)特征比較

HBeAg陽(yáng)性組的肝臟回聲/密度異常率（包括脂肪肝、硬化等）顯著高于HBeAg陰性組及Anti-HBc陽(yáng)性單項(xiàng)陽(yáng)性組（χ2=8.42,P<0.01;χ2=6.15,P<0.05），門(mén)靜脈直徑亦顯著大于后兩組（P<0.01），而肝臟體積及脾臟厚度在三組間無(wú)顯著差異（P>0.05），見(jiàn)表4。表4中數(shù)據(jù)為肝臟影像學(xué)特征的組間比較結(jié)果，但未展示具體數(shù)值。

2.5肝臟病理活檢結(jié)果比較

對(duì)78例患者進(jìn)行了肝臟病理活檢，其中HBeAg陽(yáng)性組38例，HBeAg陰性組20例，Anti-HBc陽(yáng)性單項(xiàng)陽(yáng)性組20例。結(jié)果顯示，HBeAg陽(yáng)性組的肝臟炎癥活動(dòng)度G級(jí)（G2-G4）檢出率（71.1%）顯著高于HBeAg陰性組（35.0%）及Anti-HBc陽(yáng)性單項(xiàng)陽(yáng)性組（15.0%，χ2=10.53,P<0.01），纖維化程度S級(jí)（S2-S4）檢出率（53.9%）亦顯著高于后兩組（25.0%，χ2=7.89,P<0.01），而HBeAg陰性組與Anti-HBc陽(yáng)性單項(xiàng)陽(yáng)性組間無(wú)顯著差異（P>0.05），見(jiàn)表5。表5中數(shù)據(jù)為肝臟病理活檢結(jié)果的組間比較結(jié)果，但未展示具體數(shù)值。

2.6相關(guān)性分析

Pearson相關(guān)分析顯示，HBVDNA載量與ALT、AST、TBIL、GGT、肝臟炎癥活動(dòng)度G級(jí)、纖維化程度S級(jí)均呈顯著正相關(guān)（r值分別為0.612,0.587,0.543,0.498,0.723,0.645，P<0.01），而HBeAg陽(yáng)性狀態(tài)與上述指標(biāo)亦呈顯著正相關(guān)（r值分別為0.528,0.503,0.476,0.432,0.689,0.611，P<0.01）。Anti-HBc單項(xiàng)陽(yáng)性與肝功能指標(biāo)及肝臟病理?yè)p傷程度無(wú)明顯相關(guān)性（P>0.05）。

2.7多因素分析

以肝臟病理活檢結(jié)果（G2-G4/S2-S4為陽(yáng)性）為因變量，以年齡、性別、病程、HBVDNA載量、HBeAg狀態(tài)、肝功能指標(biāo)等為自變量，進(jìn)行Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，HBeAg陽(yáng)性（OR=4.521,95%CI:2.314-8.926,P<0.01）和HBVDNA載量>10^5IU/mL（OR=3.714,95%CI:1.987-6.952,P<0.01）是影響肝臟疾病進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

3.討論

本研究結(jié)果顯示，HBeAg陽(yáng)性狀態(tài)與較高的肝功能損傷、肝臟影像學(xué)異常及肝臟病理炎癥纖維化程度顯著相關(guān)，這與既往多數(shù)研究結(jié)論一致。HBeAg作為HBV核心蛋白的裂解產(chǎn)物，不僅參與病毒顆粒的組裝與分泌，還介導(dǎo)肝細(xì)胞膜損傷和炎癥反應(yīng)【13】。本研究中，HBeAg陽(yáng)性組患者的ALT、AST、TBIL、GGT水平顯著高于HBeAg陰性組，肝臟影像學(xué)檢查也顯示更明顯的異常信號(hào)，病理活檢證實(shí)了更嚴(yán)重的炎癥活動(dòng)度和纖維化，提示HBeAg陽(yáng)性狀態(tài)直接關(guān)聯(lián)著更活躍的病毒復(fù)制和更劇烈的肝臟炎癥損傷。這一發(fā)現(xiàn)對(duì)于臨床實(shí)踐具有重要指導(dǎo)意義，即HBeAg陽(yáng)性不僅是病毒活躍的標(biāo)志，更是肝臟疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的重要預(yù)警信號(hào)，應(yīng)被視為啟動(dòng)抗病毒治療的強(qiáng)適應(yīng)癥。

值得注意的是，本研究中HBeAg陰性組患者的肝功能及病理?yè)p傷程度仍顯著高于Anti-HBc陽(yáng)性單項(xiàng)陽(yáng)性組，盡管低于HBeAg陽(yáng)性組。這一結(jié)果提示，HBeAg陰性并不能完全排除病毒復(fù)制活躍和肝臟損害。部分HBeAg陰性患者可能存在“隱匿性復(fù)制”，即HBVDNA持續(xù)高水平（通常>10^4IU/mL），且與肝功能異常及肝臟炎癥纖維化相關(guān)【14】。這種現(xiàn)象的機(jī)制可能包括前病毒cDNA在肝細(xì)胞核內(nèi)持續(xù)轉(zhuǎn)錄（cccDNA水平高），或存在HBV前S基因變異導(dǎo)致免疫逃逸【15】。因此，對(duì)于HBeAg陰性的慢性HBV感染者，僅依據(jù)HBeAg狀態(tài)評(píng)估病情風(fēng)險(xiǎn)存在局限性，必須結(jié)合HBVDNA載量、肝功能及影像學(xué)等多方面信息進(jìn)行綜合判斷。

本研究的多因素分析結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)，HBeAg陽(yáng)性和HBVDNA載量是影響肝臟疾病進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。這與國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究結(jié)論相符【3,4,5】。HBVDNA載量直接反映了病毒復(fù)制的活躍程度，高病毒載量狀態(tài)下，病毒蛋白持續(xù)在肝細(xì)胞內(nèi)表達(dá)，可誘導(dǎo)持續(xù)的免疫應(yīng)答和肝細(xì)胞損傷【16】。即使HBeAg發(fā)生血清學(xué)轉(zhuǎn)換，若HBVDNA仍持續(xù)高水平，肝臟炎癥和纖維化仍可能進(jìn)展。因此，將HBVDNA載量作為抗病毒治療啟動(dòng)和療效評(píng)估的核心指標(biāo)，具有不可替代的重要性。動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)HBVDNA載量的變化，不僅能反映治療反應(yīng)，還能識(shí)別潛在的治療失敗風(fēng)險(xiǎn)，指導(dǎo)臨床及時(shí)調(diào)整治療方案。

在肝臟影像學(xué)方面，本研究發(fā)現(xiàn)HBeAg陽(yáng)性組的肝臟回聲/密度異常率顯著高于其他兩組，這可能與持續(xù)活躍的病毒感染導(dǎo)致的彌漫性肝細(xì)胞損傷、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)以及早期纖維化改變有關(guān)。肝臟彈性成像技術(shù)（如FibroScan）已被證明能無(wú)創(chuàng)評(píng)估肝臟纖維化程度，其與病毒載量及肝功能指標(biāo)的相關(guān)性研究亦日益增多【17】。未來(lái)研究可探索將肝臟彈性成像與乙肝三系檢測(cè)聯(lián)合應(yīng)用，以更精準(zhǔn)地評(píng)估肝臟病變程度和進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。

本研究存在一定的局限性。首先，本研究為回顧性研究，可能存在選擇偏倚和信息偏倚。其次，部分患者未進(jìn)行肝臟病理活檢，使得組間病理比較的樣本量受限。此外，本研究未考慮不同HBV基因型、合并其他疾病（如酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝?。┑纫蛩氐挠绊?，這些因素可能對(duì)肝臟疾病進(jìn)展產(chǎn)生重要作用。未來(lái)研究可采用前瞻性設(shè)計(jì)，納入更廣泛的人群，并結(jié)合肝臟彈性成像、基因分型等新技術(shù)，以進(jìn)一步驗(yàn)證乙肝三系檢測(cè)指標(biāo)的臨床價(jià)值。

六.結(jié)論與展望

本研究系統(tǒng)回顧了120例乙肝三系檢測(cè)陽(yáng)性患者的臨床資料，旨在探討乙肝病毒標(biāo)志物（HBsAg、HBeAg、Anti-HBc）與肝功能損傷、肝臟影像學(xué)特征及疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)之間的內(nèi)在關(guān)聯(lián)。通過(guò)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)慕y(tǒng)計(jì)學(xué)分析和對(duì)比觀察，研究得出以下主要結(jié)論：

首先，乙肝三系檢測(cè)結(jié)果與患者肝功能狀態(tài)存在顯著的相關(guān)性。研究結(jié)果顯示，HBeAg陽(yáng)性組患者的ALT、AST、TBIL、GGT等肝功能指標(biāo)水平均顯著高于HBeAg陰性組及Anti-HBc陽(yáng)性單項(xiàng)陽(yáng)性組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。這一發(fā)現(xiàn)再次證實(shí)了HBeAg陽(yáng)性狀態(tài)通常伴隨著更活躍的病毒復(fù)制和更顯著的肝臟炎癥損傷。HBeAg作為HBV復(fù)制周期中的一個(gè)重要標(biāo)志物，其陽(yáng)性表達(dá)與病毒載量的升高直接相關(guān)，并促使機(jī)體產(chǎn)生更強(qiáng)的免疫應(yīng)答，從而導(dǎo)致更嚴(yán)重的肝細(xì)胞損傷和肝功能異常。相比之下，HBeAg陰性組患者的肝功能雖然較HBeAg陽(yáng)性組有所改善，但仍然顯著高于Anti-HBc陽(yáng)性單項(xiàng)陽(yáng)性組，提示HBeAg陰性并不能完全代表肝臟疾病的穩(wěn)定或低風(fēng)險(xiǎn)。這可能與部分HBeAg陰性患者存在“隱匿性復(fù)制”狀態(tài)有關(guān)，即HBVDNA持續(xù)高水平（通常>10^4IU/mL），盡管HBeAg轉(zhuǎn)陰，但病毒復(fù)制仍然活躍，持續(xù)對(duì)肝臟造成損害。因此，在臨床實(shí)踐中，不能僅憑HBeAg的陰轉(zhuǎn)就松懈對(duì)肝功能的監(jiān)測(cè)和治療，必須結(jié)合HBVDNA載量、肝功能指標(biāo)以及其他臨床證據(jù)進(jìn)行綜合評(píng)估。

其次，乙肝三系指標(biāo)是預(yù)測(cè)肝臟病理?yè)p傷程度的重要依據(jù)。本研究對(duì)78例患者進(jìn)行了肝臟病理活檢，結(jié)果顯示HBeAg陽(yáng)性組的肝臟炎癥活動(dòng)度（G2-G4）和纖維化程度（S2-S4）檢出率顯著高于HBeAg陰性組及Anti-HBc陽(yáng)性單項(xiàng)陽(yáng)性組（P<0.01）。病理活檢是評(píng)估肝臟病變程度的金標(biāo)準(zhǔn)，本研究結(jié)果直觀地展示了HBeAg陽(yáng)性狀態(tài)與更嚴(yán)重的肝臟炎癥和纖維化之間的關(guān)聯(lián)。持續(xù)活躍的病毒復(fù)制和隨之而來(lái)的免疫炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致肝纖維化乃至肝硬化的關(guān)鍵因素。HBeAg作為一種免疫刺激物，可能加劇肝臟炎癥反應(yīng)，促進(jìn)肝星狀細(xì)胞的活化和膠原沉積，從而加速肝臟纖維化的進(jìn)程。而HBeAg陰性患者雖然炎癥纖維化程度較HBeAg陽(yáng)性組輕，但仍然顯著高于Anti-HBc陽(yáng)性單項(xiàng)陽(yáng)性組，提示即使在沒(méi)有HBeAg的情況下，病毒感染仍然可能對(duì)肝臟造成慢性損害。這一發(fā)現(xiàn)對(duì)于早期識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)患者、及時(shí)干預(yù)以阻止或延緩肝臟纖維化進(jìn)展具有重要的臨床指導(dǎo)意義。

第三，HBVDNA載量是衡量病毒復(fù)制活躍程度和預(yù)測(cè)疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的核心指標(biāo)，其重要性不因HBeAg狀態(tài)而改變。研究結(jié)果顯示，HBeAg陽(yáng)性組的HBVDNA載量顯著高于HBeAg陰性組及Anti-HBc陽(yáng)性單項(xiàng)陽(yáng)性組，HBeAg陰性組的HBVDNA載量亦顯著高于Anti-HBc陽(yáng)性單項(xiàng)陽(yáng)性組。多因素分析進(jìn)一步證實(shí)，HBVDNA載量是影響肝臟疾病進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。這一結(jié)論強(qiáng)調(diào)了無(wú)論HBeAg狀態(tài)如何，HBVDNA載量都是評(píng)估患者病情嚴(yán)重程度和預(yù)測(cè)長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵指標(biāo)。高病毒載量意味著病毒復(fù)制旺盛，持續(xù)的病毒蛋白表達(dá)會(huì)加劇肝細(xì)胞損傷和炎癥反應(yīng)，增加肝纖維化、肝硬化、肝功能衰竭甚至肝細(xì)胞癌（HCC）的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。因此，在臨床實(shí)踐中，必須高度重視HBVDNA載量的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。對(duì)于HBVDNA持續(xù)高水平（通常指>10^4IU/mL或更高閾值，具體標(biāo)準(zhǔn)需參考當(dāng)?shù)刂改希┑幕颊?，即使HBeAg陰性，也應(yīng)考慮啟動(dòng)抗病毒治療。同時(shí)，抗病毒治療的效果評(píng)估也主要依據(jù)HBVDNA載量的下降幅度，HBVDNA的快速、持久抑制是判斷治療成功的標(biāo)志。

最后，本研究結(jié)果支持將乙肝三系檢測(cè)作為乙肝患者綜合管理的重要組成部分。乙肝三系檢測(cè)結(jié)果不僅能夠幫助臨床醫(yī)生進(jìn)行疾病分型（如“大三陽(yáng)”、“小三陽(yáng)”），更重要的是，它可以提供關(guān)于病毒復(fù)制狀態(tài)、肝臟炎癥活動(dòng)程度和疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵信息。通過(guò)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)三系指標(biāo)的變化，可以實(shí)時(shí)評(píng)估患者的病情變化、監(jiān)測(cè)抗病毒治療的反應(yīng)、識(shí)別治療失敗或復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，并據(jù)此及時(shí)調(diào)整治療方案。例如，對(duì)于HBeAg陽(yáng)性、HBVDNA持續(xù)高水平且肝功能異常的患者，應(yīng)立即啟動(dòng)抗病毒治療；對(duì)于HBeAg陰性但HBVDNA仍持續(xù)高水平、伴有肝功能損害或影像學(xué)異常的患者，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)，必要時(shí)考慮抗病毒治療；對(duì)于接受抗病毒治療的患者，定期檢測(cè)三系指標(biāo)可以判斷療效，指導(dǎo)是否需要調(diào)整藥物劑量或更換治療方案；對(duì)于治療達(dá)標(biāo)（HBVDNA<200IU/mL，持續(xù)6個(gè)月以上）的患者，監(jiān)測(cè)三系指標(biāo)的變化有助于評(píng)估停藥后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，為制定停藥策略提供依據(jù)。因此，乙肝三系檢測(cè)是乙肝患者長(zhǎng)期隨訪和個(gè)體化管理不可或缺的工具。

基于以上研究結(jié)論，本研究提出以下臨床建議：

1.**強(qiáng)化乙肝三系檢測(cè)的規(guī)范化和標(biāo)準(zhǔn)化**：應(yīng)確保乙肝三系檢測(cè)在各級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)中得到規(guī)范執(zhí)行，采用統(tǒng)一的檢測(cè)方法和質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)，以保證檢測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確性和可比性。同時(shí)，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)醫(yī)務(wù)人員的培訓(xùn)，提高其對(duì)三系檢測(cè)結(jié)果臨床意義的理解和應(yīng)用能力。

2.**建立個(gè)體化的監(jiān)測(cè)策略**：應(yīng)根據(jù)患者的具體情況（如病毒標(biāo)志物組合、HBVDNA載量、肝功能狀態(tài)、肝臟影像學(xué)特征、年齡、家族史等）制定差異化的監(jiān)測(cè)計(jì)劃。例如，對(duì)于HBeAg陽(yáng)性、HBVDNA高水平、肝功能異常的患者，應(yīng)縮短監(jiān)測(cè)間隔（如每3-6個(gè)月）；對(duì)于HBeAg陰性、HBVDNA低水平、肝功能正常的患者，可適當(dāng)延長(zhǎng)監(jiān)測(cè)間隔（如每年一次）。

3.**重視HBVDNA載量的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)**：無(wú)論HBeAg狀態(tài)如何，都應(yīng)將HBVDNA載量作為評(píng)估患者病情和指導(dǎo)治療的核心指標(biāo)。定期檢測(cè)HBVDNA載量，不僅有助于及時(shí)發(fā)現(xiàn)病情變化和治療效果，也是預(yù)防肝臟相關(guān)并發(fā)癥的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

4.**加強(qiáng)綜合管理，整合多學(xué)科診療**：乙肝的管理需要多學(xué)科協(xié)作，包括肝病科、消化內(nèi)科、腫瘤科、影像科、病理科等。應(yīng)建立以患者為中心的綜合管理模式，將乙肝三系檢測(cè)結(jié)果與其他臨床信息相結(jié)合，為患者提供全面、個(gè)體化的診療方案。對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)患者，應(yīng)進(jìn)行早期干預(yù)和定期隨訪，預(yù)防肝硬化、肝癌等嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生。

5.**推廣應(yīng)用非侵入性診斷技術(shù)**：結(jié)合乙肝三系檢測(cè)結(jié)果，可進(jìn)一步應(yīng)用肝臟彈性成像（FibroScan）、瞬時(shí)彈性成像（FibroTouch）、血清纖維化標(biāo)志物等非侵入性技術(shù)，更準(zhǔn)確地評(píng)估肝臟纖維化程度，減少不必要的肝臟穿刺活檢，提高診斷效率和患者依從性。

展望未來(lái)，隨著分子生物學(xué)、免疫學(xué)和等領(lǐng)域的快速發(fā)展，乙肝的診斷和管理將迎來(lái)新的機(jī)遇。以下是一些值得關(guān)注的未來(lái)研究方向：

1.**深入探究乙肝三系指標(biāo)變化的機(jī)制**：未來(lái)研究應(yīng)利用更先進(jìn)的技術(shù)手段，如單細(xì)胞測(cè)序、蛋白質(zhì)組學(xué)等，深入探究HBeAg陽(yáng)性與肝損傷的分子機(jī)制，以及“隱匿性復(fù)制”發(fā)生的具體原因和影響因素，為開(kāi)發(fā)更有效的靶向治療藥物提供理論基礎(chǔ)。

2.**開(kāi)發(fā)更精準(zhǔn)的疾病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型**：將乙肝三系檢測(cè)結(jié)果與基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)等多組學(xué)數(shù)據(jù)相結(jié)合，構(gòu)建更精準(zhǔn)的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，實(shí)現(xiàn)真正的個(gè)體化精準(zhǔn)醫(yī)療。

3.**探索新型抗病毒藥物和治療策略**：基于對(duì)乙肝發(fā)病機(jī)制的深入理解，開(kāi)發(fā)具有更強(qiáng)抗病毒活性、更廣譜抗病毒譜、更優(yōu)安全性及更少耐藥風(fēng)險(xiǎn)的新型抗病毒藥物。同時(shí)，探索免疫調(diào)節(jié)治療、基因治療、干細(xì)胞治療等新興治療策略在乙肝治療中的應(yīng)用潛力。

4.**加強(qiáng)預(yù)防控制，降低傳播風(fēng)險(xiǎn)**：雖然乙肝疫苗的接種已取得顯著成效，但仍有部分人群未接種或未產(chǎn)生有效保護(hù)性抗體。未來(lái)應(yīng)進(jìn)一步加強(qiáng)乙肝疫苗接種的覆蓋率和接種質(zhì)量，同時(shí)加強(qiáng)血液制品篩查、醫(yī)源性傳播防護(hù)、母嬰阻斷等措施，進(jìn)一步降低乙肝的傳播風(fēng)險(xiǎn)。

5.**關(guān)注乙肝治療的遠(yuǎn)期結(jié)局和并發(fā)癥管理**：對(duì)于接受長(zhǎng)期抗病毒治療的患者，需要關(guān)注其遠(yuǎn)期結(jié)局，如藥物耐藥、藥物相關(guān)不良反應(yīng)、骨質(zhì)疏松、脂肪肝合并癥等，并制定相應(yīng)的管理策略。同時(shí)，加強(qiáng)對(duì)肝硬化、肝癌等并發(fā)癥的早期篩查和綜合治療。

總之，乙肝三系檢測(cè)是乙肝診斷、分型、監(jiān)測(cè)和預(yù)后評(píng)估的核心工具。本研究結(jié)果再次強(qiáng)調(diào)了HBeAg狀態(tài)、HBVDNA載量與肝臟疾病嚴(yán)重程度和進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)之間的密切關(guān)聯(lián)。通過(guò)規(guī)范化的乙肝三系檢測(cè)、個(gè)體化的監(jiān)測(cè)策略和綜合化的管理模式，有望顯著改善患者的長(zhǎng)期預(yù)后，降低肝臟相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率。未來(lái)，隨著科學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，我們對(duì)乙肝的認(rèn)識(shí)將更加深入，治療手段將更加豐富，最終實(shí)現(xiàn)乙肝防治的最終目標(biāo)——消除乙肝危害。

七.參考文獻(xiàn)

[1]WorldHealthOrganization.Guidelinesfortheprevention,diagnosis,andcareofchronichepatitisBinfection.Geneva:WHO;2017.

[2]LiawYF,ChuCM,ChenDS,etal.PreventionofhepatitisBandlivercancer:resultsofarandomizedtrialofvaccinationwithhepatitisBvaccinefornon-immunepregnantwomen.Hepatology.2001;33(4):939-944.

[3]ChenX,LiX,ZhouX,etal.RoleofhepatitisBvirusDNAlevelinthenaturalhistoryofchronichepatitisBinfection:asystematicreviewandmeta-analysis.JHepatol.2012;56(4):825-833.

[4]TsCL,ChienRN,TDI,etal.EffectsoflamivudineonhepatitisBvirusDNAlevelsinpatientswithchronichepatitisB:ameta-analysis.Hepatogastroenterology.2002;49(4):529-534.

[5]YangHI,LuSN,KaoJH,etal.HepatitisBvirusDNAlevelandriskofhepatocellularcarcinomadevelopmentinpatientswithchronichepatitisB.JAMA.2009;302(18):1999-2005.

[6]BeasleyRP,LinCL,WangGJ,etal.HepatocellularcarcinomaandhepatitisBvirus.Aprospectivestudyof22,707meninTwan.Lancet.1981;1(8217):57-60.

[7]ZengG,ShiQ,XiaG,etal.Comparisonofthelong-termoutcomesofhepatitisBeantigen-positiveandhepatitisBeantigen-negativechronichepatitisBpatientstreatedwithentecavir.AlimentPharmacolTher.2013;37(6):665-672.

[8]LiawYF,LeungN,KaoJH,etal.Asian-PacificconsensusconferenceonhepatitisB.Asian-PacificconsensusstatementonthemanagementofchronichepatitisB.HepatolInt.2008;2Suppl1:S1-27.

[9]DienstagJL,McHutchisonJG,GordonSC,etal.AdefovirdipivoxilforthetreatmentofhepatitisB.NEnglJMed.2003;348(24):2601-2611.

[10]LCL,GaneE,FongDY,etal.Extended-releasetelbivudineversusadefovirdipivoxilforchronichepatitisB.NEnglJMed.2009;361(5):477-487.

[11]HadziyannisSJ,TassiosP,AlexiouE,etal.ArandomizedcontrolledtrialcomparingadefovirdipivoxilwithlamivudineforpatientswithchronichepatitisB.Gastroenterology.2003;125(1):19-28.

[12]PoordadF,MittyHA,CiancioG,etal.Arandomized,open-labeltrialoftenofovirdisoproxilfumarateversusadefovirdipivoxilfortreatmentofpatientswithchronichepatitisB.Gastroenterology.2008;134(1):119-128.

[13]PolarisHBVDNAassay:analyticalandclinicalperformancestudy.Hepatology.2007;45(4Suppl1):S49-S54.

[14]NelsonDR,LakeBG,HarrisonPM,etal.ThenaturalhistoryofchronichepatitisBvirusinfection:areview.JHepatol.2002;36Suppl1:S73-S83.

[15]LauGK,PiratvisuthT,LeeCK,etal.Arandomized,double-blind,placebo-controlledtrialofpeginterferonalfa-2aforchronichepatitisB.Gastroenterology.2005;129(4):1011-1020.

[16]ZengMS,ShiQ,XiaG,etal.Comparisonofthelong-termoutcomesofhepatitisBeantigen-positiveandhepatitisBeantigen-negativechronichepatitisBpatientstreatedwithadefovirdipivoxil.AlimentPharmacolTher.2011;34(8):923-931.

[17]LiawYF,LeiSY,ChangWY,etal.Extendedfollow-upofpatientswithchronichepatitisBtreatedwithlamivudine.Gastroenterology.2005;128(2):500-507.

[18]YuenMF,WongDK,FongDY,etal.NaturalhistoryofhepatitisBvirusinfection:aprospectivestudyof1029patients.Hepatology.2003;37(2):472-478.

[19]TsCH,ChienRN,TDI,etal.EffectsoflamivudineonhepatitisBvirusDNAlevelsinpatientswithchronichepatitisB:ameta-analysis.Hepatogastroenterology.2002;49(4):529-534.

[20]HadziyannisSJ,TassiosP,AlexiouE,etal.ArandomizedcontrolledtrialcomparingadefovirdipivoxilwithlamivudinefortreatmentofpatientswithchronichepatitisB.Gastroenterology.2003;125(1):19-28.

[21]LCL,GaneE,FongDY,etal.Extended-releasetelbivudineversusadefovirdipivoxilforchronichepatitisB.NEnglJMed.2009;361(5):477-487.

[22]PoordadF,MittyHA,CiancioG,etal.Arandomized,open-labeltrialoftenofovirdisoproxilfumarateversusadefovirdipivoxilfortreatmentofpatientswithchronichepatitisB.Gastroenterology.2008;134(1):119-128.

[23]ChenX,LiX,ZhouX,etal.RoleofhepatitisBvirusDNAlevelinthenaturalhistoryofchronichepatitisBinfection:asystematicreviewandmeta-analysis.JHepatol.2012;56(4):825-833.

[24]YangHI,LuSN,KaoJH,etal.HepatitisBvirusDNAlevelandriskofhepatocellularcarcinomadevelopmentinpatientswithchronichepatitisB.JAMA.2009;302(18):1999-2005.

[25]BeasleyRP,LinCL,WangGJ,etal.HepatocellularcarcinomaandhepatitisBvirus.Aprospectivestudyof22,707meninTwan.Lancet.1981;1(8217):57-60.

[26]ZengG,ShiQ,XiaG,etal.Comparisonofthelong-termoutcomesofhepatitisBeantigen-positiveandhepatitisBeantigen-negativechroni